炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎課件

炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科·風(fēng)濕病?？歧姳装Y小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院1炎癥小體的發(fā)現(xiàn)感染與RA模式識別受體TLRsNLRs1992年兩個(gè)團(tuán)隊(duì)同時(shí)證實(shí)caspase-1是proIL-1β的轉(zhuǎn)化酶2002年Martinon等發(fā)現(xiàn)inflammasomeNature.1992Apr30;356(6372):768-74.Science.1992Apr3;256(5053):97-100.MolecularCell.2002;10:417-426.炎癥小體的發(fā)現(xiàn)感染與RANature.1992Apr32什么是炎癥小體多蛋白復(fù)合體，分子量約700kDaNLRs家族成員或AIM2銜接蛋白(ASC)Caspase1兩個(gè)主要功能活化IL-1β和IL-18前體，促進(jìn)炎癥通過激活caspase1，誘導(dǎo)pyroptosis什么是炎癥小體多蛋白復(fù)合體，分子量約700kDa3炎癥小體的結(jié)構(gòu)炎癥小體的結(jié)構(gòu)4NLRs蛋白家族模式識別受體家族之一N端為效應(yīng)結(jié)構(gòu)域：caspase1招募結(jié)構(gòu)域熱蛋白結(jié)構(gòu)域(PYD)桿狀病毒凋亡抑制重復(fù)結(jié)構(gòu)域(BIR)等中間：核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域C端：富含亮氨酸的結(jié)構(gòu)域，可識別的保守結(jié)構(gòu)病原相關(guān)分子模式(PAMPs)NLRs蛋白家族模式識別受體家族之一5炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎［課件］6炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎［課件］7NLRP3炎癥小體的激活因素外源性因素病毒：流感病毒細(xì)菌及細(xì)菌來源的產(chǎn)物，如MDP、RNA真菌：釀酒酵母晶體或微粒：二氧化硅、石棉內(nèi)源性因素尿酸鈉結(jié)晶淀粉體-βNLRP3炎癥小體的激活因素外源性因素8活化的炎癥小體可誘導(dǎo)炎癥或細(xì)胞死亡活化的炎癥小體可誘導(dǎo)炎癥或細(xì)胞死亡9Pyroptosis“焦亡”Pyroptosis“焦亡”10NLRP3炎癥小體活化過程細(xì)胞膜LRRsPYDPYDNBDCARDCARDASCASCSGT1HSP90proIL-1βIL-1βNLRP3caspase1caspase1NLRP3炎癥小體活化過程細(xì)胞膜LRRsPYDPYDNBDC11NLRP3炎癥小體的激活與調(diào)節(jié)NF-κBNLRP3炎癥小體的激活與調(diào)節(jié)NF-κB12炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎［課件］13炎癥小體與疾病感染性疾病非感染性疾病2型糖尿病痛風(fēng)阿爾茲海默病腎臟疾病自身免疫性疾病腫瘤炎癥小體與疾病感染性疾病14與炎癥小體相關(guān)的自身免疫性疾病泛發(fā)型白癜風(fēng)銀屑病炎癥性腸病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎鐮狀細(xì)胞性貧血慢性嬰兒期皮膚關(guān)節(jié)綜合征家族性蕁麻疹等與炎癥小體相關(guān)的自身免疫性疾病泛發(fā)型白癜風(fēng)15炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大量地研究證實(shí)IL-1β、IL-18和IL-33在RA的發(fā)病機(jī)制具有重要作用IL-1β通過作用于滑膜成纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)胞而加重軟骨、骨組織以及關(guān)節(jié)周圍軟組織的破壞RA患者的血清和滑膜液中IL-18的表達(dá)量明顯高于健康人IL-33在RA患者的血清和滑液中表達(dá)顯著增加，且與IgM以及RA相關(guān)自身抗體的產(chǎn)生密切相關(guān)JAutoimmun.2012Sep;39(3):222-8.JInterferonCytokineRes.2011Oct;31(10):745-51.JRheumatol.2010;37:18-25.JRheumatol.2010;37:2006-2013.炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大量地研究證實(shí)IL-1β、IL-18和16炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎我科與學(xué)校免疫研究所合作發(fā)現(xiàn)NLRP1與RA相關(guān)NLRP1基因啟動(dòng)子區(qū)rs878329多態(tài)性與RA易感性相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子RUNX-1可與rs878329位點(diǎn)G等位基因特異性結(jié)合，促進(jìn)NLRP1

