醫(yī)院獲得性肺炎病原學(xué)及治療策略-課件

醫(yī)院獲得性肺炎病原學(xué)及抗生素選用1醫(yī)院獲得性肺炎病原學(xué)1

HAP：無氣管插管患者在入住醫(yī)院病房≥48h

后發(fā)生的肺炎。

VAP：氣管插管48h后發(fā)生的肺炎。某些HAP

病情加重而需要插管其處理與VAP相似。

HCAP（healthcareassociatedpneumonia）:①最近90d在急性護理醫(yī)院住過2～3d； ②居住在護理之家或長期護理機構(gòu)； ③在醫(yī)院或門診部接受透析治療。

一、HAP定義——ATS2005年HAP涵蓋范圍擴大和界定更明確2HAP：無氣管插管患者在入住醫(yī)院病房≥48h一、H需氧革蘭陰性菌，如銅綠假單胞菌、肺炎克雷白菌和不動桿菌屬。革蘭陽性菌，如金黃色葡萄球菌（大多為MRSA）。厭氧菌引起的HAP不常見。免疫低下宿主、長期廣普抗生素使用患者易合并真菌感染。二、HAP常見病原體及抗生素選用3需氧革蘭陰性菌，如銅綠假單胞菌、肺炎克雷白菌二、HAP常見1920197019602000鏈球菌葡萄球菌陰性桿菌MRScoNMRSAVRE念珠菌屬ESBLAmpC1990耐藥菌株的變遷41920197019602000鏈球菌葡萄球菌陰性桿菌MRS

1.銅綠假單胞菌（1）2410株占19.14%2.鮑曼不動桿菌（5）1963株占15.59%3.肺炎克雷伯菌（4）1146株占9.10%4.大腸埃希菌（3）1003株占7.97%5.金黃色葡萄球菌（2）952株占7.56%6.表皮葡萄球菌（6）805株占6.39%7.糞腸球菌（9）433株占3.44%8.嗜麥芽假單胞菌（7）419株占3.33%9.屎腸球菌（8）371株占2.95%10.洋蔥假單胞菌（12）156株占3.3%11.陰溝腸桿菌（10）291株占2.31%2005年浙醫(yī)二院細菌檢出率排名（12592珠，除真菌外）5

1.銅綠假單胞菌（1）住院時間與HAP致病菌的關(guān)系早期中期晚期135101520鏈球菌流感桿菌金葡菌MRSA腸桿菌肺克，大腸綠膿桿菌不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌入院天數(shù)6住院時間與HAP致病菌的關(guān)系早期中期晚期1金葡菌耐藥性的發(fā)展歷程S.aureusPenicillin-resistantS.aureusMethicillin-resistantS.aureus(MRSA)PenicillinMethicillinVancomycin-resistantenterococcus(VRE)Vancomycin(glycopeptide)-Intermediate-ResistantS.Aureus（VISA、GISA）Vancomycin-ResistantS.Aureus（VRSA）Vancomycin[1940][1960s][1990s][1996]1.MRSA、MRScoN[2002]7金葡菌耐藥性的發(fā)展歷程S.aureusPenicillinMRSA、MRScoN抗生素選用

首選：萬古霉素或替考拉丁磷霉素或利福平替換:磺胺甲惡唑-甲氧芐啶氟喹諾酮（可使耐藥株增多）阿米卡星咪諾環(huán)素奎奴普?。_福普丁利奈唑烷夫西地酸

8MRSA、MRScoN抗2.腸球菌

長期住院

ICU老年、嚴重基礎(chǔ)疾病長期使用萬古霉素、第三代頭孢菌素與VRE感染病人接觸史VRE感染或定植的危險因素92.腸球菌VRE感染或定植的危險因素930-50%耐青霉素

20%以上耐廣譜青霉素

20%以上耐氨基甙類抗生素耐萬古霉素腸球菌（VRE）1986年英國第一例；1988年美國報道；1996年德國第一次醫(yī)院內(nèi)爆發(fā)流行報道；世界耐藥監(jiān)測1989-1993年VRE為0.4%~10.8%

主要發(fā)生于ICU、血液、腫瘤病區(qū)

屎腸球菌較糞腸球菌多見腸球菌耐藥狀況10腸球菌耐藥狀況10腸球菌的治療

首選氨芐西林或青霉素，常需聯(lián)合氨基糖苷類（慶大）氨芐西林或氨芐西林/舒巴坦耐藥腸球菌株予以萬古霉素±

利福平

VREVanA型：利奈唑胺、奎奴普丁-達福普丁VanB型：替考拉寧±氨基糖苷類或環(huán)丙沙星11腸球菌的治療首選氨芐西林或青霉素，VanA型：利奈唑胺、奎3.G-桿菌耐藥現(xiàn)狀及治療

產(chǎn)ESBL（超廣譜-內(nèi)酰胺酶，Ⅱbe）菌肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌等產(chǎn)AmpC（染色體介導(dǎo)I型-內(nèi)酰胺酶）陰溝腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌等多重耐藥的非發(fā)酵菌屬銅綠假單胞菌、不動桿菌屬及嗜麥芽窄食單胞菌等123.G-桿菌耐藥現(xiàn)狀及治療產(chǎn)ESBL

