十五章鎮(zhèn)痛藥

第十五章鎮(zhèn)痛藥【學(xué)習(xí)目標(biāo)】掌握嗎啡的藥理作用、臨床應(yīng)用，不良反應(yīng)及禁忌癥。熟悉哌替啶、可待因、芬太尼、噴他佐辛作用特點和用途。了解其他藥物的特點?！緦W(xué)習(xí)內(nèi)容】第一節(jié)阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥第二節(jié)人工合成的阿片受體激動藥第三節(jié)其他鎮(zhèn)痛藥第十五章鎮(zhèn)痛藥痛和鎮(zhèn)痛的意義

（1）疼痛：疼痛是一種復(fù)雜的主觀感覺，是機(jī)體受到傷害后發(fā)出的一種保護(hù)反應(yīng)，常伴有不愉快的情緒反應(yīng)。①鎮(zhèn)痛藥的及時應(yīng)用不但能消除病人的感覺，還可改善、防止可能產(chǎn)生的生理功能紊亂。②疼痛的部位是診斷疾病的主要依據(jù)，對診斷不明確的病不要濫用鎮(zhèn)痛藥。（2）鎮(zhèn)痛的意義：痛的產(chǎn)生：組織損傷炎癥刺激致炎致痛物質(zhì)（K+、H+、PG）釋放提高痛覺對致炎致痛物質(zhì)的敏感性刺激感覺神經(jīng)末梢疼痛鎮(zhèn)痛藥是一類主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在意識清醒的情況下能選擇性消除或緩解疼痛而不影響其他感覺（如觸、視、聽覺等）的藥物。大多數(shù)反復(fù)應(yīng)用后易產(chǎn)生成癮性，又稱成癮性鎮(zhèn)痛藥或麻醉性鎮(zhèn)痛藥，屬“麻醉藥品”管理范疇，嚴(yán)格管理和使用。4、藥物分類：（1）阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥：如嗎啡；（2）人工合成鎮(zhèn)痛藥：如度冷?。唬?）其他類鎮(zhèn)痛藥：如羅通定。阿片是罌粟科植物罌粟未成熟粟果漿汁干燥物，含有20多種生物堿。如菲類：嗎啡和可待因罌粟堿。異喹啉類：具有平滑肌松弛作用。第一節(jié)┃阿片生物堿類阿片在十六世紀(jì)已被廣泛應(yīng)用于鎮(zhèn)痛、止瀉、止咳、止瀉等。由于療效顯著，有“天賜良藥”的美名。1803年首先從阿片中提取得到阿片生物堿嗎啡純品?！倔w內(nèi)過程】1.口服有明顯首過效應(yīng)，生物利用度低，常注射給藥；2.僅有少量透過血腦屏障進(jìn)入中樞發(fā)揮作用，并可通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)；3.主要在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合失效；4.大部分經(jīng)腎排泄，少量經(jīng)乳腺排泄。嗎啡（Morphine）【藥理作用】

1．中樞神經(jīng)系統(tǒng)

