胃腸道間質(zhì)瘤 修復(fù)的 修復(fù)的課件

胃腸道間質(zhì)瘤

徐燕軍GIST來歷消化道間葉性腫瘤,不是平滑肌瘤、神經(jīng)源性腫瘤1962年Stout

“胃的奇異型平滑肌瘤”1969年WHO將其歸為上皮樣平滑肌瘤

1983年Mazur和Clark“胃腸間質(zhì)瘤”近10年，明確酪氨酸激酶生長(zhǎng)因子受體KIT（CD117）分子機(jī)制，強(qiáng)調(diào)

GIST臨床重要性,免疫組化染色促進(jìn)了GIST真正獨(dú)立定義獨(dú)立起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞的腫瘤，屬于消化道間葉性腫瘤一種非定向分化的間質(zhì)瘤不是平滑肌瘤或神經(jīng)源性腫瘤GIST多于平滑肌瘤，后者又多于雪旺細(xì)胞瘤具有特殊的免疫組化特點(diǎn)GIST發(fā)病部位20~30%<5%<5%60~70%GIST臨床表現(xiàn)癥狀與腫瘤的部位、大小和生長(zhǎng)方式有關(guān)最常見的臨床癥狀是黏膜潰瘍出血、貧血50%-70%的患者腹部可觸及包塊

少見癥狀有食欲不振、體重下降、惡心、腸梗阻及阻塞性黃疸、吞咽困難病理學(xué)特點(diǎn)——大體形態(tài)腫瘤大小不一形態(tài)多樣大多數(shù)腫瘤呈膨脹生長(zhǎng)，邊界清楚，質(zhì)硬易碎；切面魚肉狀，灰紅色，中心可有出血、壞死、囊性變等繼發(fā)性改變小腸GIST大體形態(tài)胃GIST瘤患者手術(shù)切除標(biāo)本的切面圖片顯示其內(nèi)有出血、壞死區(qū)

胃小彎GIST瘤男性患者手術(shù)切除標(biāo)本剖開兩半可見腫瘤實(shí)質(zhì)部分內(nèi)的空洞（*）和出血（箭）病理學(xué)特點(diǎn)——大體形態(tài)病理學(xué)特點(diǎn)——免疫組化GISTs免疫組化研究表明CD117（c-KIT）和CD34為其重要標(biāo)志物GISTs也可有肌源性或神經(jīng)源性標(biāo)記物的表達(dá)，如2－SMA、desim、S－100等。但陽性率低，且多為局灶陽性影像學(xué)特點(diǎn)——胃GIST鑒別診斷：1、其他間葉來源腫瘤

平滑肌瘤、平滑肌肉瘤：較均質(zhì)

施旺細(xì)胞瘤：組織學(xué)鑒別

神經(jīng)纖維瘤：組織學(xué)鑒別

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：類癌，胃竇多見，典型者形成潰瘍2、胃癌、淋巴瘤：少見外生性生長(zhǎng)，伴胃周、肝十二指腸韌帶、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃GIST——Case1胃GIST——Case2胃GIST——Case3胃GIST——Case4胃GIST——Case6胃施旺細(xì)胞瘤——Case7影像學(xué)特點(diǎn)——小腸GIST鑒別診斷：小腸原發(fā)腫瘤——腺癌（環(huán)形生長(zhǎng)、乳頭狀腔內(nèi)）

淋巴瘤（淋巴結(jié)腫大）起源于腸系膜侵及小腸——纖維瘤病

淋巴瘤

炎性假瘤、硬化性腸系膜炎

其他

小腸GIST——Case1小腸GIST——Case3小腸GIST——Case4影像學(xué)特點(diǎn)——直腸肛門GIST壁間占位多見，可見粘膜面的潰瘍侵犯坐骨直腸窩、前列腺等周圍區(qū)域CT、MRI類似前述鑒別：區(qū)域內(nèi)上皮和非上皮來源

