HDL基礎(chǔ)與臨床課件

HDL基礎(chǔ)與臨床HDL基礎(chǔ)與臨床HDL基礎(chǔ)與臨床HDL基礎(chǔ)與臨床中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院趙水平富含膽固醇的脂蛋白（LDL/HDL)LDLHDLTRIGLYCERIDECHOLESTERYLESTERSPHOSPHOLIPIDSFREECHOLESTEROLPROTEINS5~6%22~26%35~45%6~15%22~25%~7%10~20%25%~5%~45%20~25nm8~13nm低密度脂蛋白高密度脂蛋白甘油三酯膽固醇脂磷酯游離膽固醇蛋白質(zhì)HDL基礎(chǔ)與臨床HDL基礎(chǔ)與臨床HDL基礎(chǔ)與臨床HDL基礎(chǔ)與1HDL基礎(chǔ)與臨床課件2HDL基礎(chǔ)與臨床課件3HDL基礎(chǔ)與臨床課件4HDL基礎(chǔ)與臨床課件5CoronaryheartdiseaseandHDL-CFraminghamHeartStudyGordon,Castelli,etal.AmJMed1977WomenMenCoronaryheartdiseaseandHDL6Framingham:HDL-CvsLDL-C

asapredictorofCHDrisk00.511.522.53RiskofCADover4yrsoffollow-up*100160220LDL-C(mg/dl)*Menaged50-7085654525HDL-CFramingham:HDL-CvsLDL-C