(1)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜

特點：

①皮下注射5-10mg，即可明顯減輕或消除疼痛；②有明顯的鎮(zhèn)靜作用;③

多次用藥產(chǎn)生欣快感。機(jī)理：嗎啡與阿阿片受體體結(jié)合，，興奮阿阿片受體體，抑制制感覺神神經(jīng)末梢梢釋放P物質(zhì)，阻阻斷痛覺覺沖動傳傳導(dǎo)，產(chǎn)產(chǎn)生中樞樞性鎮(zhèn)痛痛作用。。圖15-2含腦啡肽肽的神經(jīng)經(jīng)元與疼疼痛含腦啡肽肽的神經(jīng)經(jīng)元釋放放腦啡肽肽，后者者可與感感覺神經(jīng)經(jīng)末梢上上的阿片片受體結(jié)結(jié)合，減減少感覺覺神經(jīng)末末梢在疼疼痛刺激激時釋放放P物質(zhì)，從從而阻止止痛覺沖沖動傳入入腦內(nèi)。。(2)抑制呼吸吸機(jī)理:①直接抑制制呼吸中中樞；②降低低呼吸中中樞對CO2的敏感性性。(3)鎮(zhèn)咳作用用：作用用強(qiáng)。抑抑制延腦腦咳嗽中中樞，使使咳嗽反反射消失失。(4)縮瞳：縮縮瞳作用用，中毒毒劑量時時瞳孔極極度縮小小呈針尖尖樣，為為嗎啡中中毒的明明顯特征征。(5)催吐。興興奮延髓髓催吐化化學(xué)感受受區(qū)（CTZ），引起起惡心嘔嘔吐。(6)抑制激素素的釋放放等。2.平滑肌作用⑴胃腸道平平滑肌：：肌張力力↑→胃胃腸蠕動動↓，加加之消化化液↓及及中樞抑抑制作用用使便意意遲鈍，，因而引引起便秘秘。⑵膽道平滑滑肌：治治療量嗎嗎啡可使使膽道奧奧狄括約約肌痙攣攣性收縮縮，膽汁汁排空受受阻，膽膽囊壓力力↑↑→→上腹不不適甚至至誘發(fā)膽膽絞痛。。⑶其他：①①輸尿管管平滑肌肌和膀胱胱括約肌肌張力↑↑→尿尿潴留。。②可對對抗縮宮宮素興奮奮子宮的的作用，，使產(chǎn)程程延長。。③大劑劑量收縮縮支氣管管平滑肌肌，誘發(fā)發(fā)或加重重哮喘。。（4）免疫系系統(tǒng):抑制免疫疫系統(tǒng)作作用（3）心血管系系統(tǒng)(1)降壓作用用：①擴(kuò)張容量量血管及及阻力血血管；②抑制血管管運動中中樞；③釋放組胺胺。(2)升高顱內(nèi)內(nèi)壓：因抑制呼呼吸，引引起CO2蓄積而致致腦血管管擴(kuò)張。?！九R床應(yīng)用用】l.各種急性性劇痛：：如嚴(yán)嚴(yán)重創(chuàng)傷傷、癌癥癥晚期、、術(shù)后及及燒傷；；膽絞痛痛、腎腎絞痛宜宜合用阿阿托品。。2.心源性哮哮喘（左左心衰竭竭突發(fā)性性的急性性肺水腫腫而致的的呼吸困困難）：：iv嗎啡。[機(jī)制](1)降低呼吸吸中樞對對CO2的敏感性性，使呼呼吸頻率率減慢；；(2)擴(kuò)張外周周血管，，減少回回心血量量，減輕輕心臟前前后負(fù)荷荷；(3)鎮(zhèn)靜作用用有利于于消除心心臟病人人煩躁、、焦慮情情緒。3.用于腹瀉瀉，選用用阿片酊酊或復(fù)方方樟腦酊酊?！静涣挤磻?yīng)應(yīng)】1.常見的有有眩暈、、惡心、、嘔吐、、便秘、、排尿困困難、嗜嗜睡、體體位性低低血壓；；成癮的治治療：常常用“替替代療法法”幫助助患者脫脫癮。如如應(yīng)用美美沙酮或或二氫埃埃托啡兩兩種藥物物序貫交交替使用用。2.耐受性及及成癮性性：連續(xù)多次次用藥易易產(chǎn)生，，一旦停停藥即出出現(xiàn)戒斷斷癥狀。。應(yīng)連續(xù)續(xù)用藥不不超過一一周。3.急性中毒毒：大劑劑量時可可出現(xiàn)血血壓下降降、紫紺紺、昏迷迷、呼吸吸深度抑抑制、針針尖樣瞳瞳孔、休休克。呼吸麻痹痹是中毒毒致死的的主要原原因。措施：可注射嗎嗎啡拮抗抗藥納洛酮。。人工呼吸吸、給氧氧搶救。?！窘砂Y】分娩止痛痛及哺乳乳婦女、、支氣管管哮喘及及肺心病病患者（因收縮支氣氣管及抑抑制呼吸吸）、顱腦腦損傷所所致顱內(nèi)內(nèi)壓增高高及肝功功能嚴(yán)重重減退患患者?？纱颍ǎ–odeine）【特點】1.在體內(nèi)脫脫甲基轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化為嗎嗎啡后才才產(chǎn)生作作用；2.鎮(zhèn)痛作用用為嗎啡啡的1/12；3.鎮(zhèn)咳作用用是嗎啡啡的1/4；4.鎮(zhèn)靜、抑抑制呼吸吸作用比比嗎啡弱弱；5.成癮性比比嗎啡小小。6.用于中等等疼痛和和中樞性性鎮(zhèn)咳。。第二節(jié)┃人工合成成的阿片片類鎮(zhèn)痛痛藥哌替啶（（度冷丁丁，Dolantin）鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)鎮(zhèn)靜作用用時間比比嗎啡短短，鎮(zhèn)痛痛作用為為嗎啡的的1/7~1/10；治療劑量量有鎮(zhèn)靜靜作用，，消除疼疼痛不良良反應(yīng)；；抑制呼吸吸作用似似嗎啡，，成癮性性小于嗎嗎啡；可引起惡惡心和嘔嘔吐；縮瞳和止止咳作用用不明顯顯中樞系統(tǒng)統(tǒng)平滑肌作用胃腸道平平滑肌括括約肌肌肌張力↑↑，胃腸腸蠕動↓↓，但時時間短，，不引起起便秘。。