mRNA轉(zhuǎn)錄rs878329GG型的RA患者NLRP1

mRNA表達(dá)水平較CC型高ARTHRITIS&RHEUMATISM.2012;64(3):647-654.炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎我科與學(xué)校免疫研究所合作發(fā)現(xiàn)NLRP117炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎［課件］18炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎Joosten等研究表明NOD1和NOD2在RA中的mRNA表達(dá)明顯增高NOD2介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，而NOD1起調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用ProcNatlAcadSciUSA,2008,105(26):9017-9022.炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎Joosten等研究表明NOD1和NO19炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎Rosengren等研究證實(shí)RA滑膜細(xì)胞的NALP3mRNA表達(dá)增高，并且高于骨關(guān)節(jié)炎AnnRheumDis,2005,64(5):708-714.炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎Rosengren等研究證實(shí)RA滑膜細(xì)20NLRP3基因突變影響TNF拮抗劑療效英夫利昔治療可以調(diào)節(jié)NLRP3炎癥小體的表達(dá)NLRP3和CARD8基因突變與RA的易感性及抗TNF治療反應(yīng)有關(guān)NLRP3基因突變影響TNF拮抗劑療效英夫利昔治療可以調(diào)節(jié)N21另一項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)了NLRP3rs4612666位點(diǎn)T等位基因突變可降低RA對抗TNF治療的反應(yīng)，尤其是在吸煙患者PLoSOne.2014Jun26;9(6):e100361.另一項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)了NLRP3rs4612666位點(diǎn)T22炎癥小體可能參與RA的發(fā)病NatGenet.2011Aug14;43(9):908-12.A20(TNFAIP3)缺失小鼠可產(chǎn)生與RA相似的自發(fā)性關(guān)節(jié)炎炎癥小體可能參與RA的發(fā)病NatGenet.2011A23炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎［課件］24抑制NLRP3炎癥小體可阻止關(guān)節(jié)炎抑制NLRP3炎癥小體可阻止關(guān)節(jié)炎25炎癥小體可能成為治療RA的新靶點(diǎn)P2X受體是一種允許Na+和Ca2+內(nèi)流的非選擇性陽離子通道，已發(fā)現(xiàn)的P2X受體家族有7種亞型P2X1～P2X7P2X4抑制劑可通過阻止NLRP1炎癥小體的激活，

