婦科腫瘤鉑類藥物臨床應用指南2021

婦科腫瘤鉑類藥物臨床應用指南2021前言手術治療、放射治療（放療）和化學治療（化療）是婦科惡性腫瘤的三大經典治療方法，其中化療屬于全身治療，在綜合治療中占據(jù)不可或缺的地位。鉑類藥物是作用機制獨特的廣譜抗癌化療藥物，以鉑類藥物為基礎的聯(lián)合化療是婦科惡性腫瘤化療的基本方案。雖然鉑類藥物在臨床上應用廣泛，但長期以來，缺乏婦科腫瘤鉑類藥物臨床應用的指南和共識。為此，中華醫(yī)學會婦科腫瘤學分會專家組在循證醫(yī)學基礎上制訂了《婦科腫瘤鉑類藥物臨床應用指南》。本指南采用以下推薦級別（表1），無特殊說明者推薦級別均為2A類。表1

推薦級別及其代表意義1概述1.1鉑類藥物研發(fā)歷程和分類鉑類藥物的研發(fā)始于20世紀60年代。臨床上常用的鉑類藥物包括順鉑（cisplatin）、卡鉑（carboplatin）、奈達鉑（nedaplatin）、奧沙利鉑（oxaliplatin）和洛鉑（lobaplatin）。1978年，第一代鉑類藥物順鉑在美國上市。順鉑抗腫瘤活性強，被廣泛用于多種實體瘤的常規(guī)治療。然而，其原發(fā)或繼發(fā)性耐藥，以及嚴重的不良反應等是臨床應用需克服的問題[1]。第二代鉑類藥物研發(fā)的主要目標是減少或消除順鉑的嚴重腎毒性。1986年和1995年，卡鉑和奈達鉑分別在美國和日本獲批上市。經結構修飾后，卡鉑在保持抗腫瘤效果基本不變的情況下，毒性大大降低，特別是腎毒性得到較大改善，極大地拓展了適用人群，但卡鉑與順鉑存在交叉耐藥。第三代鉑類藥物的研發(fā)主要針對其交叉耐藥，奧沙利鉑和洛鉑分別于1996年和2005年在法國和中國上市，與順鉑無交叉耐藥。四價鉑、反式鉑和鉑輸送載體研究是鉑類藥物創(chuàng)新性研發(fā)的重要發(fā)展方向。1.2鉑類藥物的藥理特點、作用機制和適應證鉑類藥物為細胞周期非特異性化療藥物。鉑類化合物的主要作用機制是跨膜轉運進入細胞，在胞內生成水合絡離子，形成鉑-DNA復合物，引起DNA合成受阻，從而導致細胞死亡。目前應用的第三代鉑類藥物在藥理特點和不良反應方面均有所不同（表2）。表2