（1）超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）（Ⅱbe）

BushⅠ

頭孢菌素酶染色體AmpC腸桿菌屬拘櫞酸桿菌屬沙雷氏菌質(zhì)粒肺克大腸銅綠志賀菌

BushⅡa

青霉素酶質(zhì)粒PC1G+球菌（金葡菌）極少見于大腸

Ⅱb

廣譜酶質(zhì)粒TEM-1、2

大腸克雷白嗜血桿菌（ROB-1）

SHV-1奈瑟菌沙門菌志賀菌假單胞菌

Ⅱbe

超廣譜酶質(zhì)粒TEM-3~29

大腸桿菌克雷白菌

（ESBLS）SHV-2~6銅綠假單胞菌（PER-1）

CTX-M

染色體KI、PER-1產(chǎn)酸克雷白菌銅綠假單胞菌

Ⅱbr

耐酶抑制劑染色體TEM-30~41大腸桿菌廣譜酶TEM-44、45

Ⅱf碳青霉烯酶染色體IMI-1、NMC-A腸桿菌屬假單胞菌

Sme-1粘質(zhì)沙雷菌

BushⅢ

金屬酶染色體L1嗜麥芽窄食單胞菌銅綠假單胞菌

IMP-1嗜水氣單胞菌芳香黃桿菌

CcrA脆弱擬桿菌

BushⅣ

青霉素酶染色體Zinc-Lam

洋蔥假單胞菌

分類名稱來源代表酶主要產(chǎn)酶菌Ⅱbe超廣譜酶質(zhì)粒TEM-3~29

大腸桿菌克雷白菌

（ESBLS）SHV-2~6銅綠假單胞菌（PER-1）

CTX-M

染色體KI、PER-1產(chǎn)酸克雷白菌銅綠假單胞菌13（1）超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLs我國肺炎克雷白桿菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌約13%~70%

、陰溝腸桿菌約20%產(chǎn)ESBLs；水解青霉素類、1、2、3代頭孢菌素和氨曲南，CTX-M型主要水解頭孢塞肟、頭孢三嗪，TEM和SHV型主要水解頭孢他啶，我國以CTX-M型為主；碳青酶烯類和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑有效，4代頭孢基本有效、頭霉素類在我國部分有效；最近實驗與臨床研究表明，在我國頭孢他啶治療產(chǎn)ESBL菌的感染與哌拉西林/他唑巴坦比較療效無顯著性差異。14我國肺炎克雷白桿菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌約13%~72004年我院大腸桿菌對常用抗生素耐藥率比較

ESBL-152004年我院大腸桿菌對常用抗生素耐藥率比較152004年我院大腸桿菌對常用抗生素耐藥率比較

ESBL+162004年我院大腸桿菌對常用抗生素耐藥率比較162004年我院克雷白氏桿菌對常用抗生素耐藥率比較

ESBL-172004年我院克雷白氏桿菌對常用抗生素耐藥率比較172004年我院克雷白氏桿菌對常用抗生素耐藥率比較

ESBL+182004年我院克雷白氏桿菌對常用抗生素耐藥率比較18抗生素選擇要點

?碳青酶烯類（美羅培南等）

?BL/BLI（根據(jù)藥敏，中敏時可加大劑量）

?頭霉素類（美國70%有效、我國30%有效）氨基苷類（丁卡）

氟喹諾酮類（根據(jù)藥敏，不主張作為經(jīng)驗治療）

?敏感的頭孢他啶和4代頭孢（有爭議）

?

必要時聯(lián)合19抗生素選擇要點?必要時聯(lián)合19

BushⅠ

頭孢菌素酶染色體AmpC腸桿菌屬拘櫞酸桿菌屬肺克質(zhì)粒大腸銅綠志賀菌沙雷氏菌

BushⅡa

青霉素酶質(zhì)粒PC1G+球菌（金葡菌）極少見于大腸

Ⅱb

廣譜酶質(zhì)粒TEM-1、2

大腸克雷白嗜血桿菌（ROB-1）

SHV-1奈瑟菌沙門菌志賀菌假單胞菌

Ⅱbe

超廣譜酶質(zhì)粒TEM-3~29

大腸桿菌克雷白菌

（ESBLS）SHV-2~6銅綠假單胞菌（PER-1）染色體KI、PER-1產(chǎn)酸克雷白菌銅綠假單胞菌

Ⅱbr

耐酶抑制劑染色體TEM-30~41大腸桿菌廣譜酶TEM-44、45

BushⅢ

金屬酶染色體L1嗜麥芽窄食單胞菌銅綠假單胞菌

IMP-1嗜水氣單胞菌芳香黃桿菌

CcrA脆弱擬桿菌

BushⅣ

青霉素酶染色體分子分型不明洋蔥假單胞菌

分類名稱來源代表酶主要產(chǎn)酶菌BushⅠ

頭孢菌素酶染色體AmpC腸桿菌屬拘櫞酸桿菌屬肺克質(zhì)粒大腸銅綠志賀菌沙雷氏菌（2）頭孢菌素酶（AmpC）（BushⅠ）

20BushⅠ頭孢菌素酶染

多數(shù)由染色體介導(dǎo)，近來發(fā)現(xiàn)有質(zhì)粒介導(dǎo)最常見于陰溝腸桿菌、枸櫞酸菌、沙雷菌、普羅威登菌、吲哚陽性變形桿菌、摩根菌及銅綠假單胞菌屬等，我國產(chǎn)

AmpC菌占臨床分離菌的12%、占院內(nèi)感染GNB的1/3；染色體AmpD、AmpR基因（通常處于被抑制狀態(tài)）控制

AmpC酶的產(chǎn)生，酶產(chǎn)量很低；但在抗生素（尤其頭孢菌素）的誘導(dǎo)下可產(chǎn)生突變，去阻抑、活化編碼產(chǎn)生大量的

AmpC酶21多數(shù)由染色體介導(dǎo)，近來發(fā)現(xiàn)有質(zhì)粒介導(dǎo)21基因阻遏子（AmpD）AmpCAmpC酶誘導(dǎo)抗生素誘導(dǎo)細菌產(chǎn)AmpC酶機制