as7BaselineHDL-CandEventReductionAFCAPS/TexCAPSmg/dlEventrateper1000patients-yearsatriskNosignificantdifferenceintheeffectofHDL-Cbetweenlovastatinandplacebo-45%RR-44%RR-15%RRPlacebooveralleventrateLovastatinoveralleventrateGottoAMetal.Circulation2000;101:477BaselineHDL-CandEventReduc81217222732<3030-3434-3839-44>44BaselineHDLandEvents*CAREandLIPID*CADdeath,nonfatalMI,CABG,PTCAN~2600perquintileHDL-CHDL-CholesterolQuintileEventRate(%)PlaceboPravastatinInteraction,p=0.98Sacksetal.Circulation2000;102:1893-19001217222732<3030-3434-3839-44>49HDL基礎(chǔ)與臨床課件10乳糜微粒殘粒顆粒方式攝取選擇性攝取小腸富含甘油三酯脂蛋白外周細(xì)胞乳糜微粒殘粒顆粒方式攝取選擇性攝取小腸富含甘油三酯脂蛋白外周11ApoAI膽固醇酯SR-BISR-BI介導(dǎo)的HDL中膽固醇酯攝取示意圖ＨＤＬＡpoAI肝細(xì)胞或類(lèi)固醇激素合成細(xì)胞細(xì)胞膜ApoAI膽固醇酯SR-BISR-BI介導(dǎo)的HDL中膽固醇12HDL中游離膽固醇與細(xì)胞膜自由交換示意圖FCHDL中游離膽固醇與細(xì)胞膜自由交換示意圖FC13卵磷脂-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(LCAT)LCAT可將脂肪酸轉(zhuǎn)移到HDL顆粒內(nèi)的游離膽固醇上，生成膽固醇酯．疏水性的膽固醇酯轉(zhuǎn)移到HDL顆粒的核心，有助于HDL顆粒的進(jìn)一步增大，同時(shí)也將HDL表面的游離膽固靜移入內(nèi)部，結(jié)果在細(xì)胞與HDL顆粒間形成一個(gè)自由膽固醇的濃度梯度．卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(LCAT)LCAT可將脂肪酸轉(zhuǎn)移到14磷脂轉(zhuǎn)移蛋白〈PLTP〉HDL內(nèi)脂質(zhì)的主要成分是磷脂，HDL磷脂是決定細(xì)胞將膽固醇排到血漿中能力的重要因素。PLTP是膽固醇酶轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）基因家族成員之一，它將血漿成分或其它脂蛋白中的磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)到HDL，可加強(qiáng)HDL介導(dǎo)的細(xì)胞膽固醇和磷脂的排出．磷脂轉(zhuǎn)移蛋白〈PLTP〉15膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）CETP將HDL中的膽固醇酯（CE）〉轉(zhuǎn)運(yùn)至含ApoB脂蛋白上。含ApoB脂蛋白被肝臟或外周細(xì)胞上的脂蛋白受體攝取，然后CE被肝臟或外周細(xì)胞吸收。膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）16脂蛋白脂酶（LPL）LPL主要在脂肪細(xì)胞、骨髓肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞合成后轉(zhuǎn)運(yùn)到毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞表面發(fā)揮作用。它可水解富含甘油三酯的乳糜徽粒（CM）和VIDL中甘油三酯。CM和VLDL中的甘油三酯水解后，它們表面的磷脂與載脂蛋白分離，然后向HDL轉(zhuǎn)移．脂蛋白脂酶（LPL）17肝脂酶（HL）HL與LPL高度同源，屬同一基因家族，與LPL一樣，HL具TG脂酶活性也還有磷脂酶活性HL通過(guò)水解脂蛋白殘余物中TG和磷脂來(lái)參與含APOB的脂蛋白的代謝HL同時(shí)也參與HDL的代謝，在體內(nèi)HL通過(guò)將大顆粒HDL轉(zhuǎn)變成小顆粒HDL，在HDL代謝中發(fā)揮重要功能·肝脂酶（HL）HL與LPL高度同源，屬同一基因家族，與LPL18內(nèi)皮脂酶（EL）最近報(bào)道了LPL基因家族的一個(gè)新成員：EL，與LPL和HL不同，EL在內(nèi)皮細(xì)胞合成。LPL、HL、EL三者的肝素結(jié)合位點(diǎn)和脂蛋白結(jié)合位點(diǎn)都高度保守，EL也是被錨定在內(nèi)皮細(xì)胞表面直接與脂蛋白相互作用。與LPL、HL相比，EL的TG脂酶活性相對(duì)較弱，但卻具強(qiáng)大的磷脂酶活性。內(nèi)皮脂酶（EL）最近報(bào)道了LPL基因家族的一個(gè)新成員：EL，19HDL中膽固醇酯的代謝1)間接途徑：通過(guò)CETP將HDL中膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)到富含甘油三酯的脂蛋白（CM、VLDL）中；最后通過(guò)肝臟上的受體介導(dǎo)進(jìn)入肝臟。2)非選擇性的攝取途徑：攝取完整HDL顆粒，或攝取HDL相關(guān)的蛋白及其降解產(chǎn)物，可能與apoE受體有關(guān)。3)選擇性的攝取途徑：只攝取HDL中膽固醇酯，而不攝取HDL的其他成份；這一途徑是通過(guò)SR-BI介導(dǎo)的，選擇性的膽固醇攝取,將HDL膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟及合成類(lèi)固醇激素的組織，如腎上腺皮質(zhì)。HDL中膽固醇酯的代謝1)間接途徑：通過(guò)CETP將HDL中膽20B族Ⅰ型清道夫受體（SR-BI）SR-BI具有能結(jié)合修飾的LDL和順丁烯二?；Ｑ灏椎鞍椎奶匦?，它歸屬于清道夫受體家族。SR-BI除在肝臟外，在腎上腺，卵巢，睪丸中亦有較高的濃度。這些組織均持續(xù)地需要膽固醇來(lái)合成類(lèi)固醇激素。它具有廣泛的配體，可與天然或修飾的脂蛋白、陰離子磷脂、凋亡細(xì)胞等結(jié)合。SR-BI還能作為HDL的受體，介導(dǎo)膽固醇酯的選擇性攝取，與HDL具有高度的結(jié)合力。B族Ⅰ型清道夫受體（SR-BI）21ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子1（ABC1）ABC1基因位于常染色體9q31上D9S271與D9S1866間的區(qū)域。ABC所編碼的的蛋白參與生物膜間物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)。每一ABC轉(zhuǎn)運(yùn)子對(duì)于轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)具有相對(duì)特異性。ABC1受多種機(jī)制的調(diào)節(jié)，cAMP、細(xì)胞內(nèi)膽固醇的增多、蛋白激酶以及PPAR均可使ABC1的表達(dá)增加，γ干擾素（IFN-γ）則減少ABC1的表達(dá)。ABC1編碼的蛋白稱(chēng)作膽固醇外流調(diào)節(jié)蛋白（CERP），它參與膽固醇的外流，促使膽固醇轉(zhuǎn)移給apoA-Ⅰ和HDL。ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子1（ABC1）22HDL基礎(chǔ)與臨床課件23HDL異常性疾病及相關(guān)情況