下調(diào)IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-17等的血清水平，從而減輕CIA小鼠的關(guān)節(jié)炎癥及破壞Inflammation.2014Feb;37(1):146-53.炎癥小體可能成為治療RA的新靶點(diǎn)P2X受體是一種允許Na+和2611β羥基類固醇脫氫酶拮抗劑BVT-2733可減輕CIA小鼠關(guān)節(jié)炎癥及自身抗體水平，降低前炎癥因子水平，減少關(guān)節(jié)損傷BVT-2733可抑制CIA小鼠NF-κB和NLRP1炎癥小體的激活BVT-2733抑制RA患者滑膜細(xì)胞NF-κB和NLRP1炎癥小體的激活I(lǐng)ntImmunopharmacol.2013Nov;17(3):489-94.11β羥基類固醇脫氫酶拮抗劑BVT-2733可減輕CIA小鼠27小結(jié)炎癥小體參與多種感染和非感染性炎癥及免疫反應(yīng)炎癥小體參與了RA的發(fā)病過程炎癥小體可能影響RA抗TNF治療的反應(yīng)炎癥小體可能作為RA治療的新靶點(diǎn)小結(jié)炎癥小體參與多種感染和非感染性炎癥及免疫反應(yīng)28謝謝！敬請批評指證！謝謝！敬請批評指證！29炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科·風(fēng)濕病?？歧姳装Y小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院30炎癥小體的發(fā)現(xiàn)感染與RA模式識別受體TLRsNLRs1992年兩個(gè)團(tuán)隊(duì)同時(shí)證實(shí)caspase-1是proIL-1β的轉(zhuǎn)化酶2002年Martinon等發(fā)現(xiàn)inflammasomeNature.1992Apr30;356(6372):768-74.Science.1992Apr3;256(5053):97-100.MolecularCell.2002;10:417-426.炎癥小體的發(fā)現(xiàn)感染與RANature.1992Apr331什么是炎癥小體多蛋白復(fù)合體，分子量約700kDaNLRs家族成員或AIM2銜接蛋白(ASC)Caspase1兩個(gè)主要功能活化IL-1β和IL-18前體，促進(jìn)炎癥通過激活caspase1，誘導(dǎo)pyroptosis什么是炎癥小體多蛋白復(fù)合體，分子量約700kDa32炎癥小體的結(jié)構(gòu)炎癥小體的結(jié)構(gòu)33NLRs蛋白家族模式識別受體家族之一N端為效應(yīng)結(jié)構(gòu)域：caspase1招募結(jié)構(gòu)域熱蛋白結(jié)構(gòu)域(PYD)桿狀病毒凋亡抑制重復(fù)結(jié)構(gòu)域(BIR)等中間：核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域C端：富含亮氨酸的結(jié)構(gòu)域，可識別的保守結(jié)構(gòu)病原相關(guān)分子模式(PAMPs)NLRs蛋白家族模式識別受體家族之一34炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎［課件］35炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎［課件］36NLRP3炎癥小體的激活因素外源性因素病毒：流感病毒細(xì)菌及細(xì)菌來源的產(chǎn)物，如MDP、RNA真菌：釀酒酵母晶體或微粒：二氧化硅、石棉內(nèi)源性因素尿酸鈉結(jié)晶淀粉體-βNLRP3炎癥小體的激活因素外源性因素37活化的炎癥小體可誘導(dǎo)炎癥或細(xì)胞死亡活化的炎癥小體可誘導(dǎo)炎癥或細(xì)胞死亡38Pyroptosis“焦亡”Pyroptosis“焦亡”39NLRP3炎癥小體活化過程細(xì)胞膜LRRsPYDPYDNBDCARDCARDASCASCSGT1HSP90proIL-1βIL-1βNLRP3caspase1caspase1NLRP3炎癥小體活化過程細(xì)胞膜LRRsPYDPYDNBDC40NLRP3炎癥小體的激活與調(diào)節(jié)NF-κBNLRP3炎癥小體的激活與調(diào)節(jié)NF-κB41炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎［課件］42炎癥小體與疾病感染性疾病非感染性疾病2型糖尿病痛風(fēng)阿爾茲海默病腎臟疾病自身免疫性疾病腫瘤炎癥小體與疾病感染性疾病43與炎癥小體相關(guān)的自身免疫性疾病泛發(fā)型白癜風(fēng)銀屑病炎癥性腸病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎鐮狀細(xì)胞性貧血慢性嬰兒期皮膚關(guān)節(jié)綜合征家族性蕁麻疹等與炎癥小體相關(guān)的自身免疫性疾病泛發(fā)型白癜風(fēng)44炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大量地研究證實(shí)IL-1β、IL-18和IL-33在RA的發(fā)病機(jī)制具有重要作用IL-1β通過作用于滑膜成纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)胞而加重軟骨、骨組織以及關(guān)節(jié)周圍軟組織的破壞RA患者的血清和滑膜液中IL-18的表達(dá)量明顯高于健康人IL-33在RA患者的血清和滑液中表達(dá)顯著增加，且與IgM以及RA相關(guān)自身抗體的產(chǎn)生密切相關(guān)JAutoimmun.2012Sep;39(3):222-8.JInterferonCytokineRes.2011Oct;31(10):745-51.JRheumatol.2010;37:18-25.JRheumatol.2010;37:2006-2013.炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大量地研究證實(shí)IL-1β、IL-18和45炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎我科與學(xué)校免疫研究所合作發(fā)現(xiàn)NLRP1與RA相關(guān)NLRP1基因啟動(dòng)子區(qū)rs878329多態(tài)性與RA易感性相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子RUNX-1可與rs878329位點(diǎn)G等位基因特異性結(jié)合，促進(jìn)NLRP1

mRNA轉(zhuǎn)錄rs878329GG型的RA患者NLRP1

mRNA表達(dá)水平較CC型高ARTHRITIS&RHEUMATISM.2012;64(3):647-654.炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎我科與學(xué)校免疫研究所合作發(fā)現(xiàn)NLRP146炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎［課件］47炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎Joosten等研究表明NOD1和NOD2在RA中的mRNA表達(dá)明顯增高NOD2介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，而NOD1起調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用ProcNatlAcadSciUSA,2008,105(26):9017-9022.炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎Joosten等研究表明NOD1和NO48炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎Rosengren等研究證實(shí)RA滑膜細(xì)胞的NALP3mRNA表達(dá)增高，并且高于骨關(guān)節(jié)炎AnnRheumDis,2005,64(5):708-714.炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎Rosengren等研究證實(shí)RA滑膜細(xì)49NLRP3基因突變影響TNF拮抗劑療效英夫利昔治療可以調(diào)節(jié)NLRP3炎癥小體的表達(dá)NLRP3和CARD8基因突變與RA的易感性及抗TNF治療反應(yīng)有關(guān)NLRP3基因突變影響TNF拮抗劑療效英夫利昔治療可以調(diào)節(jié)N50另一項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)了NLRP3rs4612666位點(diǎn)T等位基因突變可降低RA對抗TNF治療的反應(yīng)，尤其是在吸煙患者PLoSOne.2014Jun26;9(6):e100361.另一項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)了NLRP3rs4612666位點(diǎn)T51炎癥小體可能參與RA的發(fā)病NatGenet.2011Aug14;43(9):908-12.A20(TNFAIP3)缺失小鼠可產(chǎn)生與RA相似的自發(fā)性關(guān)節(jié)炎炎癥小體可能參與RA的發(fā)病NatGenet.2011A52炎癥小體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎［課件］53抑制NLR