在產(chǎn)誘導(dǎo)酶的菌種中基因阻遏子的失活導(dǎo)致酶的大量產(chǎn)生β內(nèi)酰胺類抗生素低水平表達（結(jié)構(gòu)酶）敏感菌株暫時失活的基因阻遏子（AmpR、E、G）高水平表達（誘導(dǎo)酶）可逆22基因阻遏子AmpCAmpC酶誘導(dǎo)抗生素誘導(dǎo)細菌產(chǎn)AmpC酶機23232424發(fā)生突變的基因阻遏子AmpC去組遏突變株（野生株、固有突變株）或高誘導(dǎo)型菌株持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶，臨床檢測意義大持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶突變穩(wěn)定突變后持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶在產(chǎn)誘導(dǎo)酶的菌種中基因阻遏子的突變導(dǎo)致酶持續(xù)產(chǎn)生AmpD25發(fā)生突變的基因阻遏子AmpC去組遏突變株（野生株、固有突變株2626固有突變株的選擇敏感菌耐藥菌27固有突變株的選擇敏感菌耐藥菌27

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院陰溝腸桿菌32株——

高產(chǎn)AmpC酶突變株9株（28.0%）枸櫞酸桿菌12株——

高產(chǎn)AmpC酶突變株3株（25.0%）

2株高耐菌株ampD基因測序顯示突變28浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)藥敏表型特點：

1、2、3代頭孢-R

頭霉素-R、

BL/BLI-R4代頭孢-S

碳青酶烯類-S29藥敏表型特點：293代頭孢氨曲南酰脲類青霉素等

氨基類青霉素頭孢西丁等

為AmpC的弱誘導(dǎo)-弱穩(wěn)定劑

為AmpC的強誘導(dǎo)-弱穩(wěn)定劑

為AmpC的強誘導(dǎo)-高穩(wěn)定劑誘導(dǎo)型AmpC：不足以耐藥篩選或誘導(dǎo)出持續(xù)高產(chǎn)AmpC的去阻遏突變株：治療失敗篩選或誘導(dǎo)出持續(xù)高產(chǎn)AmpC的去阻遏突變株但治療仍有效碳青霉烯類303代頭孢為AmpC的為AmpC的為Am

產(chǎn)AmpC酶菌抗生素選擇要點

碳青霉烯類：亞胺培南，美羅培南四代頭孢菌素：頭孢吡肟，頭孢匹羅氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星等（部分有效）氨基糖苷類：阿米卡星等（部分有效）避免使用3代頭孢或酶抑制劑復(fù)合制劑31產(chǎn)AmpC酶菌抗生素選擇要點全國17家醫(yī)院產(chǎn)誘導(dǎo)酶腸桿菌科細菌敏感性敏感率(%)菌株數(shù)=270 病例數(shù)=261NPRS-200432全國17家醫(yī)院產(chǎn)誘導(dǎo)酶腸桿菌科細菌敏感性敏感率(%)菌株數(shù)=

（3）超超廣譜-內(nèi)酰胺酶（SSBLs）ESBLs+質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶

Super

Spectrum

Beta

LactamasesBIL-1（AmpC）SHV-5（ESBL）質(zhì)粒33（3）超超廣譜-內(nèi)酰胺酶（SSBLs）ESBLSSBLs主要產(chǎn)酶菌：肺炎克雷白桿菌、產(chǎn)酸克雷白桿菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌耐藥性極其嚴重，

SSBLs的耐藥表型——

頭霉素、3代頭孢、氨曲南R

霉抑制劑R4代頭孢R/S

碳青霉烯類S

增加了傳播力，可象ESBLs一樣泛濫質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶往往處于持續(xù)高水平表達碳青霉烯類有效，4代頭孢不確切34SSBLs主要產(chǎn)酶菌：肺炎克雷白桿菌、產(chǎn)酸克雷白桿菌、3細菌總菌株數(shù)同時高產(chǎn)AmpC酶和ESBLs的菌株數(shù)%E.coli79181.01K.pneumoniae8644.65E.cloacae1061413.21三種腸桿菌科細菌中同時高產(chǎn)AmpC酶和ESBLs菌株的檢出率佘丹陽,劉又寧.中華醫(yī)學(xué)雜志.2002；82：1355//管希周，劉又寧.中華醫(yī)學(xué)雜志.2004；84：187235細菌總菌株數(shù)同時高產(chǎn)AmpC酶和ESBLs的菌株數(shù)%E.coSSBLs的治療碳青霉烯類新氟喹諾酮類可能有效第四代頭孢菌素+酶抑制劑36SSBLs的治療碳青霉烯類36