魚(yú)眼病原發(fā)性高α脂蛋白血癥Tangier病低Tangier病HDL異常性疾病及相關(guān)情況

魚(yú)眼病24

魚(yú)眼病魚(yú)眼?。╢ish-eyedisease）是由于LCAT的基因突變影響了與HDL反應(yīng)的能力。這種缺陷的卵磷酯膽固醇?；D(zhuǎn)移酶幾乎不能與LDL提供的游離膽固醇進(jìn)行反應(yīng)。這可能是由于在魚(yú)眼病的血漿中，與LCAT反應(yīng)的底物是apoA-Ⅰ-LDL復(fù)合物，而此復(fù)合物在正常血漿中的含量極低。這種先天性的LCAT缺陷伴有膽固醇在周?chē)M織尤其是血管壁、腎、脾的廣泛沉積。然而該病患者的冠心病的危險(xiǎn)性并不比普通人群增高，這可能與魚(yú)眼病患者的LDL低下有關(guān)。

魚(yú)眼病25原發(fā)性高α脂蛋白血癥

CETP基因缺陷所致。純合子HDL明顯增高，3~5倍于普通水平；雜合子的HDL亦有中度且顯著的升高，升高約10%~30%。CETP缺陷者患冠心病的比值比約為1.7?；脊谛牟〉奈ｋU(xiǎn)性也受到HDL的影響。若HDL-C水平高于60mg/dL，即使存在CETP的缺陷，冠心病發(fā)病率也較低。可能與HDL還具有抗氧化、抗炎等作用有關(guān)。原發(fā)性高α脂蛋白血癥

CETP基因缺陷所致。26Tangier病是一種常染色體的隱性遺傳病，是由于A(yíng)BC1基因突變所致。純合子患者常伴有血漿中HDL-C缺乏，肝脾腫大，周?chē)窠?jīng)病變，早發(fā)冠心病。雜合子患者血漿中HDL-C約為普通人群的1/2。HDL介導(dǎo)的膽固醇流出、細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)異常，HDL及其前體的分解代謝增快，膽固醇自巨噬細(xì)胞流出異常導(dǎo)致泡沫細(xì)胞的形成，脂質(zhì)在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)沉積，因而該病患者的冠心病危險(xiǎn)性增加。Tangier病是一種常染色體的隱性遺傳病，是由于A(yíng)BC1基27VA-HIT

退伍軍人管理局HDL-C干預(yù)合作研究（VeteransAffainsCooperativeStudiesProgramHigh-DensityLipoproteinCholesterolInterventionTrial,VA-HIT）RubinsHB,RobinsSJ,CollinsD,etal.Gemfibrozilforthesecondarypreventionofcoronaryheartdiseaseinmenwithlowlevelsofhigh–densitylipoproteincholesterol.NEnglJMed,1999;341:410-418.

VA-HIT

退伍軍人管理局HDL-C干預(yù)合作研究28VA-HIT研究對(duì)象2531例冠心病患者(均有心肌梗死史或心絞痛并經(jīng)冠脈造影證實(shí)至少一支冠脈狹窄>50%)，HDL-C<1.0mmol/L(40mg/dL),LDL-C≤3.6mmol/L(140mg/dL）TG≤3.4mmol/L(300mg/dL)。VA-HIT研究對(duì)象2531例冠心病患者(均有心肌梗死史或心296%30%吉非貝齊降脂效果------吉非貝齊——安慰劑6%30%吉非貝齊降脂效果------吉非貝齊30冠脈事件累積發(fā)生率17.3%21.7%冠脈事件累積發(fā)生率17.3%21.7%31VA-HIT結(jié)果吉非貝齊治療組非致死性心肌梗死或冠心病死亡發(fā)生率為17.3%，較安慰劑對(duì)照組（21.7%）減少22%（P=0.006）。其中冠心病死亡的危險(xiǎn)性降低22%（P=0.07），非致死性心肌梗死的危險(xiǎn)性降低23%(P=0.02)。吉非貝齊治療組與安慰劑組間的非冠心病性死亡（包括癌癥、中風(fēng)等）無(wú)差別。VA-HIT結(jié)果吉非貝齊治療組非致死性心肌梗死或冠心病死亡發(fā)32VA-HIT結(jié)論對(duì)于以HDL-C水平降低為原發(fā)性血脂異常的冠心病患者，吉非貝齊治療通過(guò)升高HDL-C和降低TG而使冠心病事件發(fā)生的危險(xiǎn)性明顯降低。VA-HIT結(jié)論對(duì)于以HDL-C水平降低為原發(fā)性血脂異常的冠33BIP

