讀書報(bào)告-課件

索拉非尼在晚期肝癌中的應(yīng)用

中南大學(xué)湘雅醫(yī)院腫瘤科學(xué)生張燕指導(dǎo)老師曾珊

一、概述

索拉非尼是第一個(gè)口服的多激酶抑制劑，靶向作用于絲氨酸/蘇氨酸激酶及受體酪氨酸激酶，同時(shí)影響腫瘤細(xì)胞信號(hào)系統(tǒng)和腫瘤血管系統(tǒng)。二、作用機(jī)制小分子靶向藥物索拉非尼具有雙重的抗腫瘤作用，一方面通過抑制RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長，另一方面通過抑制血管內(nèi)皮生長因子和血小板源性生長因子受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，切斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng)而達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。索拉非尼的分子靶點(diǎn)三、臨床試驗(yàn)評(píng)估索拉非尼對(duì)晚期肝癌患者的療效：一個(gè)臨床Ⅱ期試驗(yàn)兩個(gè)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、Ⅲ期臨床試驗(yàn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)

目前HCC臨床研究中循證級(jí)別最高的證據(jù)：索拉非尼治療晚期HCC的全球多中心、隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)——SHARP和Oriental研究Sorafenib治療肝癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)：

（SHARP研究）國際多中心雙盲研究（SHARP試驗(yàn)），納入了602例晚期肝細(xì)胞癌患者（歐美地區(qū)）為驗(yàn)證索拉非尼單藥對(duì)晚期肝細(xì)胞癌的療效主要觀察終點(diǎn)是總生存期(OS)和癥狀進(jìn)展時(shí)間（TTPS)，次要終點(diǎn)是TTP和DCR隨機(jī)給予安慰劑或索拉非尼（400mg，每日2次，連續(xù)口服）治療2022/12/610Child-Pugh分級(jí)法共5項(xiàng)指標(biāo)，每項(xiàng)3分，總分15分評(píng)估參數(shù)評(píng)分1分2分3分腦病分級(jí)01-23-4（根據(jù)癥狀及腦電圖分為0-4共5級(jí)）腹水無輕度中度總膽紅素(mg/dl)1-22-3>3白蛋白(g/dl)>3.52.5-3.5<2.8凝血酶原時(shí)間（秒）1-44-10>10總分5-67-9>9嚴(yán)重程度輕中重試驗(yàn)結(jié)果：OSSHARP試驗(yàn)SHARP研究的結(jié)果：與安慰劑相比，索拉非尼可顯著延長晚期肝癌患者的總體生存期兩組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異亞組分析表明，索拉非尼對(duì)不同ECOGPS分級(jí)、有無肝外轉(zhuǎn)移及肉眼可見的血管浸潤患者均顯示出不同程度的獲益。Sorafenib治療肝癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)：

（Oriental研究）

晚期肝癌患者以2：1的比例隨機(jī)接受索拉非尼單藥治療或安慰劑治療，以探討索拉非尼對(duì)亞洲人群肝癌治療的安全性和其生存期改善的情況。overallsurvivalHR]：0·68[95%CI0·50?0·93];p=0·014).sorafenib（n=150）MedianOS6·5monthsPlacebo（n=76）

MedianOS4·2monthsTimetoprogression(HR0·57[0·42?0·79];p=0·0005).Sorafenib（n=150）

MedianTTP2·8months(2·63–3·58)placebo（n=76）

MedianTTP

1·4months(1·35–1·55)Oriental研究試驗(yàn)結(jié)論：

Oriental研究獲得了與SHARP研究基本一致的結(jié)果，索拉非尼組患者的生存期（OS）延長了近1倍，表明索拉非尼同樣可以顯著延長亞洲HCC患者的OS及TTRP，從而進(jìn)一步印證了SHARP研究結(jié)果。