（4）耐酶抑制劑廣譜酶（

Ⅱbr）

BushⅠ

頭孢菌素酶染色體AmpC腸桿菌屬拘櫞酸桿菌屬沙雷氏菌質(zhì)粒肺克大腸銅綠志賀菌

BushⅡa

青霉素酶質(zhì)粒PC1G+球菌（金葡菌）極少見于大腸

Ⅱb

廣譜酶質(zhì)粒TEM-1、2

大腸克雷白嗜血桿菌（ROB-1）

SHV-1奈瑟菌沙門菌志賀菌假單胞菌

Ⅱbe

超廣譜酶質(zhì)粒TEM-3~29

大腸桿菌克雷白菌

（ESBLS）SHV-2~6銅綠假單胞菌（PER-1）

CTX-M

染色體KI、PER-1產(chǎn)酸克雷白菌銅綠假單胞菌

Ⅱbr耐酶抑制劑染色體TEM-30~41大腸桿菌廣譜酶質(zhì)粒

TEM-44、45

Ⅱf碳青霉烯酶染色體IMI-1、NMC-A腸桿菌屬假單胞菌

Sme-1粘質(zhì)沙雷菌

BushⅢ

金屬酶染色體L1嗜麥芽窄食單胞菌銅綠假單胞菌

IMP-1嗜水氣單胞菌芳香黃桿菌

CcrA脆弱擬桿菌

BushⅣ

青霉素酶染色體Zinc-Lam

洋蔥假單胞菌

分類名稱來源代表酶主要產(chǎn)酶菌37（4）耐酶抑制劑廣譜酶（Ⅱbr）Bu90年代初發(fā)現(xiàn)耐克拉維酸的β-內(nèi)酰胺酶分子分類：A類，功能分類：Ⅱbr組目前至少已發(fā)現(xiàn)17種耐酶抑制劑的TEM型β-內(nèi)酰胺酶多見于大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、奇異變形桿菌和弗勞地枸櫞酸菌中本類產(chǎn)酶株多見于法國3890年代初發(fā)現(xiàn)耐克拉維酸的β-內(nèi)酰胺酶38此類酶不被克拉維酸、舒巴坦抑制，故該類產(chǎn)酶株對阿莫西林/克拉維酸、替卡西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦等復(fù)方制劑耐藥。耐酶抑制劑的TEM型酶結(jié)構(gòu)基因的突變位點與ESBLs不同，但最近發(fā)現(xiàn)了TEM-50同時具有ESBLs和耐酶抑制劑的變異位點，因而對克拉維酸和廣譜頭孢菌素類均耐藥。碳青霉烯類有效。39此類酶不被克拉維酸、舒巴坦抑制，故該類產(chǎn)酶株對阿莫西林/克拉

臨床上常見的非發(fā)酵菌有——銅綠假單胞菌嗜麥芽窄食單胞菌鮑曼不動桿菌

洋蔥伯克霍爾德菌黃桿菌屬（腦膜炎黃桿菌）

（5）目前臨床上最耐藥的GNB為非發(fā)酵菌40臨床上常見的非發(fā)酵菌有——（5）目前臨床上最耐銅綠假單胞菌產(chǎn)ESBL：3代無效,帶酶抑制劑有效產(chǎn)AmpC低產(chǎn)：3代有效高產(chǎn)：3代及酶抑制劑無效膜通透性低（porinD2）

：僅碳青霉烯類耐藥，不影響其它抗生素生物被膜形成：細菌難于清除，紅霉素有效主動外排系統(tǒng)（MexAB-OprM）：美羅培南無效且多重耐藥，亞胺培南有效產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶41銅綠假產(chǎn)ESBL：3代無效,帶酶抑制劑有效產(chǎn)Amp我國銅綠假單孢菌的耐藥性22%頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/三唑巴坦亞胺培南15%16%14%19%15%頭孢他啶頭孢吡肟阿米卡星王輝陳民鈞中華醫(yī)學(xué)雜志2003年3月10日第83卷第5期第385-390頁42我國銅綠假單孢菌的耐藥性22%頭孢哌酮哌拉西林亞胺培南15不動桿菌屬（AcinetobacterSpp.）對青霉素類和窄譜頭孢菌素耐藥，是由于TEM-1（廣譜酶）；對廣譜頭孢菌素耐藥是由于高產(chǎn)AmpC；對碳青霉烯類耐藥，是由于質(zhì)粒介導(dǎo)的ARI-1（金屬酶）；PBP改變及通透性改變：多重耐藥。大多數(shù)菌株對酶抑制劑尤其是舒巴坦敏感。43不動桿菌屬（AcinetobacterSpp.）對青霉素類

耐藥最嚴重的是鮑曼不動桿菌（ABA）鮑曼不動桿菌感染有上升趨勢，特別容易引起醫(yī)院感染。鮑曼不動桿菌耐藥問題嚴重，全世界和我國許多地區(qū)報告出現(xiàn)MDR/PDR-ABA。鮑曼不動桿菌的耐藥機制復(fù)雜，目前研究資料不需要深入研究。急需制定針對PDR–ABA的臨床預(yù)防和治療措施需要加強針對PDR–ABA的監(jiān)測、流行病學(xué)分析和感染控制工作44耐藥最嚴重的是鮑曼不動桿菌（A出現(xiàn)了PDR-鮑曼不動桿菌阿米卡星 R慶大霉素 R氨芐西林+舒巴坦 R哌拉西林+他唑巴坦 R頭孢吡肟 R頭孢他啶 R亞胺培南 R環(huán)丙沙星 RTMPco R45出現(xiàn)了PDR-鮑曼不動桿菌阿米卡星 R45我國不動桿菌屬的耐藥性3%頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/三唑巴坦亞胺培南16%44%44%35%42%頭孢他啶頭孢吡肟阿米卡星頭孢噻肟頭孢曲松46%48%王輝陳民鈞中華醫(yī)學(xué)雜志2003年3月10日第83卷第5期第385-390頁46我國不動桿菌屬的耐藥性3%頭孢哌酮哌拉西林亞胺培南16%4全國17家醫(yī)院革蘭陰性菌總體敏感性敏感率(%)菌株數(shù)=2013 病例數(shù)=1749NPRS-200447全國17家醫(yī)院革蘭陰性菌總體敏感性敏感率(%)菌株數(shù)=201目前中國已上市的碳青霉烯類抗生素Painon48目前中國已上市的碳青霉烯類抗生素Painon48

腸桿菌科細菌對三種碳青霉烯的敏感性中國抗感染化療雜志2002年3月30日第二卷第一期(3051)(357)(2118)(208)(1143)(22)

微生物學(xué)資料49腸桿菌科細菌對三種碳青霉烯的敏感性中國抗感染化療雜志201g亞胺培南和美羅培南靜滴藥時曲線024681101001000imipenem(9例病人)meropenem(10例病人)mg/l小時

1g藥物30min內(nèi)靜滴，亞胺培南與美羅培南的藥-時曲線下面積（AUC）有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）比美羅培南高出36.6%