三代鉑類藥物的藥理特點和不良反應比較1.2.1第一代鉑類藥物順鉑給藥后90%通過腎臟排泄，不足10%通過膽道排泄。順鉑的腎毒性、耳毒性、消化道毒性、神經毒性均較強。腎毒性是主要的劑量限制性毒性反應，主要表現(xiàn)為腎小管損傷，可導致血尿素氮和血清肌酐水平升高。腎功能損害通常在用藥后10～20d達最高峰，多次高劑量和短期內重復使用可導致不可逆性腎損傷，給藥前后給予水化增加尿量可減輕腎毒性。順鉑的臨床應用廣泛，通常與紫杉醇聯(lián)合應用，也可作為放療增敏劑，是子宮頸癌的首選鉑類藥物。1.2.2第二代鉑類藥物卡鉑是順鉑的衍生物，其化學穩(wěn)定性好，溶解度高?？ㄣK與DNA作用后，形成交聯(lián)和解除交聯(lián)的速度均較順鉑慢?？ㄣK的血漿清除過程呈雙相，清除速度較順鉑慢，其通過尿液排泄較順鉑多。與順鉑不同，卡鉑較少與血漿蛋白結合，主要通過腎小球濾過，當肌酐清除率＜60mL/min時應注意調整劑量?？ㄣK的主要毒性反應為骨髓抑制，尤其以血小板減少最為明顯，具有劑量限制性。卡鉑的其他非血液學毒性（胃腸道毒性、腎毒性、神經毒性和耳毒性）均低于順鉑。目前卡鉑被用于多種聯(lián)合化療方案，與紫杉醇聯(lián)合化療是卵巢癌的首選方案。奈達鉑水溶性好，腎毒性較順鉑和卡鉑降低。奈達鉑的劑量限制性毒性為骨髓抑制，以血小板減少較常見。脫發(fā)也是其常見的不良反應。1.2.3第三代鉑類藥物第三代鉑類藥物與順鉑無交叉耐藥。奧沙利鉑是第一種對結腸癌有顯著療效的鉑類藥物。臨床上常與5-氟尿嘧啶或卡培他濱聯(lián)合用于轉移性結直腸癌。奧沙利鉑是黏液性卵巢癌的首選鉑類藥物，也是復發(fā)性卵巢癌可選擇的藥物。奧沙利鉑可導致較嚴重的周圍神經病變，與順鉑和卡鉑相比，其對胃腸道、肝腎功能和骨髓的影響明顯減輕。洛鉑水溶性較好，腎毒性、耳毒性、神經毒性均較輕，最常見的劑量限制性毒性是骨髓毒性，特別是血小板減少較為明顯。臨床應用時通常無需水化。2臨床應用3不良反應及其管理鉑類藥物是非周期特異性細胞毒藥物，可引起全身各系統(tǒng)不良反應，主要是血液學毒性、胃腸道毒性、腎毒性、神經毒性，其他還包括血管刺激、電解質紊亂等。此外，一些患者也可出現(xiàn)藥物反應，特別是過敏反應，應予積極預防和處理。3.1血液學毒性血液學毒性是鉑類藥物最常見的不良反應，化療后可導致不同程度的骨髓抑制，包括粒細胞減少、血小板減少、貧血，呈中-高風險。與順鉑和奧沙利鉑相比，卡鉑、奈達鉑和洛鉑對骨髓的抑制作用較強，特別是血小板減少，屬劑量限制性毒性，需根據(jù)患者骨髓抑制程度、化療方案、患者年齡、是否具有高危因素及治療目的等因素進行綜合判斷，進而分層處理和預防。3.1.1粒細胞減少粒細胞減少是鉑類藥物最常見的不良反應，其中卡鉑引起粒細胞減少的發(fā)生率最高（85%，3級及以上15%～26%），其次為奈達鉑（69%，3級及以上48%）、洛鉑（50%，3級及以上11%），順鉑最低（25%～30%）。單次口腔溫度≥38.3℃，或≥38.0℃持續(xù)超過1h，外周血中性粒細胞絕對值（ANC）＜0.5×109/L，或預計48h后ANC＜0.5×109/L，稱為粒細胞減少伴發(fā)熱，是化療最嚴重的不良反應。預防和處理：3級及以上骨髓抑制，可使用長效或短效粒細胞集落刺激因子（G-CSF）或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子預防或治療化療引起的粒細胞減少。粒細胞減少伴發(fā)熱患者的治療措施包括輸血、廣譜抗生素和G-CSF等。必要時可考慮下一療程調整鉑類藥物的給藥劑量或延長化療間隔。有研究顯示，應用細胞保護劑如氨磷汀可降低3、4級中性粒細胞減少的發(fā)生率。3.1.2貧血20%～90%的鉑類藥物化療患者可發(fā)生化療相關性貧血（CRA），發(fā)生率分別為：順鉑≤45%、卡鉑（71%～90%，3級及以上為21%）、奈達鉑為57%、奧沙利鉑（64%，3級及以上為1%）、洛鉑（20%，3級及以上為5%）。鉑類藥物可促進紅細胞凋亡，同時造成腎小管細胞損傷使內源性促紅細胞生成素（EPO）減少而導致貧血。預防和處理：臨床處理需根據(jù)貧血嚴重程度、治療目的、伴隨癥狀、患者對既往治療的反應等因素進行綜合評估。根據(jù)個體貧血風險評估，考慮EPO和/或補充鐵劑和葉酸等治療。CRA3級（血紅蛋白＜60g/L）有癥狀如持續(xù)心動過速、呼吸急促、胸痛、勞力性呼吸困難、輕度頭暈、暈厥、重度乏力妨礙工作和日常活動等，應進行紅細胞輸注。3.1.3血小板減少鉑類藥物可引起血小板減少，其發(fā)生率分別為：卡鉑62%、奈達鉑59%、奧沙利鉑25%～30%和洛鉑70%。