四、索拉非尼適用于：適合索拉非尼治療的HCC人群應(yīng)為：肝功能為Child-PughA或B級(jí)東部腫瘤協(xié)作組行為狀態(tài)（ECOGPS）評(píng)分0~2分；存在門脈癌栓或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因各種原因無法接受手術(shù)者[如患者存在合并癥，或體力狀況差（PS1~2分），或不愿手術(shù)治療等）]。HFSR患者減量比例8%5%11.4%7.4%3%III期RCTs研究顯示：在用藥患者中，導(dǎo)致用藥減量的最常見不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚反應(yīng)；導(dǎo)致停藥的最常見不良反應(yīng)的為胃腸道反應(yīng)、乏力和肝功能障礙JosepM.Llovet,,etal.NEnglJMed2008;359:378-90.Ann-LiiCheng,etal.LancetOncol.2009;10(1):25-34.

患者停藥比例乏力6%5%5%減量與停藥1、手足皮膚反應(yīng)口服索拉非尼后出現(xiàn)最多的副反應(yīng)一般在用藥兩周左右出現(xiàn)并達(dá)到最嚴(yán)重，后逐漸減輕疼痛感通常于6-7周明顯減輕甚至消失手足皮膚反應(yīng)常規(guī)處理一般治療：加強(qiáng)皮膚護(hù)理，避免繼發(fā)感染，避免壓力或摩擦使用潤膚霜或潤滑劑應(yīng)用含水分多的乳液對(duì)癥治療：局部使用含尿素的乳液或潤滑劑如果需要?jiǎng)t使用抗真菌藥或抗生素治療推薦：尿素軟膏或雙氟可龍戊酸酯請(qǐng)足療師治療，防止足部皮膚持續(xù)增厚隨著治療時(shí)間的延長，癥狀會(huì)逐漸緩解ViktorGrunwald.etal.Ocology2007;30:519-524.2、腹瀉腹瀉是酪氨酸激酶抑制劑常見副反應(yīng)可能機(jī)制：使腸道腺體分泌增多，大便性狀改變與基線相比大便次數(shù)增加<4次/天每日大便次數(shù)比基線水平增加7次或更多，有大便失禁，需要靜脈補(bǔ)液超過24小時(shí)，需要住院治療與基線相比大便次數(shù)增加4～6次/天，需要靜脈補(bǔ)液<24小時(shí)級(jí)別描述1級(jí)出現(xiàn)生命危險(xiǎn)，例如血液動(dòng)力學(xué)紊亂2級(jí)3級(jí)4級(jí)腹瀉分級(jí)*NCICTCAEv3手足皮膚反應(yīng)與腹瀉發(fā)生與療效正相關(guān)EJC,42,2006,548-5563、血壓升高高血壓的監(jiān)測與處理NaeemBhojani.etal.Eururol(2007).doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037

基線血壓監(jiān)測-關(guān)注隱性高血壓全部患者治療的前6周每周進(jìn)行血壓監(jiān)測對(duì)有高血壓病史的患者，每天自行監(jiān)測血壓監(jiān)測！高血壓的監(jiān)測與處理標(biāo)準(zhǔn)抗高血壓治療：血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑、利尿劑、ACEI等優(yōu)化藥物選擇(非肝代謝)：纈沙坦(代文.80~320mgQd)；阿替洛爾(氨酰心安,50~100mgQd)HCTZ(海捷亞,12.5~100mgQd);替米沙坦(美卡素,20~80mgQd)NaeemBhojani.etal.Eururol(2007).doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037血壓難以控制氨氯地平(絡(luò)活喜，2.5~10mgQd)經(jīng)過降壓處理后血壓仍持續(xù)升高或出現(xiàn)高血壓危象者，考慮減量或停藥

治療

應(yīng)用索拉非尼應(yīng)關(guān)注的其他問題

絕大多數(shù)患者本身存在基礎(chǔ)肝臟疾病，如肝炎、肝硬化、肝功能不全，造成了肝癌治療的復(fù)雜性。有些患者最終不是死于癌癥，而是由于本身基礎(chǔ)肝臟疾病，肝功能衰竭導(dǎo)致死亡。因此，在HCC的治療策略中，肝功能狀況是必須考慮的重要因素。