藥代動力學(xué)學(xué)資料501g亞胺培南和美羅培南靜滴藥時曲線0246811010010亞胺培南vs美羅培南1g30分鐘靜滴

mg/L0100ImipenemMeropenem96.1mg/L·h70.5mg/L·h+36.3%ImipenemP<.05AUCReference:AntimicrobialAgents&ChemotherapyJan.1996Vol40,No1p.105-10951亞胺培南vs美羅培南1g30分鐘靜滴mg/L0給藥3h后清除率

亞胺培南=38.8%*美羅培南=51.9%*給藥后3h體內(nèi)存留更多的亞胺培南。亞胺培南vs美羅培南AntimicrobialAgents&ChemotherapyJan.1996Vol40,No.1pages105-10952給藥3h后清除率亞胺培南=38.8%*亞胺培南v

藥效學(xué)資料藥效學(xué)比較:

亞胺培南與美羅培南

計算亞胺培南和美羅培南高于MIC(4g/mL和1g/mL)的時間百分比*MoutonJWetal.ClinPharmacokinet2000;39:185-201.用藥方案T>MIC(%)MIC>4μg/lMIC>1μg/lIMP500mgq6h4578MEP1gq8h4671美羅培南

1g/q8h相當于3g/d亞胺培南

0.5g/q6h,相當于2g/d53藥效學(xué)資料藥效學(xué)比較:

亞胺培南與美羅培南 計算亞胺培南推薦劑量與價格泰能197元/0.5g0.5gq8h0.5gq6h788元美平248元/0.5g0.5gq8h1gq8h1488元克倍寧220元/0.5g0.5gq12h1gq12h880元

價格中度重度

每日費用

藥物經(jīng)濟學(xué)資料54推薦劑量與價格泰能197元/0.5g0.5g

對細胞因子釋放的影響內(nèi)毒素炎性因子如TNF-α，IL-6

尤其高水平的內(nèi)毒素與炎性因子釋放相關(guān)高水平的炎性因子

敗血癥患者的發(fā)熱、低血壓 密切相關(guān)抗生素誘導(dǎo)的內(nèi)毒素釋放，炎性因子增加，是治療中的危險因素。Infection26(1998)No2pages77-84

其它有關(guān)資料55對細胞因子釋放的影響內(nèi)毒素亞胺培南：內(nèi)毒素釋放量低內(nèi)毒素促進細胞因子的釋放，而細胞因子與敗血癥患者的病情惡化有關(guān)亞胺培南誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放的能力比美羅培南低3－4倍內(nèi)毒素(EU/ml)100075050025005xMICMEROCEF對照IPM04

81000750500250050xMIC048MEROCEF對照IPMIPM=亞胺培南;MERO=美羅培南;CEF=頭孢他啶NorimatsuMetal.JInfectDis1998;177:1302-1307.56亞胺培南：內(nèi)毒素釋放量低內(nèi)毒素促進細胞因子的釋放，而細胞因子抗生素治療和其誘導(dǎo)的內(nèi)毒素副作用的臨床前期和臨床證據(jù)動物數(shù)據(jù)通過和青霉素結(jié)合蛋白相互作用，抗生素治療時可能導(dǎo)致細胞壁上的內(nèi)毒素釋放。體內(nèi)應(yīng)用和青霉素結(jié)合蛋白-3結(jié)合的抗生素治療時可能導(dǎo)致內(nèi)毒素相關(guān)的死亡臨床數(shù)據(jù)過量的內(nèi)毒素釋放和感染性休克時的化學(xué)標志物如TNF和白介素-6有關(guān)。在人類中細胞因子升高和臨床副作用有關(guān)。57抗生素治療和其誘導(dǎo)的內(nèi)毒素副作用的臨床前期和臨床證據(jù)動物數(shù)據(jù)亞胺培南vs美羅培南與PBPs的親和力與美羅培南、頭孢他定相比，亞胺培南對大腸桿菌PBP2親和力較強，因而內(nèi)毒素釋放最低。JIDMay1998;177pages1302-1307亞胺培南58亞胺培南vs美羅培南與PBPs的親和力與美羅培南、頭孢他美羅培南在0.25～2MIC值時，與PBP3親和力較強，在

10MIC時，方與PBP2有較強親和力。JIDMay1998;177pages1302-1307美羅培南亞胺培南vs美羅培南與PBPs的親和力59美羅培南在0.25～2MIC值時，與PBP3親和力內(nèi)毒素釋放和抗生素治療：臨床證實在30個尿膿毒癥患者中，和用頭孢他啶治療相比，用亞胺培南治療導(dǎo)致更快的TNF水平和IL-6下降。和用頭孢他啶治療相比，用亞胺培南發(fā)熱期更短。因為影響到內(nèi)毒素的釋放，所以在選擇抗生素治療時青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合力可能是一個重要因素。60內(nèi)毒素釋放和抗生素治療：臨床證實在30個尿膿毒癥患者中，亞胺培南:療效結(jié)果亞胺培南(n=101)美羅培南(n=100)P值平均退熱時間1.83天2.46天0.046平均療程6.7天7.2天0.019臨床治愈率98%95%ns細菌學(xué)清除率96%98%ns

這是亞胺培南(1.5g/日)與美羅培南(3g/day)治療嚴重腹腔感染患者的開放式、前瞻性、隨機、對照研究，結(jié)果證實：亞胺培南組的患者退熱更迅速，療程顯著縮短。BasoliAetal.ScandJInfectDis1997;29:503-508.61亞胺培南:療效結(jié)果亞胺培南(n=101)美羅培南(n=10銅綠假單胞菌對碳青霉烯抗生素耐藥的主要機制