腺癌、鱗癌、類癌、淋巴瘤、惡性黑色素瘤

周圍臟器的腫瘤直腸肛門GIST——Case2影像學(xué)特點(diǎn)——結(jié)腸GIST少見，跨肌壁生長(zhǎng)，邊緣光滑或者結(jié)節(jié)狀輪廓影像學(xué)和平滑肌瘤相似CT和MRI：類似前述鑒別：平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、腺癌、淋巴瘤、惡性黑色素瘤后腹膜來源：惡纖組、纖維肉瘤、脂肪肉瘤等結(jié)腸GIST——Case1影像學(xué)特點(diǎn)——食管GIST發(fā)生在食管，平滑肌瘤最常見（75%）文獻(xiàn)較少，食管下段多見胸片：縱隔影增寬鋇餐、CT：類似前述鑒別：主要依賴腫瘤大小、生長(zhǎng)方式

小的病灶傾向平滑肌瘤、乳頭狀瘤、腺瘤、炎性等息肉樣生長(zhǎng)

其他鑒別應(yīng)包括重復(fù)性囊腫、顆粒細(xì)胞瘤、纖維血管瘤等食管GIST——Case1影像學(xué)特點(diǎn)——腸系膜、網(wǎng)膜GIST胃腸外GIST少見，較大，分葉，內(nèi)成分復(fù)雜囊實(shí)性，實(shí)性部分影像學(xué)增強(qiáng)明顯強(qiáng)化；定位困難鑒別：較難，平滑肌肉瘤，惡纖組，纖維肉瘤，脂肪肉瘤

系膜硬纖維瘤、炎性假瘤（較為均質(zhì)）腸系膜、網(wǎng)膜GIST——Case1A、一位67歲男性患者鋇餐檢查胃正位顯示位于胃體的邊緣光滑的軟組織腫塊（箭）。B、一位67歲女性患者胃鋇餐檢查斜位顯示邊緣光滑，寬基底，與胃壁呈鈍角的軟組織腫塊

影像學(xué)特點(diǎn)——X線鋇餐檢查一位47歲表現(xiàn)為小腸梗阻的結(jié)腸GIST瘤女性患者。CT掃描顯示10cm大的分葉狀腫塊阻斷升結(jié)腸（箭）。增強(qiáng)掃描腫塊呈部均勻性強(qiáng)化結(jié)腸GIST瘤

直腸GIST瘤女性患者（a）CT掃描顯示直腸前外壁的壁內(nèi)腫塊（箭）（b）剖開的腹腔腹膜的切除標(biāo)本及切成兩半的GIST瘤圖片，顯示腫瘤位于直腸遠(yuǎn)段。腫瘤內(nèi)多發(fā)局灶性出血平掃:腫瘤多呈向腔內(nèi)、腔外或同時(shí)向腔內(nèi)外突出的圓形或類圓形軟組織腫塊,少數(shù)呈不規(guī)則形或分葉狀?？沙霈F(xiàn)大小不等、形態(tài)不一的壞死、囊變的低密度灶,或腫塊周邊密度均勻,中心壞死囊變及出血影像學(xué)特點(diǎn)——CT掃描增強(qiáng):多呈中等或明顯強(qiáng)化。有壞死、囊變者,常表現(xiàn)腫瘤周邊實(shí)體部分強(qiáng)化明顯。向腔外突出的腫塊部分可見強(qiáng)化明顯、完整的粘膜面。惡性者,常可見周圍器官或組織受侵的表現(xiàn),可有血行轉(zhuǎn)移（肝臟），淋巴轉(zhuǎn)移少見一名48歲女性，目前以嘔血為主要癥狀的胃間質(zhì)瘤患者，CT增強(qiáng)掃描清晰顯示啞鈴狀腫瘤（箭頭所指），在肝臟有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

