定量藥理學發(fā)展及其在新藥研制與臨床合理用藥中應用課件

定量藥理學的發(fā)展及其在新藥研制與臨床合理用藥中的應用1定量藥理學的發(fā)展及其在新藥研制1定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學現(xiàn)象的邊緣交叉學科

核心學科生物藥劑學（Biopharmaceutics）群體藥物動力學（PopulationPharmacokinetics,PopPK）藥物動力學/藥效動力學（Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD）模型化與仿真技術(shù)（Modeling&Simulation,M&S）2定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學現(xiàn)象的邊緣交叉學科

涉及學科解剖學、生理學和病理學藥理學臨床治療學生物統(tǒng)計學管理與法規(guī)科學計算機科學3定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥新藥研制的分期4新藥研制的分期4當前新藥研制所處的嚴峻環(huán)境

－成本與時間10,000～30,000個候選化合物中只有1個可以最終投入臨床約需15年平均10億美元5當前新藥研制所處的嚴峻環(huán)境

－成本與時間10,000當前新藥研制所處的嚴峻環(huán)境

－成本逐年上升，產(chǎn)出逐年下降6當前新藥研制所處的嚴峻環(huán)境

－成本逐年上升，產(chǎn)出逐年當前新藥研制所處的嚴峻環(huán)境

－反映景氣水平的制藥指數(shù)一路下滑7當前新藥研制所處的嚴峻環(huán)境

－反映景氣水平的制藥指數(shù)當前新藥研制所處的嚴峻環(huán)境

－新藥上市越來越難（社會關(guān)注，科學標準）8當前新藥研制所處的嚴峻環(huán)境

－新藥上市越來越難（社會當前新藥研制所處的嚴峻環(huán)境

－進入I期和II期的藥物依然面臨高幅淘汰9當前新藥研制所處的嚴峻環(huán)境

－進入I期和II期的藥物05101520yr專利保護開始產(chǎn)品上市專利結(jié)束研發(fā)到批準（年）上市后時間（年）藥物11.48.6其他產(chǎn)品1.518.5當前新藥研制所處的嚴峻環(huán)境

－上市后的專利保護較一般產(chǎn)品短1005101520yr專利保護開始產(chǎn)品上市專利結(jié)束研發(fā)到批準當前新藥研制所處的嚴峻環(huán)境

－高昂的醫(yī)藥支出正在形成巨大的泡沫11當前新藥研制所處的嚴峻環(huán)境

－高昂的醫(yī)藥支出正在形成“Itisnotthestrongestspeciesthatsurvive,northemostintelligent,buttheonesmostresponsivetochange”－CharlesDarwin“能夠存活下來的種屬，既不是最強壯的也不是最聰慧的，而是那些對于變化能夠產(chǎn)生應對的?！泵鎸Ξ斍靶滤幯兄扑幍膰谰h(huán)境

－我們應該，并且能夠做什么？12“Itisnotthestrongestspeci出路在哪里？生物技術(shù)藥物強調(diào)和應用生物標記物（Biomarkers）“基于模型的藥物開發(fā)”（ModelBasedDrugDevelopment，MBDD)增加對于“收益/風險”的理解和權(quán)衡

……13出路在哪里？13定量藥理學

Pharmacometrics14定量藥理學

Pharmacometrics14定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學現(xiàn)象的邊緣交叉學科

核心學科生物藥劑學（Biopharmaceutics）群體藥物動力學（PopulationPharmacokinetics,PopPD）藥物動力學/藥效動力學（Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD）模型化與仿真技術(shù)（Modeling&Simulation,M&S）15定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學現(xiàn)象的邊緣交叉學科

涉及學科解剖學、生理學和病理學藥理學臨床治療學生物統(tǒng)計學管理與法規(guī)科學計算機科學16定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學現(xiàn)象的邊緣交叉學科

Itisonlywhenmathematicsappliedtoitthatascienceismature.一種科學只有在成功地運用數(shù)學時，才達到臻于成熟的地步。拉法格:《憶馬克思》17定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學現(xiàn)象的邊緣交叉學科

主要應用領(lǐng)域（模型化與仿真）新藥研究與開發(fā)臨床合理用藥藥物-藥物間相互作用計算方法計算機應用軟件18定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學現(xiàn)象的邊緣交叉學科

歷史沿革1970年代-Pharmacometrics1970年代-群體藥物動力學/NONMEM1970/80年代-藥物動力學/藥效動力學美國的FDA/CDER1987-生物藥劑學部門（DivisionofBiopharmaceutics）……2009-定量藥理學部門（DivisionofPharmacometrics）19定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學現(xiàn)象的邊緣交叉學科