（苯扎貝特心肌梗死預(yù)防研究）BezafibrateInfarctionPreventionstudy“SecondarypreventionbyraisingHDLcholesterolandreducingtriglyceridesinpatientswithcoronaryarterydisease”Circulation,2000;102:21-27.BIP

（苯扎貝特心肌梗死預(yù)防研究）34研究對(duì)象3090例冠心病（有心肌梗死或穩(wěn)定型心絞痛）TC4.7-6.5mmol/L(180-250mg/dL)HDL-C<1.2mmol/L(45mg/dL)TG<3.4mmol/L(300mg/dL)LDL-C<4.7(180mg/dL)研究對(duì)象3090例冠心?。ㄓ行募」Ｋ阑蚍€(wěn)定型心絞痛）35治療與隨訪(fǎng)治療組服用苯扎貝特400mg/d，對(duì)照組服用安慰劑。追蹤觀(guān)察6.2年。觀(guān)察終點(diǎn)：致死性或非致死性心肌梗死或猝死。治療與隨訪(fǎng)治療組服用苯扎貝特400mg/d，對(duì)照組服用安慰劑36-10-20-301020-4.5-6.50.2-1.317.93.5-20.64.6-11.8-1.8苯扎貝特降脂療效（%）TCLDL-CHDL-CTG纖維蛋白元苯扎貝特安慰劑-10-20-301020-4.5-6.50.2-1.31377.3%7.3%38升高HDL-C的生活方式減輕體重有氧運(yùn)動(dòng)戒煙適量飲酒升高HDL-C的生活方式減輕體重39降脂藥物對(duì)HDL代謝的作用試驗(yàn)變化冠心病事件HHS11％P＜0.01AFCAPS／6％NSWOSCOPS5％NSCARE5％NS4S8％NSVA－HIT6％P<0.05BIP18％NS降脂藥物對(duì)HDL代謝的作用試驗(yàn)變化冠心病事件HHS11％P＜40他汀類(lèi)藥物大約升高HDL-C5~10%。無(wú)量效關(guān)系。與LDL-C降低間無(wú)相關(guān)性。似乎存在:降LDL-C差則升HDL-C明顯。阿托伐他汀低劑量升HDL-C,大劑量時(shí)降低HDL-C。同位素標(biāo)記研究:普伐他汀增加APO-AI的合成與分解。他汀類(lèi)藥物大約升高HDL-C5~10%。41貝特類(lèi)藥物作為PPAR的配體和激活體，使Apo-AI、Apo-AII、LPL、SR-BI基因表達(dá)增加.使HDL合成增加,成成熟加快,分解代謝亦增加.SR-BI上調(diào)促進(jìn)膽固醇從巨噬細(xì)胞中移出.促進(jìn)行外周細(xì)胞中膽固醇向肝臟轉(zhuǎn)移.貝特類(lèi)藥物作為PPAR的配體和激活體，使Apo-AI、Apo42煙酸類(lèi)使HDL-C升高20%以上。作用機(jī)制不清。臨床試驗(yàn)(TheCoronaryDrugProject)顯示煙酸治療頭6年對(duì)冠脈和總死亡論率無(wú)影響,6年后有益。煙酸類(lèi)使HDL-C升高20%以上。43雌激素雌激素抑制HL、SR-BI,增加ApoAI合成,減少HDL分解代謝。HERS(HeartEstrogen/ProgestinReplacementStudies)中HDL-C升高8%,但冠脈事件無(wú)降低。另有2個(gè)研究表明,增加冠脈事件和靜脈血栓發(fā)生。雌激素雌激素抑制HL、SR-BI,增加ApoAI合成,44HDL與CHD的關(guān)系大量的臨床流行病學(xué)研究均發(fā)現(xiàn)HDL-C與CHD呈負(fù)相關(guān)。HDL-C降低往往與高甘油三酯，低脂蛋白酯酶，胰島素抵抗，小而密LDL并存。而這些因素本身就與動(dòng)脈粥樣硬化的形成密切相關(guān)。在SR-BI表達(dá)障礙的動(dòng)物中，HDL水平升高，而卻加速了動(dòng)脈硬化的形成。人類(lèi)CETP缺陷往往伴隨著HDL的升高，而冠脈疾病的危險(xiǎn)性也增加。HDL與CHD的關(guān)系大量的臨床流行病學(xué)研究均發(fā)現(xiàn)45體內(nèi)與體外研究的問(wèn)題

膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的研究大多來(lái)源于細(xì)胞培養(yǎng)，以提純的脂蛋白、酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作為研究工具。畢竟體內(nèi)、體外的條件不同，在體內(nèi)微環(huán)境所受調(diào)節(jié)的影響甚大。這些研究的證據(jù)是否可靠，動(dòng)物試驗(yàn)與人體研究，先天基因缺陷與人工導(dǎo)致的基因異常的研究結(jié)果一致性如何，除已發(fā)現(xiàn)的基因缺陷外，是否還存在尚未發(fā)現(xiàn)的異常基因，均需進(jìn)一步研究。體內(nèi)與體外研究的問(wèn)題

膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的研究46SR-BI的地位SR-BI促進(jìn)高密度脂蛋白膽固醇的清除，降低高密度脂蛋白水平,減少了HDL的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)作用以及抗氧化、抗炎等作用。同時(shí)SR-BI在肝臟的表達(dá)增加也促進(jìn)了膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)。SR-BI是有利的還是有害的，是它本身的作用還是參與脂質(zhì)代謝的結(jié)果，尚不明確。小鼠等主要的膽固醇載體是HDL,而在人類(lèi)則為L(zhǎng)DL,那么能否通過(guò)藥物改變SR-BI的表達(dá)，參與HDL的代謝，達(dá)到降低膽固醇水平和減少冠心病危險(xiǎn)性，是今后研究的方向。SR-BI的地位SR-BI促進(jìn)高密度脂蛋白膽固醇的清除，降低47小結(jié)HDL代謝受兩種不同性質(zhì)的受體影響。應(yīng)用藥物升高HDL-C以達(dá)到降低冠心病死亡率和致殘率的結(jié)果不一致，尚需進(jìn)行更大規(guī)模的臨床研究。小結(jié)HDL代謝受兩種不同性質(zhì)的受體影響。4851、天下之事常成于困約，而敗于奢靡?！懹?/p>

52、生命不等于是呼吸，生命是活動(dòng)。——盧梭

53、偉大的事業(yè)，需要決心，能力，組織和責(zé)任感。——易卜生

54、唯書(shū)籍不朽?！獑烫?/p>

55、為中華之崛起而讀書(shū)?！芏鱽?lái)謝謝！51、天下之事常成于困約，而敗于奢靡?！懹?/p>

52、49HDL基礎(chǔ)與臨床HDL基礎(chǔ)與臨床HDL基礎(chǔ)與臨床HDL基礎(chǔ)與臨床中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院趙水平富含膽固醇的脂蛋白（LDL/HDL)LDLHDLTRIGLYCERIDECHOLESTERYLESTERSPHOSPHOLIPIDSFREECHOLESTEROLPROTEINS5~6%22~26%35~45%6~15%22~25%~7%10~20%25%~5%~45%20~25nm8~13nm低密度脂蛋白高密度脂蛋白甘油三酯膽固醇脂磷酯游離膽固醇蛋白質(zhì)HDL基礎(chǔ)與臨床HDL基礎(chǔ)與臨床HDL基礎(chǔ)與臨床HDL基礎(chǔ)與50HDL基礎(chǔ)與臨床課件51HDL基礎(chǔ)與臨床課件52HDL基礎(chǔ)與臨床課件53HDL基礎(chǔ)與臨床課件54CoronaryheartdiseaseandHDL-CFraminghamHeartStudyGordon,Castelli,etal.AmJMed1977WomenMenCoronaryheartdiseaseandHDL55Framingham:HDL-CvsLDL-C

asapredictorofCHDrisk00.511.522.53RiskofCADover4yrsoffollow-up*100160220LDL-C(mg/dl)*Menaged50-7085654525HDL-CFramingham:HDL-CvsLDL-C