預防和處理：對高出血風險的血小板減少患者，應根據(jù)其血小板計數(shù)和出血情況，給予治療性或出血前預防性血小板輸注；同時采用重組人促血小板生長因子、重組人白介素-11，對于血小板的恢復有一定幫助；必要時可考慮下一療程調整鉑類藥物的給藥劑量。二級預防主要適用于上一個化療周期發(fā)生過3級及以上血小板減少的患者，以及上一個化療周期發(fā)生2級血小板減少，同時伴有以下任一項出血高風險因素的患者：如出血史，化療前血小板計數(shù)＜75×109/L，既往接受過含鉑類、吉西他濱及蒽環(huán)類藥物等化療方案，接受過放療等。3級血小板減少伴有出血傾向時建議輸注單采血小板，如果患者為4級血小板減少，無論有無出血傾向，均應輸注血小板。3.2非血液學毒性3.2.1胃腸道毒性惡心嘔吐是鉑類藥物常見的不良反應。根據(jù)化療藥物致吐風險分為4類：高風險（嘔吐頻率＞90%）、中風險（＞30%～90%）、低風險（10%～30%）、極低風險（＜10%）。順鉑是高致吐風險的細胞毒藥物，卡鉑根據(jù)曲線下面積（AUC）不同其致吐級別不同，AUC≥4為高風險，AUC＜4為中風險。奈達鉑、奧沙利鉑和洛鉑屬于中致吐風險的細胞毒藥物。預防和處理：使用高致吐風險鉑類藥物的化療方案，需應用腎上腺皮質激素（地塞米松）、5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑和神經激肽-1（NK-1）受體拮抗劑三聯(lián)止吐方案預防和處理。3.2.2腎毒性腎臟是鉑類藥物的主要排泄器官，腎臟毒性常見。鉑類藥物腎毒性反應主要由鉑元素沉積于腎臟導致，可直接或間接引起腎小管細胞的急性壞死。順鉑引起的腎毒性發(fā)生率為28%～36%，卡鉑為27%、奈達鉑為10%～15%，奧沙利鉑、洛鉑引起的腎毒性少見。順鉑腎毒性為劑量限制性毒性，可發(fā)生急、慢性腎功能不全，與順鉑對腎小管損害程度有關。當順鉑用藥劑量達90mg/m2以上，是腎毒性發(fā)生的高危因素，常于用藥后3～7d發(fā)生，表現(xiàn)為血尿，血尿素氮和血肌酐水平升高，低鎂血癥，蛋白尿，肌酐清除率降低等。預防和處理：順鉑劑量＞50mg/m2時，化療前后需水化，以預防和減少順鉑引起的急性腎衰竭，否則可能引起不可逆的腎損害。在晚期卵巢癌患者中，重復使用順鉑時可使用氨磷汀減輕腎毒性。3級及以上腎毒性需停藥。3.2.3神經毒性不同鉑類藥物引起神經損傷的發(fā)生率和類型不同，其中奧沙利鉑、順鉑的末梢神經毒性較常見，卡鉑、奈達鉑、洛鉑引起神經損害的報道較少。鉑類藥物神經毒性多為劑量限制性毒性，當順鉑累積劑量達500～600mg/m2時出現(xiàn)，表現(xiàn)為神經末梢障礙，以肢體麻木、感覺遲鈍、頭暈、耳鳴等為主。順鉑引起的耳毒性發(fā)生率與藥物劑量和年齡相關，劑量越大，聽力損害越嚴重。奧沙利鉑引起的神經毒性多為慢性神經毒性。多表現(xiàn)為一過性的手足感覺異常、麻木或口周感覺遲鈍，往往在接觸冷感物體時觸發(fā)或加重，結束治療后數(shù)小時或數(shù)日很快恢復。其神經毒性與奧沙利鉑的累積給藥劑量相關，當累積劑量為780～850mg/m2時，3級以上神經毒性的發(fā)生率為15%；當累積劑量達1170mg/m2時，慢性神經毒性的發(fā)生率增加至50%。神經損害大多可恢復，恢復時間為停藥后12～13周或更長。預防和處理：臨床上常用于預防和治療神經毒性的藥物有鈣鎂合劑、還原型谷胱甘肽、B族維生素、氨磷汀、神經生長因子等，有一定的緩解作用，但缺少高級別循證醫(yī)學證據(jù)。推薦度洛西汀用于治療奧沙利鉑引起的神經性疼痛。3.3藥物反應所有藥物輸注時均可能發(fā)生不良反應，為輸注反應或過敏反應，可發(fā)生于輸注過程中或輸注完成后（甚至是數(shù)天之后）。大多數(shù)藥物反應為較輕的輸注反應，但也可發(fā)生更嚴重的超敏（過敏）反應甚至是致命的過敏性休克，具體癥狀見表18。表18

藥物反應癥狀3.3.1藥物反應癥狀卡鉑、順鉑、奧沙利鉑常引發(fā)藥物反應。鉑類藥物（卡鉑、順鉑）相關的不良反應實為過敏反應，常發(fā)生于再次應用同類藥物時，在完成初始治療時發(fā)生率較低。應用鉑類藥物可出現(xiàn)發(fā)生率極低的嚴重過敏反應——休克，可引起致命的心臟循環(huán)衰竭。藥物反應可能發(fā)生于靜脈注射或腹腔注射用藥過程中。3.3.2藥物反應的管理處理措施取決于反應的嚴重程度和引發(fā)反應的藥物，基于既往發(fā)生反應的次數(shù)和嚴重程度推薦再次用藥和脫敏。鉑類藥物引發(fā)的輕度、嚴重以及致命藥物反應的處理流程見圖1。圖1

鉑類藥物引發(fā)的輕度、嚴重以及致命藥物反應處理流程Ⅳ.靜脈注射；IP.腹腔注射；IM.肌內注射4結語鉑類藥物是作用機制獨特的廣譜抗腫瘤藥物，以鉑類藥物為基礎的聯(lián)合化療是婦科腫瘤最常用的