66歲表現(xiàn)為左上腹痛的胃GIST瘤患者。（a）軸位T1WIMR成像顯示左上腹部膈下低信號(hào)腫塊，其內(nèi)可見空洞（*）。（b）在T2WI上，腫塊信號(hào)增加。腫塊內(nèi)可見局部高信號(hào)出血區(qū)。（c）冠狀T2WI顯示腫塊起源于胃底（箭）影像學(xué)特點(diǎn)——MRI掃描大多數(shù)GIST具有豐富的血管。腫瘤表面有較粗大的輸入動(dòng)脈和輸出靜脈，腫瘤內(nèi)部毛細(xì)血管也很豐富。血管造影可顯示病變部位和腫瘤范圍實(shí)質(zhì)期有腫瘤染色，染色持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)靜脈期顯示粗大引流靜脈，并可見靜脈早顯影像學(xué)特點(diǎn)——DSA掃描PET掃描顯示復(fù)發(fā)性GIST對(duì)伊馬替尼治療的反應(yīng)PET掃描示，腹膜復(fù)發(fā)GIST（左下）攝取增加（左上）使用伊馬替尼數(shù)周后，獲得部分緩解，腫瘤體積縮?。ㄓ蚁拢?，PET攝取缺如（右上）影像學(xué)特點(diǎn)——PET掃描

內(nèi)窺鏡可顯示粘膜下腫物,其表面粘膜是否完整或有潰瘍,以及鉗取組織做病理檢查,從而對(duì)GISTs作出診斷。但僅能觀察胃腸道腔內(nèi)的病變內(nèi)鏡檢查空腸近段潰瘍性腫塊超聲內(nèi)鏡檢查臨床表現(xiàn)結(jié)合內(nèi)鏡檢查如胃鏡、腸鏡CT或內(nèi)鏡超聲顯示的發(fā)生于胃腸道壁的腫瘤GISTs的確診最終需病理切片及免疫組化的結(jié)果診斷CD117CD34SMAS-100GIST＋＋－－胃腸道平滑肌瘤/肉瘤－－＋－胃腸道神經(jīng)鞘瘤－－－＋胃腸道自主神經(jīng)瘤－－－－

注：胃腸道自主神經(jīng)瘤電鏡下可見神經(jīng)分泌顆粒

鑒別診斷GIST的良惡性按Lewin等的標(biāo)準(zhǔn)GIST的良惡性可分為三類：（1）惡性，組織學(xué)證實(shí)的轉(zhuǎn)移，或浸潤(rùn)到鄰近臟器；（2）潛在惡性，具備以下任一指標(biāo)者：胃部腫瘤>5.5cm，腸道腫瘤>4cm；核分裂象胃部腫瘤>5/50HPF，腸道腫瘤>1/50HPF；有腫瘤壞死；核異型性明顯；細(xì)胞豐富；上皮樣細(xì)胞呈巢狀或腺泡狀。（3）不具備上述指標(biāo)者為良性。據(jù)統(tǒng)計(jì)，確診時(shí)GIST中10%-30%屬于惡性，潛在惡性占70%-90%。潛在惡性隨著時(shí)間的推移轉(zhuǎn)變成惡性所以，沒有GIST是真正良性的，低度惡性和高度惡性更為確切GIST分化及良惡性核分裂相是分化程度主要的標(biāo)準(zhǔn)：1-5/10HPF——高分化5－10/HPF——中分化

>10/10HPF——低分化

惡性程度腫瘤大?。ㄗ畲?cm）核分裂數(shù)/50HPF

低度

胃≤5≤5

小腸≤2≤2

中度

胃5～10≤5

小腸2～5≤5

高度

胃>10>5

小腸>5>5GIST惡性程度判斷大腫塊直接浸潤(rùn)周圍組織器官極少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移腹腔種植血行轉(zhuǎn)移--肝臟最常見，其次為肺、骨GIST播散轉(zhuǎn)移GIST起源于與ICC同源的前體細(xì)胞（間葉干細(xì)胞）c-KIT是干細(xì)胞因子（Stemcellfactor，SCF）受體，它是跨膜酪氨酸激酶受體c-kit（CD117基因）的突變刺激腫瘤細(xì)胞的持續(xù)增殖和抗凋亡信號(hào)的失控，有利于腫瘤的惡性克隆