as56BaselineHDL-CandEventReductionAFCAPS/TexCAPSmg/dlEventrateper1000patients-yearsatriskNosignificantdifferenceintheeffectofHDL-Cbetweenlovastatinandplacebo-45%RR-44%RR-15%RRPlacebooveralleventrateLovastatinoveralleventrateGottoAMetal.Circulation2000;101:477BaselineHDL-CandEventReduc571217222732<3030-3434-3839-44>44BaselineHDLandEvents*CAREandLIPID*CADdeath,nonfatalMI,CABG,PTCAN~2600perquintileHDL-CHDL-CholesterolQuintileEventRate(%)PlaceboPravastatinInteraction,p=0.98Sacksetal.Circulation2000;102:1893-19001217222732<3030-3434-3839-44>458HDL基礎(chǔ)與臨床課件59乳糜微粒殘粒顆粒方式攝取選擇性攝取小腸富含甘油三酯脂蛋白外周細(xì)胞乳糜微粒殘粒顆粒方式攝取選擇性攝取小腸富含甘油三酯脂蛋白外周60ApoAI膽固醇酯SR-BISR-BI介導(dǎo)的HDL中膽固醇酯攝取示意圖ＨＤＬＡpoAI肝細(xì)胞或類(lèi)固醇激素合成細(xì)胞細(xì)胞膜ApoAI膽固醇酯SR-BISR-BI介導(dǎo)的HDL中膽固醇61HDL中游離膽固醇與細(xì)胞膜自由交換示意圖FCHDL中游離膽固醇與細(xì)胞膜自由交換示意圖FC62卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(LCAT)LCAT可將脂肪酸轉(zhuǎn)移到HDL顆粒內(nèi)的游離膽固醇上，生成膽固醇酯．疏水性的膽固醇酯轉(zhuǎn)移到HDL顆粒的核心，有助于HDL顆粒的進(jìn)一步增大，同時(shí)也將HDL表面的游離膽固靜移入內(nèi)部，結(jié)果在細(xì)胞與HDL顆粒間形成一個(gè)自由膽固醇的濃度梯度．卵磷脂-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(LCAT)LCAT可將脂肪酸轉(zhuǎn)移到63磷脂轉(zhuǎn)移蛋白〈PLTP〉HDL內(nèi)脂質(zhì)的主要成分是磷脂，HDL磷脂是決定細(xì)胞將膽固醇排到血漿中能力的重要因素。PLTP是膽固醇酶轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）基因家族成員之一，它將血漿成分或其它脂蛋白中的磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)到HDL，可加強(qiáng)HDL介導(dǎo)的細(xì)胞膽固醇和磷脂的排出．磷脂轉(zhuǎn)移蛋白〈PLTP〉64膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）CETP將HDL中的膽固醇酯（CE）〉轉(zhuǎn)運(yùn)至含ApoB脂蛋白上。含ApoB脂蛋白被肝臟或外周細(xì)胞上的脂蛋白受體攝取，然后CE被肝臟或外周細(xì)胞吸收。膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）65脂蛋白脂酶（LPL）LPL主要在脂肪細(xì)胞、骨髓肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞合成后轉(zhuǎn)運(yùn)到毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞表面發(fā)揮作用。它可水解富含甘油三酯的乳糜徽粒（CM）和VIDL中甘油三酯。CM和VLDL中的甘油三酯水解后，它們表面的磷脂與載脂蛋白分離，然后向HDL轉(zhuǎn)移．脂蛋白脂酶（LPL）66肝脂酶（HL）HL與LPL高度同源，屬同一基因家族，與LPL一樣，HL具TG脂酶活性也還有磷脂酶活性HL通過(guò)水解脂蛋白殘余物中TG和磷脂來(lái)參與含APOB的脂蛋白的代謝HL同時(shí)也參與HDL的代謝，在體內(nèi)HL通過(guò)將大顆粒HDL轉(zhuǎn)變成小顆粒HDL，在HDL代謝中發(fā)揮重要功能·肝脂酶（HL）HL與LPL高度同源，屬同一基因家族，與LPL67內(nèi)皮脂酶（EL）最近報(bào)道了LPL基因家族的一個(gè)新成員：EL，與LPL和HL不同，EL在內(nèi)皮細(xì)胞合成。LPL、HL、EL三者的肝素結(jié)合位點(diǎn)和脂蛋白結(jié)合位點(diǎn)都高度保守，EL也是被錨定在內(nèi)皮細(xì)胞表面直接與脂蛋白相互作用。與LPL、HL相比，EL的TG脂酶活性相對(duì)較弱，但卻具強(qiáng)大的磷脂酶活性。內(nèi)皮脂酶（EL）最近報(bào)道了LPL基因家族的一個(gè)新成員：EL，68HDL中膽固醇酯的代謝1)間接途徑：通過(guò)CETP將HDL中膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)到富含甘油三酯的脂蛋白（CM、VLDL）中；最后通過(guò)肝臟上的受體介導(dǎo)進(jìn)入肝臟。2)非選擇性的攝取途徑：攝取完整HDL顆粒，或攝取HDL相關(guān)的蛋白及其降解產(chǎn)物，可能與apoE受體有關(guān)。3)選擇性的攝取途徑：只攝取HDL中膽固醇酯，而不攝取HDL的其他成份；這一途徑是通過(guò)SR-BI介導(dǎo)的，選擇性的膽固醇攝取,將HDL膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟及合成類(lèi)固醇激素的組織，如腎上腺皮質(zhì)。HDL中膽固醇酯的代謝1)間接途徑：通過(guò)CETP將HDL中膽69B族Ⅰ型清道夫受體（SR-BI）SR-BI具有能結(jié)合修飾的LDL和順丁烯二?；Ｑ灏椎鞍椎奶匦裕鼩w屬于清道夫受體家族。SR-BI除在肝臟外，在腎上腺，卵巢，睪丸中亦有較高的濃度。這些組織均持續(xù)地需要膽固醇來(lái)合成類(lèi)固醇激素。它具有廣泛的配體，可與天然或修飾的脂蛋白、陰離子磷脂、凋亡細(xì)胞等結(jié)合。SR-BI還能作為HDL的受體，介導(dǎo)膽固醇酯的選擇性攝取，與HDL具有高度的結(jié)合力。B族Ⅰ型清道夫受體（SR-BI）70ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子1（ABC1）ABC1基因位于常染色體9q31上D9S271與D9S1866間的區(qū)域。ABC所編碼的的蛋白參與生物膜間物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)。每一ABC轉(zhuǎn)運(yùn)子對(duì)于轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)具有相對(duì)特異性。ABC1受多種機(jī)制的調(diào)節(jié)，cAMP、細(xì)胞內(nèi)膽固醇的增多、蛋白激酶以及PPAR均可使ABC1的表達(dá)增加，γ干擾素（IFN-γ）則減少ABC1的表達(dá)。ABC1編碼的蛋白稱(chēng)作膽固醇外流調(diào)節(jié)蛋白（CERP），它參與膽固醇的外流，促使膽固醇轉(zhuǎn)移給apoA-Ⅰ和HDL。ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子1（ABC1）71HDL基礎(chǔ)與臨床課件72HDL異常性疾病及相關(guān)情況