膽道壓壓力升高高。支氣氣管平滑滑肌的作作用弱。。不對抗抗催產(chǎn)素素對子宮宮的興奮奮作用，，不影響響產(chǎn)程。。心血管系統(tǒng)可引起體體位性低低血壓和和顱內(nèi)壓壓升高。?！居猛尽?.鎮(zhèn)痛：如如術(shù)后、、創(chuàng)傷、、燒傷、、晚期癌癌痛等；；2.代替嗎啡啡用于心心源性哮哮喘3.麻醉前給給藥：可可消除患患者手術(shù)術(shù)前緊張張、恐懼懼情緒，，減少麻麻醉藥用用量。4.人工冬眠眠：與氯丙嗪嗪、異丙丙嗪合用用于人工冬冬眠療法法?！静涣挤磻?yīng)應(yīng)】1.一般不良良反應(yīng)治療量可可引起眩眩暈、出出汗、口口干、心心悸等。。2.直立性低低血壓3.依賴性較嗎啡小小。4.急性中毒毒過量中毒毒時可出出現(xiàn)昏迷迷、呼吸吸抑制、、肌肉痙痙攣、反反射亢進(jìn)進(jìn)和類似似阿托品品的中毒毒癥狀，，如瞳孔孔散大、、心率加加快、震震顫甚至至驚厥等等。除應(yīng)應(yīng)用阿片片受體阻阻斷劑外外，還可可合用抗抗驚厥藥藥搶救。。鎮(zhèn)痛藥成癮嗎啡啡度冷丁丁，鎮(zhèn)痛痛鎮(zhèn)靜抑抑呼吸。。鎮(zhèn)咳常用用可待因因，絞痛痛配伍阿阿托品。。其他人工合成鎮(zhèn)痛藥藥物作用特點和用途不良反應(yīng)及注意事項芬太尼(fentanyl)為短效、強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥。鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的100倍；用于各種劇痛、靜脈復(fù)合麻醉，常與氟哌利多合用于“神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)。不良反應(yīng)輕，耐受性和藥物依賴性發(fā)生較慢。美沙酮(methadone)鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度和持續(xù)時間與嗎啡相當(dāng)，口服與注射均有效；適用于創(chuàng)傷、手術(shù)和晚期癌癥等所致的劇痛，也用于阿片、嗎啡及海洛因成癮者的脫毒治療。耐受性和藥物依賴性發(fā)生較慢，戒斷癥狀輕。皮下注射可致局部刺激和硬結(jié)。噴他佐辛（pentazocine）為阿片受體部分激動藥，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度為嗎啡的1/3，呼吸抑制為嗎啡的1/2，心血管作用和嗎啡不同，大劑量可升高血壓，加快心率；主要用于慢性劇痛。成癮性小為其優(yōu)點，已列入非麻醉藥品管理范疇。不良反應(yīng)輕，大劑量可引起血壓升高、心率加快等。曲馬多(tramadol)為非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度為嗎啡的1/3，治療劑量不抑制呼吸，不影響心血管功能，也不產(chǎn)生便秘；適用于中、重度急慢性疼痛，如手術(shù)、創(chuàng)傷、分娩和晚期癌癥痛等。長期應(yīng)用也可產(chǎn)生耐受性和依賴性，不良反應(yīng)較輕。第三節(jié)┃其他鎮(zhèn)痛痛藥羅通定（rotundine，延胡索乙乙素）（顱痛定）羅通定為植植物玄胡（（元胡）的的有效成分分，有活血血散瘀、行行氣止痛之之功。是消消旋四氫巴巴馬汀的左左旋體?！緳C(jī)制】通過阻斷腦腦內(nèi)多巴胺胺受體，也也可促進(jìn)腦腦啡肽和內(nèi)內(nèi)啡肽的釋釋放，產(chǎn)生生明顯的鎮(zhèn)鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛痛作用。與與阿片受體體無關(guān)。3.用于胃腸及及肝膽系統(tǒng)統(tǒng)等內(nèi)科疾疾病引起的的鈍痛，也也用于痛經(jīng)經(jīng)及分娩止止痛，對產(chǎn)產(chǎn)程及胎兒兒均無影響響。4.鎮(zhèn)靜和安定定作用，用于疼痛痛性失眠；；5.不良反應(yīng)小小，無成癮癮性?！咎攸c】1.口服吸收好好；2.鎮(zhèn)痛作用小小于度冷丁丁，治療慢慢性持續(xù)性性鈍痛效果果好，對銳銳痛療效差差?！舅幚碜饔谩考{洛酮（naloxone）的化構(gòu)與與嗎啡相似似，對阿片片受體有競競爭性拮抗抗作用，能能快速對抗抗阿片類藥藥物過量中中毒?！九R床應(yīng)用】