C-KIT與GIST術(shù)前不主張活檢GIST有脆性，活檢時(shí)理論上可破裂、腫瘤細(xì)胞可擴(kuò)散腫瘤血管豐富，活檢可導(dǎo)致瘤內(nèi)出血最重要的原因也許在于，病理科醫(yī)師無法通過細(xì)針抽吸活檢來確診GIST，尤其是當(dāng)采樣部位壞死時(shí)主要治療手段良性GIST行局部切除，消化道重建但是，沒有真正意義的良性不能確定的惡性潛能術(shù)后嚴(yán)密隨訪手術(shù)治療無瘤操作，整塊切除徹底切除肉眼腫瘤和周圍2cm周圍正常組織——根治性切除北大醫(yī)院惡性直腸間質(zhì)瘤局部切除術(shù)后復(fù)發(fā)率為100%，根治切除術(shù)后復(fù)發(fā)率為50%

手術(shù)治療原則不作聯(lián)合臟器切除不作淋巴結(jié)清掃術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移應(yīng)爭(zhēng)取行根治性再次手術(shù)在Sloan-Kettering紀(jì)念癌癥中心，200例GIST患者中，83%的患者（80/93例）可行根治性切除，術(shù)后5年生存率為54%

手術(shù)治療原則假包膜的破裂不但可能導(dǎo)致出血、還會(huì)很大程度上增加腫瘤腹腔播散的機(jī)會(huì)。術(shù)中的重要環(huán)節(jié)就是在假包膜不受損的情況下完整切除腫瘤最佳的手術(shù)方式應(yīng)該是包括腫瘤組織和周圍部分正常組織在內(nèi)的整塊切除。故當(dāng)瘤體與周圍組織粘連或已穿透漿膜侵及鄰近器官時(shí)，如果聯(lián)合多臟器切除能避免腫瘤的破裂，減少腫瘤種植和術(shù)后復(fù)發(fā)的概率，應(yīng)將粘連的鄰近臟器一起切除以保證腫瘤的完整性無瘤原則外科手術(shù)的規(guī)范合理性是影響GIST療效的重要方面。完全切除的GIST患者術(shù)后中位生存時(shí)間和5年生存率遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于不完全切除者。問題的焦點(diǎn)在于如何正確選切除范圍2004年ESMO(EuropeanSocietyofMedicalOncology)舉辦的GIST國(guó)際研討會(huì)對(duì)手術(shù)切除范圍的建議為：以切緣陰性的腫瘤完整切除為外科治療的標(biāo)準(zhǔn)：局限的胃和小腸原發(fā)GIST行胃楔形切除及腸部分切除；食管、十二指腸和直腸原發(fā)GIST病灶楔形切緣困難，可考慮擴(kuò)大切除；網(wǎng)膜或腸系膜的GIST病灶應(yīng)將可見病灶整塊切除；對(duì)于手術(shù)切緣陽性的病例應(yīng)選擇性地考慮再次手術(shù)切除完全切除是GIST外科治療的關(guān)鍵位于賁門或幽門的胃間質(zhì)瘤行楔形切除有可能造成梗阻，行胃部分切除甚至全胃切除十二指腸的腫瘤局部切除，由于局部復(fù)發(fā)治療困難，高度惡性傾向或年齡較小的十二指腸GIST患者可考慮行Whipple手術(shù)小腸、結(jié)腸間質(zhì)瘤行腸切除腸吻合直腸GIST主張對(duì)腫瘤較大、且有惡性生物學(xué)行為表現(xiàn)的患者采用經(jīng)腹前切除或腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)手術(shù)方式目前的研究結(jié)果顯示，GIST的轉(zhuǎn)移方式與腺癌具有明顯的不同，以腹腔種植和血行轉(zhuǎn)移為主；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率小于10％，即使遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部進(jìn)展期，有孤立的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者也低于5％；清掃淋巴結(jié)的根治性手術(shù)并未比局部切除在生存率和復(fù)發(fā)率方面具有優(yōu)勢(shì)。