魚(yú)眼病原發(fā)性高α脂蛋白血癥Tangier病低Tangier病HDL異常性疾病及相關(guān)情況

魚(yú)眼病73

魚(yú)眼病魚(yú)眼病（fish-eyedisease）是由于LCAT的基因突變影響了與HDL反應(yīng)的能力。這種缺陷的卵磷酯膽固醇?；D(zhuǎn)移酶幾乎不能與LDL提供的游離膽固醇進(jìn)行反應(yīng)。這可能是由于在魚(yú)眼病的血漿中，與LCAT反應(yīng)的底物是apoA-Ⅰ-LDL復(fù)合物，而此復(fù)合物在正常血漿中的含量極低。這種先天性的LCAT缺陷伴有膽固醇在周?chē)M織尤其是血管壁、腎、脾的廣泛沉積。然而該病患者的冠心病的危險(xiǎn)性并不比普通人群增高，這可能與魚(yú)眼病患者的LDL低下有關(guān)。

魚(yú)眼病74原發(fā)性高α脂蛋白血癥

CETP基因缺陷所致。純合子HDL明顯增高，3~5倍于普通水平；雜合子的HDL亦有中度且顯著的升高，升高約10%~30%。CETP缺陷者患冠心病的比值比約為1.7。患冠心病的危險(xiǎn)性也受到HDL的影響。若HDL-C水平高于60mg/dL，即使存在CETP的缺陷，冠心病發(fā)病率也較低?？赡芘cHDL還具有抗氧化、抗炎等作用有關(guān)。原發(fā)性高α脂蛋白血癥

CETP基因缺陷所致。75Tangier病是一種常染色體的隱性遺傳病，是由于A(yíng)BC1基因突變所致。純合子患者常伴有血漿中HDL-C缺乏，肝脾腫大，周?chē)窠?jīng)病變，早發(fā)冠心病。雜合子患者血漿中HDL-C約為普通人群的1/2。HDL介導(dǎo)的膽固醇流出、細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)異常，HDL及其前體的分解代謝增快，膽固醇自巨噬細(xì)胞流出異常導(dǎo)致泡沫細(xì)胞的形成，脂質(zhì)在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)沉積，因而該病患者的冠心病危險(xiǎn)性增加。Tangier病是一種常染色體的隱性遺傳病，是由于A(yíng)BC1基76VA-HIT

退伍軍人管理局HDL-C干預(yù)合作研究（VeteransAffainsCooperativeStudiesProgramHigh-DensityLipoproteinCholesterolInterventionTrial,VA-HIT）RubinsHB,RobinsSJ,CollinsD,etal.Gemfibrozilforthesecondarypreventionofcoronaryheartdiseaseinmenwithlowlevelsofhigh–densitylipoproteincholesterol.NEnglJMed,1999;341:410-418.