LossofporinD2EffluxpumpsMexAB-OprM

蛋白孔道的丟失僅碳青霉烯類耐藥，不影響其它抗生素外排泵的建立美羅培南無效且多重耐藥，亞胺培南有效62銅綠假單胞菌對碳青霉烯抗生素耐藥的主要機制

蛋白孔道的丟失

AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.亞胺培南和美羅培南由此進入美羅培南被泵出細胞外，但亞胺培南不受影響主動泵出系統(tǒng)流出通道(OprM)外膜胞漿周圍間隙連接脂蛋白(MexA)胞漿膜流出泵系統(tǒng)

(MexB)膜孔蛋白美羅培南被泵出細胞外，但亞胺培南不受影響63Adaptedwithpermissionfrom交叉耐藥的機制：假單胞菌屬喹諾酮所選擇的突變株可以影響其他類藥物MexAB-OprM主動泵出系統(tǒng)可以產(chǎn)生對美羅培南的耐藥：主動泵出是最常見的耐藥機制MexAB-OprM主動泵出系統(tǒng)可以誘導(dǎo)對其他抗生素的交叉耐藥，如氟喹諾酮、青霉素、頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯和磺胺通道蛋白OprD的丟失可以導(dǎo)致對碳青霉烯的耐藥抗生素可以導(dǎo)致對其他種類抗生素的耐藥，也能夠影響其他種類抗生素的耐藥性氟喹諾酮可以導(dǎo)致對碳青霉烯的耐藥三代頭孢菌素可以導(dǎo)致耐藥性KohlerTetal.ClinMicrobiolInfect2001;7(Suppl5):7-10.LivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.64交叉耐藥的機制：假單胞菌屬喹諾酮所選擇的突變株可以影響其他類美國醫(yī)生處方手冊

亞胺培南和美羅培南癲癇發(fā)生率比較65美國醫(yī)生處方手冊65亞胺培南與美羅培南抗菌譜相似，抗G+球菌活性前者稍強于后者，抗G-桿菌則相反，但對不動桿菌亞胺培南稍強?？箙捬蹙钚韵嗨?。PK/PD特性亞胺培南略優(yōu)于美羅培南。銅綠假單孢菌對兩藥的耐藥機制不同。OprM過度表達和OprD2缺失都可以影響美羅培南，而亞胺培南主要與OprD2缺失有關(guān)。66亞胺培南與美羅培南抗菌譜相似，抗G+球菌活性前者稍強于后者，亞胺培南治療G-桿菌釋放內(nèi)毒素最低中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)在臨床觀察中二者并無明顯差異，但美羅培南批準用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染臨床總體療效二藥基本相似，但有的觀察表明亞胺培南改善癥狀快，優(yōu)于美羅培南藥物經(jīng)濟學(xué)評價亞胺培南優(yōu)于美羅培南67亞胺培南治療G-桿菌釋放內(nèi)毒素最低67

謝謝！68謝謝！68醫(yī)院獲得性肺炎病原學(xué)及抗生素選用69醫(yī)院獲得性肺炎病原學(xué)1

HAP：無氣管插管患者在入住醫(yī)院病房≥48h

后發(fā)生的肺炎。

VAP：氣管插管48h后發(fā)生的肺炎。某些HAP

病情加重而需要插管其處理與VAP相似。

HCAP（healthcareassociatedpneumonia）:①最近90d在急性護理醫(yī)院住過2～3d； ②居住在護理之家或長期護理機構(gòu)； ③在醫(yī)院或門診部接受透析治療。

一、HAP定義——ATS2005年HAP涵蓋范圍擴大和界定更明確70HAP：無氣管插管患者在入住醫(yī)院病房≥48h一、H需氧革蘭陰性菌，如銅綠假單胞菌、肺炎克雷白菌和不動桿菌屬。革蘭陽性菌，如金黃色葡萄球菌（大多為MRSA）。厭氧菌引起的HAP不常見。免疫低下宿主、長期廣普抗生素使用患者易合并真菌感染。二、HAP常見病原體及抗生素選用71需氧革蘭陰性菌，如銅綠假單胞菌、肺炎克雷白菌二、HAP常見1920197019602000鏈球菌葡萄球菌陰性桿菌MRScoNMRSAVRE念珠菌屬ESBLAmpC1990耐藥菌株的變遷721920197019602000鏈球菌葡萄球菌陰性桿菌MRS

1.銅綠假單胞菌（1）2410株占19.14%2.鮑曼不動桿菌（5）1963株占15.59%3.肺炎克雷伯菌（4）1146株占9.10%4.大腸埃希菌（3）1003株占7.97%5.金黃色葡萄球菌（2）952株占7.56%6.表皮葡萄球菌（6）805株占6.39%7.糞腸球菌（9）433株占3.44%8.嗜麥芽假單胞菌（7）419株占3.33%9.屎腸球菌（8）371株占2.95%10.洋蔥假單胞菌（12）156株占3.3%11.陰溝腸桿菌（10）291株占2.31%2005年浙醫(yī)二院細菌檢出率排名（12592珠，除真菌外）73

1.銅綠假單胞菌（1）住院時間與HAP致病菌的關(guān)系早期中期晚期135101520鏈球菌流感桿菌金葡菌MRSA腸桿菌肺克，大腸綠膿桿菌不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌入院天數(shù)74住院時間與HAP致病菌的關(guān)系早期中期晚期1金葡菌耐藥性的發(fā)展歷程S.aureusPenicillin-resistantS.aureusMethicillin-resistantS.aureus(MRSA)PenicillinMethicillinVancomycin-resistantenterococcus(VRE)Vancomycin(glycopeptide)-Intermediate-ResistantS.Aureus（VISA、GISA）Vancomycin-ResistantS.Aureus（VRSA）Vancomycin[1940][1960s][1990s][1996]1.MRSA、MRScoN[2002]75金葡菌耐藥性的發(fā)展歷程S.aureusPenicillinMRSA、MRScoN抗生素選用

