臨診應(yīng)對-MODY課件

胡欣2014-02-05臨診應(yīng)對患者信息姓名：費(fèi)志豪性別：男年齡：18歲婚姻狀況：未婚入院日期：2015年01月20日主訴：體重下降半年，發(fā)現(xiàn)血糖升高2月半年前無明顯誘因出現(xiàn)體重下降，近半年體重下降7kg，疲乏2月前因“急性胃腸炎”就診武警醫(yī)院，當(dāng)時(shí)測血糖17.0mmol/L2周后就診社區(qū)醫(yī)院測FPG11.2mmol/L，RPG12.6mmol/L今就診我院，測FPG10.2mmol/L，尿常規(guī)：GLU（+）陽性主訴及病史家系圖譜

T

36.2℃

P

100次/分

R

22次/分

BP150/80mmHg

Ht

1.71m

Wt

72kg

WC

82cmBMI24.62kg/m2

神清，精神尚可，發(fā)育良好，營養(yǎng)中等，步入病房，自動(dòng)體位，查體合作。全身皮膚未見黃染及出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)未及明顯腫大。雙側(cè)眼瞼無水腫，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，口唇干燥，咽不紅，扁桃體無腫大。頸軟，頸靜脈無怒張，甲狀腺無腫大，氣管居中。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率100次/分，律齊，未聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未及，墨菲氏征陰性，移動(dòng)性濁音陰性。雙腎區(qū)無叩擊痛。雙下肢無水腫，雙下肢肌力正常、肌張力正常。脊柱四肢無畸形。雙側(cè)足背動(dòng)脈搏動(dòng)正常。生理反射存在，病理反射未引出。肛門及外生殖器未見異常。體格檢查FBG：11.2mmol/L，RBG：12.6mmol/L2015-01-20，本院2014-11-24，社區(qū)醫(yī)院FBG：10.2mmol/L輔助檢查糖尿病診斷糖尿病類型糖尿病1型糖尿病2型糖尿病特殊類型糖尿病妊娠糖尿病住院期間輔助檢查尿常規(guī)：GLU（+）陽性；復(fù)查尿常規(guī)未見異常HbA1c：10.8%血常規(guī)、尿碘、甲功、凝血功能、PTH、降鈣素、校正尿微量白蛋白、GH、胰島血糖素未見異常胸片、腹部彩超、甲狀腺彩超、睪丸及精囊彩超、心臟彩超、泌尿系彩超未見異?？贵w：IAA、GAD、ICA均陰性IGF-1：312.0ng/ml性激素：T9.24nmol/L，SHBG11.42nmol/L↓，PRL412.00μIU/ml↑，LH2.95mIU/ml，F(xiàn)SH4.36mIU/ml，DHEA10.96μmol/L，PRO2.23nmol/L，E2107.00pmol/L特殊糖尿病類型特殊類型糖尿病β細(xì)胞功能遺傳缺陷藥物或化學(xué)因素感染免疫介導(dǎo)糖尿病少見形式有時(shí)伴糖尿病的其他遺傳綜合征胰島素作用遺傳缺陷外分泌胰腺疾病內(nèi)分泌疾病青少年發(fā)病的成年型糖尿病

(Maturity-onsetdiabetesoftheyoung,MODY)1.發(fā)病年齡早、以常染色體顯性遺傳為共同特點(diǎn)一組以胰島素分泌缺陷為特征的慢性高血糖綜合征2.分子病因明確，糖尿病分類屬于特殊類型糖尿病單基因突變所致的糖尿病胰島?細(xì)胞分泌缺陷MODY1MODY2MODY3MODY4MODY5MODY6MODYX報(bào)道地0%0%1.3%0.7%0.7%1.1%96.2%0%4%5%………91.0%3.5%…8%0%1.8%0%86%0%63%21%0%0%…16%5%12.5%65%………17.5%…46.6%53.4%………0%MODYX：突變基因尚不明確的MODY歐美人群：約占MODY的15-20%亞洲人群：占80%以上上海香港日本法國英國加拿大流行病學(xué)酶基因突變：葡萄糖激酶（GCK/MODY2）轉(zhuǎn)錄因子基因突變：肝細(xì)胞核因子-4α（HNF-4α/MODY1）肝細(xì)胞核因子-1α（HNF-1α/MODY3）胰島素啟動(dòng)因子-1（IPF-1/MODY4）肝細(xì)胞核因子-1?（HNF-1β/MODY5）神經(jīng)源性分化因子1/?–細(xì)胞E盒轉(zhuǎn)錄因子2