VA-HIT

退伍軍人管理局HDL-C干預(yù)合作研究77VA-HIT研究對(duì)象2531例冠心病患者(均有心肌梗死史或心絞痛并經(jīng)冠脈造影證實(shí)至少一支冠脈狹窄>50%)，HDL-C<1.0mmol/L(40mg/dL),LDL-C≤3.6mmol/L(140mg/dL）TG≤3.4mmol/L(300mg/dL)。VA-HIT研究對(duì)象2531例冠心病患者(均有心肌梗死史或心786%30%吉非貝齊降脂效果------吉非貝齊——安慰劑6%30%吉非貝齊降脂效果------吉非貝齊79冠脈事件累積發(fā)生率17.3%21.7%冠脈事件累積發(fā)生率17.3%21.7%80VA-HIT結(jié)果吉非貝齊治療組非致死性心肌梗死或冠心病死亡發(fā)生率為17.3%，較安慰劑對(duì)照組（21.7%）減少22%（P=0.006）。其中冠心病死亡的危險(xiǎn)性降低22%（P=0.07），非致死性心肌梗死的危險(xiǎn)性降低23%(P=0.02)。吉非貝齊治療組與安慰劑組間的非冠心病性死亡（包括癌癥、中風(fēng)等）無(wú)差別。VA-HIT結(jié)果吉非貝齊治療組非致死性心肌梗死或冠心病死亡發(fā)81VA-HIT結(jié)論對(duì)于以HDL-C水平降低為原發(fā)性血脂異常的冠心病患者，吉非貝齊治療通過(guò)升高HDL-C和降低TG而使冠心病事件發(fā)生的危險(xiǎn)性明顯降低。VA-HIT結(jié)論對(duì)于以HDL-C水平降低為原發(fā)性血脂異常的冠82BIP

（苯扎貝特心肌梗死預(yù)防研究）BezafibrateInfarctionPreventionstudy“SecondarypreventionbyraisingHDLcholesterolandreducingtriglyceridesinpatientswithcoronaryarterydisease”Circulation,2000;102:21-27.BIP

（苯扎貝特心肌梗死預(yù)防研究）83研究對(duì)象3090例冠心?。ㄓ行募」Ｋ阑蚍€(wěn)定型心絞痛）TC4.7-6.5mmol/L(180-250mg/dL)HDL-C<1.2mmol/L(45mg/dL)TG<3.4mmol/L(300mg/dL)LDL-C<4.7(180mg/dL)研究對(duì)象3090例冠心?。ㄓ行募」Ｋ阑蚍€(wěn)定型心絞痛）84治療與隨訪(fǎng)治療組服用苯扎貝特400mg/d，對(duì)照組服用安慰劑。追蹤觀(guān)察6.2年。觀(guān)察終點(diǎn)：致死性或非致死性心肌梗死或猝死。治療與隨訪(fǎng)治療組服用苯扎貝特400mg/d，對(duì)照組服用安慰劑85-10-20-301020-4.5-6.50.2-1.317.93.5-20.64.6-11.8-1.8苯扎貝特降脂療效（%）TCLDL-CHDL-CTG纖維蛋白元苯扎貝特安慰劑-10-20-301020-4.5-6.50.2-1.31867.3%7.3%87升高HDL-C的生活方式減輕體重有氧運(yùn)動(dòng)戒煙適量飲酒升高HDL-C的生活方式減輕體重88降脂藥物對(duì)HDL代謝的作用試驗(yàn)變化冠心病事件HHS11％P＜0.01AFCAPS／6％NSWOSCOPS5％NSCARE5％NS4S8％NSVA－HIT6％P<0.05BIP18％NS降脂藥物對(duì)HDL代謝的作用試驗(yàn)變化冠心病事件HHS11％P＜89他汀類(lèi)藥物大約升高HDL-C5~10%。無(wú)量效關(guān)系。與LDL-C降低間無(wú)相關(guān)性。似乎存在:降LDL-C差則升HDL-C明顯。阿托伐他汀低劑量升HDL-C,大劑量時(shí)降低