首選：萬古霉素或替考拉丁磷霉素或利福平替換:磺胺甲惡唑-甲氧芐啶氟喹諾酮（可使耐藥株增多）阿米卡星咪諾環(huán)素奎奴普?。_福普丁利奈唑烷夫西地酸

76MRSA、MRScoN抗2.腸球菌

長期住院

ICU老年、嚴重基礎(chǔ)疾病長期使用萬古霉素、第三代頭孢菌素與VRE感染病人接觸史VRE感染或定植的危險因素772.腸球菌VRE感染或定植的危險因素930-50%耐青霉素

20%以上耐廣譜青霉素

20%以上耐氨基甙類抗生素耐萬古霉素腸球菌（VRE）1986年英國第一例；1988年美國報道；1996年德國第一次醫(yī)院內(nèi)爆發(fā)流行報道；世界耐藥監(jiān)測1989-1993年VRE為0.4%~10.8%

主要發(fā)生于ICU、血液、腫瘤病區(qū)

屎腸球菌較糞腸球菌多見腸球菌耐藥狀況78腸球菌耐藥狀況10腸球菌的治療

首選氨芐西林或青霉素，常需聯(lián)合氨基糖苷類（慶大）氨芐西林或氨芐西林/舒巴坦耐藥腸球菌株予以萬古霉素±

利福平

VREVanA型：利奈唑胺、奎奴普丁-達福普丁VanB型：替考拉寧±氨基糖苷類或環(huán)丙沙星79腸球菌的治療首選氨芐西林或青霉素，VanA型：利奈唑胺、奎3.G-桿菌耐藥現(xiàn)狀及治療

產(chǎn)ESBL（超廣譜-內(nèi)酰胺酶，Ⅱbe）菌肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌等產(chǎn)AmpC（染色體介導(dǎo)I型-內(nèi)酰胺酶）陰溝腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌等多重耐藥的非發(fā)酵菌屬銅綠假單胞菌、不動桿菌屬及嗜麥芽窄食單胞菌等803.G-桿菌耐藥現(xiàn)狀及治療產(chǎn)ESBL

（1）超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）（Ⅱbe）

BushⅠ

頭孢菌素酶染色體AmpC腸桿菌屬拘櫞酸桿菌屬沙雷氏菌質(zhì)粒肺克大腸銅綠志賀菌

BushⅡa

青霉素酶質(zhì)粒PC1G+球菌（金葡菌）極少見于大腸

Ⅱb

廣譜酶質(zhì)粒TEM-1、2

大腸克雷白嗜血桿菌（ROB-1）

SHV-1奈瑟菌沙門菌志賀菌假單胞菌

Ⅱbe

超廣譜酶質(zhì)粒TEM-3~29

大腸桿菌克雷白菌

（ESBLS）SHV-2~6銅綠假單胞菌（PER-1）

CTX-M

染色體KI、PER-1產(chǎn)酸克雷白菌銅綠假單胞菌

Ⅱbr

耐酶抑制劑染色體TEM-30~41大腸桿菌廣譜酶TEM-44、45

Ⅱf碳青霉烯酶染色體IMI-1、NMC-A腸桿菌屬假單胞菌

Sme-1粘質(zhì)沙雷菌

BushⅢ

金屬酶染色體L1嗜麥芽窄食單胞菌銅綠假單胞菌

IMP-1嗜水氣單胞菌芳香黃桿菌

CcrA脆弱擬桿菌

BushⅣ

青霉素酶染色體Zinc-Lam

洋蔥假單胞菌

分類名稱來源代表酶主要產(chǎn)酶菌Ⅱbe超廣譜酶質(zhì)粒TEM-3~29

大腸桿菌克雷白菌

（ESBLS）SHV-2~6銅綠假單胞菌（PER-1）

CTX-M

染色體KI、PER-1產(chǎn)酸克雷白菌銅綠假單胞菌81（1）超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLs我國肺炎克雷白桿菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌約13%~70%

、陰溝腸桿菌約20%產(chǎn)ESBLs；水解青霉素類、1、2、3代頭孢菌素和氨曲南，CTX-M型主要水解頭孢塞肟、頭孢三嗪，TEM和SHV型主要水解頭孢他啶，我國以CTX-M型為主；碳青酶烯類和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑有效，4代頭孢基本有效、頭霉素類在我國部分有效；最近實驗與臨床研究表明，在我國頭孢他啶治療產(chǎn)ESBL菌的感染與哌拉西林/他唑巴坦比較療效無顯著性差異。82我國肺炎克雷白桿菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌約13%~72004年我院大腸桿菌對常用抗生素耐藥率比較

ESBL-832004年我院大腸桿菌對常用抗生素耐藥率比較152004年我院大腸桿菌對常用抗生素耐藥率比較

ESBL+842004年我院大腸桿菌對常用抗生素耐藥率比較162004年我院克雷白氏桿菌對常用抗生素耐藥率比較

ESBL-852004年我院克雷白氏桿菌對常用抗生素耐藥率比較172004年我院克雷白氏桿菌對常用抗生素耐藥率比較

ESBL+862004年我院克雷白氏桿菌對常用抗生素耐藥率比較18抗生素選擇要點

?碳青酶烯類（美羅培南等）

?BL/BLI（根據(jù)藥敏，中敏時可加大劑量）

?頭霉素類（美國70%有效、我國30%有效）氨基苷類（丁卡）

氟喹諾酮類（根據(jù)藥敏，不主張作為經(jīng)驗治療）

?敏感的頭孢他啶和4代頭孢（有爭議）

?