（NeuroD1/BETA2MODY6）MODY分型MODY相關(guān)蛋白質(zhì)在細(xì)胞中的作用模式1.常染色體顯性遺傳2.發(fā)病早3.非胰島素依賴其他：細(xì)胞功能障礙、非肥胖體型臨床特點(diǎn)主要的孟德爾遺傳方式之一致病基因位于常染色體上，且由單個(gè)等位基因突變即可起病常染色體上，且由單個(gè)等位基因突變即可起病a代表致病等位基因A代表正常等位基因AA正常純合體Aa雜合體aa致病純合體等位基因基因型表型正常個(gè)體患者患者常染色體顯性遺傳模式患者雙親中通常有一個(gè)是患者，且大多為雜合體患者同胞中約有1/2的個(gè)體患病，且男女發(fā)病機(jī)會均等患者的每個(gè)子女都有1/2的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且系譜中可以看到疾病的連續(xù)遺傳顯現(xiàn)雙親無病時(shí)，子女一般不患病典型常染色體遺傳系譜特點(diǎn)單基因糖尿病的診斷MODY與2型糖尿病的臨床特點(diǎn)比較致病基因：肝細(xì)胞核因子4α（HNF-4α）染色體位置：20q12外顯子：13個(gè)基因表達(dá)：肝臟、胰腺M(fèi)ODY1起病年齡：大多數(shù)患者在青春期或成人初期被診斷為糖尿病β細(xì)胞功能：隨著年齡的增長進(jìn)行性惡化（降低1~4%/年）胰腺外表現(xiàn)：低甘油三酯、低載脂蛋白AII,CIII和B糖尿病并發(fā)癥：常見，發(fā)生頻率與1型或2型糖尿病相似治療：對磺脲類有一定敏感性，最終30-40%患者需使用胰島素治療

Joslin糖尿病學(xué)（第十四版）,2007,480-483MODY1臨床表型和治療

致病基因：葡萄糖激酶基因（GCK）染色體位置：7p15.3外顯子：12個(gè)基因表達(dá)：肝臟、胰腺M(fèi)ODY2葡萄糖代謝第一個(gè)限速酶胰島β細(xì)胞內(nèi)葡萄糖濃度感受器促進(jìn)肝糖生成GCK生理作用酶動(dòng)力學(xué)失活與葡萄糖親和力降低與ATP親和力降低催化活性明顯下降葡萄糖拐點(diǎn)水平升高蛋白表達(dá)下降蛋白熱穩(wěn)定性下降MODY2的病理生理機(jī)制34起?。悍浅ｋ[匿臨床特點(diǎn)

空腹血糖值升高是MODY2的固有特征

無胰島素抵抗表現(xiàn)

糖尿病并發(fā)癥：很少發(fā)生GCK突變與妊娠：治療：很少需要藥物治療，僅在妊娠期間需胰島素治療MODY2臨床表型與治療

致病基因：肝細(xì)胞核因子1α（HNF-1α）染色體位置：12q24.2外顯子：10個(gè)基因表達(dá)：肝、腎、胰腺、胰島MODY3HNF-1α基因靶基因和生理作用肝臟：調(diào)節(jié)脂蛋白生物合成胰島β細(xì)胞：調(diào)控胰島素基因表達(dá)、調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝相關(guān)基因（GLUT2、PK）、調(diào)節(jié)線粒體代謝相關(guān)基因腎臟：葡萄糖重吸收（SGLT-2）胚胎發(fā)育蛋白穩(wěn)定性下降DNA識別和結(jié)合缺陷轉(zhuǎn)錄活性降低影響HNF-1α自身二聚體和異二聚體形成丟失HNF-4α結(jié)合位點(diǎn)

MODY3的病理生理機(jī)制MODY3臨床表型和治療起病年齡：平均23歲胰島素分泌與β細(xì)胞功能：與其他亞型相比胰島素分泌受損較重

β細(xì)胞功能隨著年齡的增長進(jìn)行性減損腎性糖尿：由于腎糖重吸收障礙，糖尿是一個(gè)早期診斷指標(biāo)糖尿病并發(fā)癥：微血管并發(fā)癥，特別是視網(wǎng)膜病變治療：對磺脲類藥物具有超敏感性低劑量的磺脲類降糖藥是最適合的一線藥物MODY3與1型糖尿病的鑒別日本5.5%臨床診斷為T1DM但實(shí)際上是MODY3，丹麥為10%鑒別要點(diǎn)常染色體顯性遺傳家族史缺乏典型的1型糖尿病人白細(xì)胞抗原標(biāo)志使用的胰島素劑量相對較低（通常<0.5U/kg），但血糖控制良好即使停用胰島素也不會發(fā)生酮癥酸中毒致病基因：胰島素啟動(dòng)子基因（IPF-1）染色體位置：13q12.1外顯子：2個(gè)基因表達(dá)：胚胎期：胰腺、腦、十二指腸

成年期：胰島β細(xì)胞和δ細(xì)胞MODY4IPF-1基因靶基因和生理作用促進(jìn)胰腺發(fā)育和胰島β細(xì)胞成熟調(diào)控葡萄糖刺激的INS基因轉(zhuǎn)錄促進(jìn)GLUT2、GCK等基因轉(zhuǎn)錄MODY4的臨床表型和治療起病年齡：13~67歲，平均35歲胰島素分泌：糖刺激后1相分泌消失，2相分泌明顯降低（P63fsdelC突變）胰腺外表現(xiàn)（P33T突變）：