因此，不主張常規(guī)進(jìn)行周圍淋巴結(jié)清掃常規(guī)不進(jìn)行周圍淋巴結(jié)清掃有研究表明，局部切除與器官全切除、聯(lián)合臟器切除的術(shù)后復(fù)發(fā)率相似。多臟器切除的總生存率反而降低。而部分切除可以保存臟器的部分功能。只有當(dāng)腫瘤侵及鄰近器官時(shí)。為避免腫瘤的破裂，減少腫瘤種植和術(shù)后復(fù)發(fā)的概率，慎重地采取聯(lián)合臟器切除才是真正提高患者生存率和生存質(zhì)量的選擇擴(kuò)大切除必須以綜合評(píng)價(jià)為基礎(chǔ)多數(shù)GIST瘤體局限、邊界清楚、膨脹性生長(zhǎng)，很少累及淋巴結(jié)，為腹腔鏡手術(shù)切除提供了基礎(chǔ)雖然有對(duì)較大GIST腫瘤成功行腹腔鏡切除的報(bào)道，但是由于較大的腫瘤破裂和腹腔種植風(fēng)險(xiǎn)較高，對(duì)于侵犯鄰近器官及有腹腔轉(zhuǎn)移、胃間質(zhì)瘤直徑超過5cm者一般不選擇使用腹腔鏡手術(shù)ESMO共識(shí)研討會(huì)的意見較為保守,認(rèn)為腹腔鏡手術(shù)造成腫瘤破裂和腹腔種植的風(fēng)險(xiǎn)高于開腹，建議一般不選擇使用：僅在直徑小于或等于2cm，腔內(nèi)生長(zhǎng)的腫瘤選擇應(yīng)用腹腔鏡手術(shù)合理選用腹腔鏡微創(chuàng)治療GIST輔助放療輔助性放療收效甚微，只對(duì)胃或直腸GIST手術(shù)切緣陽性者進(jìn)行放療姑息性放療有時(shí)用于轉(zhuǎn)移灶的止痛性照射Crosby等對(duì)10例轉(zhuǎn)移的小腸GIST進(jìn)行放療，6例通過放療得到了局部控制輔助化療常規(guī)化療的效果差化療藥物的單藥有效率都<10%Mayo醫(yī)院報(bào)告,DTIC+MMC+ADM+PDD化療，同時(shí)用集落刺激因子支持，客觀有效率達(dá)67%

有遠(yuǎn)處或腹膜轉(zhuǎn)移者，輔助化療可能無益腹腔灌注化療腹膜有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移進(jìn)行腹腔灌注化療化療藥物可選用阿霉素和順鉑Eilber等單藥腹腔灌注54例，共進(jìn)行4-6個(gè)療程;腹膜復(fù)發(fā)率(48%)明顯降低（70-90%），生存期由8個(gè)月延長(zhǎng)到21個(gè)月

介入治療GIST是富血管腫瘤

，肝轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行肝動(dòng)脈栓塞術(shù)或肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)(TACE)

液碘油、明膠海綿、聚乙烯乙醇顆粒混勻后栓塞肝動(dòng)脈，之后灌注順鉑、阿霉素、絲裂霉素或長(zhǎng)春瑞濱，效果明顯優(yōu)于全身化療

常規(guī)治療小結(jié)治療模式主要依賴于手術(shù)術(shù)后難免復(fù)發(fā)，85%化療有效率5%放療有效率<5%腹腔灌注化療和TACE效果也不盡人意生物靶向治療分子基礎(chǔ)c-kit基因突變導(dǎo)致了KIT酪氨酸激酶的活化，是GIST形成進(jìn)展關(guān)鍵步驟抑制酪氨酸激酶活化，GIST治療的革命性格列衛(wèi)——口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑格列衛(wèi)（GleevecorGlivec）