必要時聯(lián)合87抗生素選擇要點?必要時聯(lián)合19

BushⅠ

頭孢菌素酶染色體AmpC腸桿菌屬拘櫞酸桿菌屬肺克質(zhì)粒大腸銅綠志賀菌沙雷氏菌

BushⅡa

青霉素酶質(zhì)粒PC1G+球菌（金葡菌）極少見于大腸

Ⅱb

廣譜酶質(zhì)粒TEM-1、2

大腸克雷白嗜血桿菌（ROB-1）

SHV-1奈瑟菌沙門菌志賀菌假單胞菌

Ⅱbe

超廣譜酶質(zhì)粒TEM-3~29

大腸桿菌克雷白菌

（ESBLS）SHV-2~6銅綠假單胞菌（PER-1）染色體KI、PER-1產(chǎn)酸克雷白菌銅綠假單胞菌

Ⅱbr

耐酶抑制劑染色體TEM-30~41大腸桿菌廣譜酶TEM-44、45

BushⅢ

金屬酶染色體L1嗜麥芽窄食單胞菌銅綠假單胞菌

IMP-1嗜水氣單胞菌芳香黃桿菌

CcrA脆弱擬桿菌

BushⅣ

青霉素酶染色體分子分型不明洋蔥假單胞菌

分類名稱來源代表酶主要產(chǎn)酶菌BushⅠ

頭孢菌素酶染色體AmpC腸桿菌屬拘櫞酸桿菌屬肺克質(zhì)粒大腸銅綠志賀菌沙雷氏菌（2）頭孢菌素酶（AmpC）（BushⅠ）

88BushⅠ頭孢菌素酶染

多數(shù)由染色體介導(dǎo)，近來發(fā)現(xiàn)有質(zhì)粒介導(dǎo)最常見于陰溝腸桿菌、枸櫞酸菌、沙雷菌、普羅威登菌、吲哚陽性變形桿菌、摩根菌及銅綠假單胞菌屬等，我國產(chǎn)

AmpC菌占臨床分離菌的12%、占院內(nèi)感染GNB的1/3；染色體AmpD、AmpR基因（通常處于被抑制狀態(tài)）控制

AmpC酶的產(chǎn)生，酶產(chǎn)量很低；但在抗生素（尤其頭孢菌素）的誘導(dǎo)下可產(chǎn)生突變，去阻抑、活化編碼產(chǎn)生大量的

AmpC酶89多數(shù)由染色體介導(dǎo)，近來發(fā)現(xiàn)有質(zhì)粒介導(dǎo)21基因阻遏子（AmpD）AmpCAmpC酶誘導(dǎo)抗生素誘導(dǎo)細菌產(chǎn)AmpC酶機制

在產(chǎn)誘導(dǎo)酶的菌種中基因阻遏子的失活導(dǎo)致酶的大量產(chǎn)生β內(nèi)酰胺類抗生素低水平表達（結(jié)構(gòu)酶）敏感菌株暫時失活的基因阻遏子（AmpR、E、G）高水平表達（誘導(dǎo)酶）可逆90基因阻遏子AmpCAmpC酶誘導(dǎo)抗生素誘導(dǎo)細菌產(chǎn)AmpC酶機91239224發(fā)生突變的基因阻遏子AmpC去組遏突變株（野生株、固有突變株）或高誘導(dǎo)型菌株持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶，臨床檢測意義大持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶突變穩(wěn)定突變后持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶在產(chǎn)誘導(dǎo)酶的菌種中基因阻遏子的突變導(dǎo)致酶持續(xù)產(chǎn)生AmpD93發(fā)生突變的基因阻遏子AmpC去組遏突變株（野生株、固有突變株9426固有突變株的選擇敏感菌耐藥菌95固有突變株的選擇敏感菌耐藥菌27

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院陰溝腸桿菌32株——

高產(chǎn)AmpC酶突變株9株（28.0%）枸櫞酸桿菌12株——

高產(chǎn)AmpC酶突變株3株（25.0%）

2株高耐菌株ampD基因測序顯示突變96浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)藥敏表型特點：

1、2、3代頭孢-R

頭霉素-R、

BL/BLI-R4代頭孢-S

碳青酶烯類-S97藥敏表型特點：293代頭孢氨曲南酰脲類青霉素等

氨基類青霉素頭孢西丁等

為AmpC的弱誘導(dǎo)-弱穩(wěn)定劑

為AmpC的強誘導(dǎo)-弱穩(wěn)定劑

為AmpC的強誘導(dǎo)-高穩(wěn)定劑誘導(dǎo)型AmpC：不足以耐藥篩選或誘導(dǎo)出持續(xù)高產(chǎn)AmpC的去阻遏突變株：治療失敗篩選或誘導(dǎo)出持續(xù)高產(chǎn)AmpC的去阻遏突變株但治療仍有效碳青霉烯類983代頭孢為AmpC的為AmpC的為Am

產(chǎn)AmpC酶菌抗生素選擇要點

碳青霉烯類：亞胺培南，美羅培南四代頭孢菌素：頭孢吡肟，頭孢匹羅氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星等（部分有效）氨基糖苷類：阿米卡星等（部分有效）避免使用3代頭孢或酶抑制劑復(fù)合制劑99產(chǎn)AmpC酶菌抗生素選擇要點全國17家醫(yī)院產(chǎn)誘導(dǎo)酶腸桿菌科細菌敏感性敏感率(%)菌株數(shù)=270 病例數(shù)=261NPRS-2004100全國17家醫(yī)院產(chǎn)誘導(dǎo)酶腸桿菌科細菌敏感性敏感率(%)菌株數(shù)=

（3）超超廣譜-內(nèi)酰胺酶（SSBLs）ESBLs+質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶

Super

Spectrum

Beta

LactamasesBIL-1（AmpC）SHV-5（ESBL）質(zhì)粒101（3）超超廣譜-內(nèi)酰胺酶（SSBLs）ESBLSSBLs主要產(chǎn)酶菌：肺炎克雷白桿菌、產(chǎn)酸克雷白桿菌、