低出生體重

流產(chǎn)及新生兒夭折治療：大多數(shù)采用飲食調(diào)節(jié)和口服降糖藥治療，少數(shù)患者需使用胰島素致病基因：肝細(xì)胞核因子1β（HNF-1β）染色體位置：17q12.3外顯子：9個(gè)基因表達(dá)：肝臟、腎臟MODY5HNF-1β基因靶基因和生理作用與HNF家族類固醇核受體家族組成調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)參與胚胎發(fā)育、組織器官分化（腎、肝膽系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)參與葡萄糖調(diào)節(jié)靶基因：HNF-4α、HNF-1α、IPF-1、PKL、GLUT2、pkhd1（多囊腎肝病基因）等糖尿病表現(xiàn)起病年齡一般<25歲細(xì)胞功能進(jìn)行性受損胰島素抵抗:部分突變攜帶者可能存在胰島素抵抗血脂異常:高甘油三酯、低HDL-C并發(fā)癥：MODY5患者可發(fā)生增殖性視網(wǎng)膜病變腎臟表現(xiàn):所有MODY5患者都伴有非糖尿病腎病,以腎囊腫最為常見其他器官發(fā)育異常的表現(xiàn)治療

多數(shù)患者需要胰島素治療，僅個(gè)別患者口服降糖藥和飲食控制有效

MODY5的臨床表型和治療致病基因：神經(jīng)源性分化因子（NeuroD1）染色體位置：2q32外顯子：2個(gè)基因表達(dá)：肝、腎、胰腺、胰島生理作用：參與腦和胰島發(fā)育過程。胰島素基因是其靶基因突變的分子機(jī)制：對ins基因的轉(zhuǎn)錄活性下降（S159P突變、P206fsinsC）臨床表型特征尚不明確MODY6MODY不同亞型間的比較MODY家系分子遺傳學(xué)篩查策略MODY臨床診斷MODY1-6致病基因突變篩查未檢出突變對家族和臨床病史重新評估候選基因篩查策略MODYx連鎖分析檢出突變未檢出突變檢出突變MODY分型對家族成員作遺傳分析突變基因攜帶者治療或隨訪確定新致病基因病例主訴：發(fā)現(xiàn)血糖升高6年余現(xiàn)病史六年前體檢發(fā)現(xiàn)空腹血糖7.0mmol/l，控制飲食后血糖正常五年前妊娠期間時(shí)發(fā)現(xiàn)空腹高血糖（FPG：7.2mmol/l）75gOGTT顯示負(fù)荷后2h血糖（2hPG：12.6mmol/l）診斷為妊娠糖尿病，使用胰島素治療后血糖控制良好40周足月妊娠（嬰兒：體重2.8kg、身長48.5cm）葛某，女，30歲，已婚

產(chǎn)后OGTT（產(chǎn)后10周）:FPG7.1mmol/l;2hPG：9.5mmol/l現(xiàn)單行飲食治療，空腹血糖在6～7mmol/l之間,糖化血紅蛋白6.5%-8.4%家族史母親患糖尿病10余年，平時(shí)飲食控制，空腹血糖6.1~7.0mmol/l之間,餐后7-8mmol/l之間,未發(fā)現(xiàn)糖尿病慢性并發(fā)癥哥哥患糖尿病4年，行飲食治療，空腹血糖6.1~7.5mmol/l之間,餐后不詳3年前先后測得患者女兒(3歲）和侄女（哥哥的女兒，8歲）空腹血漿血糖大于6.0mmol/l體檢及其它檢查BP126/70mmHg、Wt52kg、Ht165cm、BMI19.10kg/m2

一般檢查：發(fā)育正常，體型較瘦，其余體檢無異常實(shí)驗(yàn)室檢查

肝腎功能、血脂全套、血尿酸水平正常

空腹血清胰島素：6.24μIU/ml（正常值：4.0--25μIU/ml）

ICA、GAD、IA-2抗體陰性超聲：肝膽脾胰雙腎未見異常合并癥篩查：眼底照相、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、尿微量白蛋白排泄率均正常Ⅳ-4NNFPG4.7Ⅳ-3NMFPG6.5Ⅳ-2NMFPG6.2Ⅳ-1NNFPG4.2Ⅲ-8NNFPG4.3Ⅲ-9NNFPG4.3Ⅲ-7NNFPG4.9Ⅲ-3NAⅢ-4NMFPG6.3Ⅲ-5NMFPG7.1Ⅲ-6NNFPG5.2Ⅲ-2NNFPG5.0Ⅲ-1NAⅡ-5NNFPG4.5Ⅱ-6NNFPG4.8Ⅱ-4NNFPG5.2Ⅱ-3NMFPG8.1Ⅱ-2NAⅡ-1NNFPG4.6Ⅰ-2NAⅠ-1NAProband常染色體顯性遺傳模式:女性；:男性；黑色陰影:糖尿?。换疑幱?空腹高血糖家系圖常染色體顯性遺傳：家族發(fā)病，累及3代早發(fā)?。?名受累家族成員年齡在25歲以下非胰