SHARP研究

ORIENTAL研究索拉非尼組安慰劑組索拉非尼組安慰劑組

SAE(N=297)(N=302)

(N=149)(N=75)ALT升高9(3%)24(8%)2(1.3%)0AST升高47(16%)51(17%)2(1.3%)1(1.3%)膽紅素升高30(10%)33(11%)5(3.4%)2(2.6%)

兩個(gè)大型III期研究顯示安慰劑組患者肝功能不良反應(yīng)的發(fā)生率與索拉非尼治療組相似NCI-CTCAE術(shù)語基線膽紅素<1.5×ULN基線膽紅素

>1.5～3×ULN安慰劑n=272索拉非尼n=266安慰劑n=27索拉非尼n=24所有級(jí)別高膽紅素血癥9%6%7%42%?級(jí)高膽紅素血癥6%4%7%33%AST7%3%4%4%所有級(jí)別肝功能異常*7%9%11%25%?級(jí)肝功能異常?3%3%0%4%其他肝膽疾病9%8%15%13%SHARP:根據(jù)基線總膽紅素水平分析肝功能異常的AE發(fā)生率*注：NCI-CTCAEV3.0肝功能異常定義：

1級(jí) 2級(jí) 3級(jí) 4級(jí)

— 黃疸 撲翼樣震顫 肝性腦病或肝昏迷?ULN：正常值上限高膽紅素血癥分級(jí)：1級(jí)（ULN-1.5×ULN)，2級(jí)（1.5-3.0×ULN),3級(jí)（3.0-10.0×ULN)，4級(jí)（>10.0×ULN).

索拉非尼引起膽紅素升高具體機(jī)制不清，可能的機(jī)制：間接膽紅素在肝臟通過UGT酶（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶）代謝轉(zhuǎn)化為可通過膽汁分泌的直接膽紅素。索拉非尼在肝臟的代謝也需通過UGT途徑，對(duì)于UGT酶的潛在性競爭性抑制作用可能影響膽紅素在肝臟的代謝，造成總膽紅素的升高關(guān)于膽紅素升高膽紅素升高患者索拉非尼應(yīng)用膽紅素水平索拉非尼劑量ULN-1.5×ULN1.5-3.0×ULN400mgbid400mgqd>3.0×ULN不建議使用索拉非尼總膽紅素正常上限為25ug/L，>50ug/L時(shí)可識(shí)別黃疸肝功能相關(guān)問題總結(jié)關(guān)注膽紅素水平及凝血功能（INR、血小板）肝功能急性損傷時(shí)，減量或停藥展望：尋找預(yù)計(jì)療效作用的生物學(xué)指標(biāo),

膽管細(xì)胞癌索拉非尼已被FDA批準(zhǔn)治療手術(shù)無法切除HCC;然而尚無有力證據(jù)可證實(shí)輔助治療可降低肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)率。進(jìn)展期HCC患者的中位生存期通常<1年,探討更有效的單藥治療或索拉非尼聯(lián)合治療十分必要。謝謝大家TACE聯(lián)合索拉非尼的臨床應(yīng)用2008-8-28至2011-4-25共收治患者86名可評(píng)估的73例（84.9%）獲得慈善贈(zèng)藥56例(76.7%)未獲得贈(zèng)藥30例(繼續(xù)用藥中6例)臨床使用標(biāo)準(zhǔn)·預(yù)期生存>3個(gè)月

·無法切除和/或轉(zhuǎn)移性進(jìn)展期HCC·有影像學(xué)可評(píng)價(jià)的病灶

·ECOG評(píng)分0-2BCLCB和C·CHILD-PUGHA級(jí)或B級(jí)治療方案：索拉非尼400mg/日，BID，間隔12h持續(xù)用藥，介入治療期間不停藥服藥前后2h禁止高脂飲食如出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ級(jí)限制性毒副作用，酌情予劑量減半