甲磺酸伊馬替尼（Imatinib），針對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病(CML)的分子起因設(shè)計(jì)首先由Joensuu等2001年報(bào)道格列衛(wèi)治療GIST療效突出2002年2月1日被FDA批準(zhǔn)增加GIST適應(yīng)癥格列衛(wèi)——GIST治療革命86%的GIST患者有kit基因突變，該基因的突變不僅與預(yù)后有關(guān)，而且與格列衛(wèi)治療效果也有關(guān)格列衛(wèi)這一靶向藥物可以阻斷c-kit基因產(chǎn)物—抑制酪氨酸激酶活化，給GIST的治療帶來了革命性的變化，成為公認(rèn)的GIST一線治療藥物

輕度消化系統(tǒng)反應(yīng)包括惡心、腹痛、腹瀉、消化道出血、電解質(zhì)紊亂肌痛、肌肉痙攣、眶周及下肢浮腫、水潴留皮疹及骨髓抑制均可以耐受和易于處理

，劑量>600mg/日時(shí)，副作用增加

格列衛(wèi)常見副作用

Demetri

研究有18例（12%）患者表現(xiàn)出對(duì)格列衛(wèi)耐藥，其中有5%的患者在治療的最初兩個(gè)月內(nèi)即出現(xiàn)了原發(fā)性耐藥

機(jī)制：1.存在檢測(cè)不到的KIT亞型存在；2.化學(xué)修飾使其失效或減效

3.酪氨酸ATP位點(diǎn)的突變，不能與格列衛(wèi)結(jié)合4.酪氨酸激酶產(chǎn)物增加，需要增加劑量

格列衛(wèi)耐藥問題日益突出GIST治療展望化療藥物、三氧化二砷及腫瘤血管生成抑制劑等與格列衛(wèi)聯(lián)合用于GIST

VEGF單抗—Bevacizumab(重組人血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子)

泛素-蛋白體通路抑制劑（caspase抑制劑）—PS-341

新型激酶抑制劑—AG957、AG490、Adaphostin

循證外科學(xué)，個(gè)體化治療每一個(gè)個(gè)體占主導(dǎo)地位的分子機(jī)制不同，研究新的診斷技術(shù)手術(shù)是首選，是治療基礎(chǔ)生物靶向治療必須與經(jīng)典方法結(jié)合現(xiàn)代不可代替?zhèn)鹘y(tǒng)GIST個(gè)體化治療外科手術(shù)與分子靶向藥物相結(jié)合是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移GIST治療的主要模式分子靶向藥物輔助及新輔助治療是進(jìn)一步改善治療的希望GIST個(gè)體化治療Sloan-Kettering紀(jì)念癌癥中心（MSKCC）的一項(xiàng)歷史系列研究通過多變量分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤大小是生存率的顯著獨(dú)立預(yù)后因素。大GIST（>10cm）的5年生存率僅為20%。腫瘤大小的預(yù)后價(jià)值也體現(xiàn)于：腫瘤>5cm和有絲分裂數(shù)>5個(gè)/50HPF時(shí)，腫瘤相關(guān)死亡率較高有絲分裂數(shù)和腫瘤部位也是GIST患者預(yù)后的預(yù)測(cè)因素。胃GIST的侵襲性不及其他部位。腫瘤<5cm、有絲分裂數(shù)<5個(gè)/50HPF的胃GIST與有絲分裂數(shù)類似的其他部位GIST相比，其惡性程度低2%，而其他部位GIST的惡性程度較高GIST預(yù)后相關(guān)因素KIT突變存在與否和突變類型也可影響預(yù)后。外顯子11缺失/插入突變的患者中，原發(fā)腫瘤切除后復(fù)發(fā)較為常見腫瘤在切除前或切除過程中破