歷史沿革(中國)1980-中國數(shù)學藥理學會成立-quantitativepharmacology每2年舉辦一屆全國數(shù)學藥理學學會每年1屆數(shù)學藥理學講習班研制的計算機軟件-3P87,3P97,DAS等20定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學現(xiàn)象的邊緣交叉學科

核心學科生物藥劑學（Biopharmaceutics）群體藥物動力學（PopulationPharmacokinetics,PopPD）藥物動力學/藥效動力學（Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD）模型化與仿真技術(shù)（Modeling&Simulation,M&S）21定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥生物藥劑學 研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程，闡明藥物的理化性質(zhì)與劑型因素，生物因素與藥效之間相互作用的學科。藥物因素生物因素吸收（A）↑or↓↑or↓分布（D）↑or↓↑or↓代謝（M）↑or↓↑or↓排泄（E）↑or↓↑or↓22生物藥劑學 研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過生物藥劑學吸收、分布、代謝、排泄(ADME過程)23生物藥劑學23藥物經(jīng)消化道的吸收過程24藥物經(jīng)消化道的吸收過程24影響藥物消化道吸收的因素藥物方面影響

1.藥物的理化性質(zhì) 解離度、脂溶性、晶型、旋光度

2.制劑因素 崩解速度、溶解速度、劑型、輔料與生產(chǎn)工藝機體方面影響

1．胃排空及腸蠕動功能

2．血流量

3．首過效應（first-passeffect）

4．藥物轉(zhuǎn)運蛋白25影響藥物消化道吸收的因素25P-糖蛋白（P-gp）的底物

26P-糖蛋白（P-gp）的底物26藥物的分布組織血流量藥物的組織親和力血漿蛋白結(jié)合體液的pH和藥物的理化性質(zhì)體內(nèi)屏障血腦屏障胎盤屏障血眼屏障27藥物的分布27血腦屏障28血腦屏障28藥物I相生物轉(zhuǎn)化反應的主要例子

藥物的代謝29藥物I相生物轉(zhuǎn)化反應的主要例子藥物的代謝29II相生物轉(zhuǎn)化反應的主要藥物

藥物的代謝30II相生物轉(zhuǎn)化反應的主要藥物藥物的代謝30影響藥物生物轉(zhuǎn)化因素遺傳因素肝藥酶的誘導劑和抑制劑P-糖蛋白其他因素 年齡、疾病、心、肝及腎臟疾病、血流量31影響藥物生物轉(zhuǎn)化因素31藥物的排泄32藥物的排泄32生物藥劑學研究內(nèi)容的歸納總結(jié)藥物因素生物因素吸收（A）↑or↓↑or↓分布（D）↑or↓↑or↓代謝（M）↑or↓↑or↓排泄（E）↑or↓↑or↓33生物藥劑學研究內(nèi)容的歸納總結(jié)藥物因素生物因素吸收（A）↑o定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學現(xiàn)象的邊緣交叉學科

核心學科生物藥劑學（Biopharmaceutics）群體藥物動力學（PopulationPharmacokinetics,PopPD）藥物動力學/藥效動力學（Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD）模型化與仿真技術(shù)（Modeling&Simulation,M&S）34定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥群體藥物動力學的基本原理及其應用35群體藥物動力學的基本原理及其應用35研究群體藥物動力學的目的

-更加深入完整地了解藥物的體內(nèi)過程觀測病人群體的藥物動力學和藥效動力學的整體特征

觀察相關(guān)因素(固定效應)對於群體藥物動力學和藥效動力學的影響分別評估個體間、個體內(nèi)隨機變異性的影響36研究群體藥物動力學的目的

-更加深入完整地了解藥物的體內(nèi)過程群體亞群體i個體j藥物動力學中群體、亞群體與個體的關(guān)系群體亞群體個體37群體亞群體i個體j藥物動力學中群體、亞群體與個體的關(guān)系群體亞某藥物靜脈給藥時服從一室模型分布，且其表觀分布容積(V)與體重(BW)呈正相關(guān)關(guān)系。X,VivKXo

群體藥物動力學模型與傳統(tǒng)藥物動力學模型的比較－一室模型靜脈給藥38某藥物靜脈給藥時服從一室模型分布，且其表觀分布容積(V)普通藥物動力學表達方法i:亞群體/個體序號* pop:群體k:采樣點序號 BW:體重校正系數(shù)*:普通藥物動力學不區(qū)分亞群體與個體的差異39普通藥物動力學表達方法i:亞群體/個體序號* pop:群體3群體藥物動力學表達方法i:亞群體序號 pop:群體j:個體序號 :參數(shù)的個體間變異k:濃度值序號 :模型誤差(個體內(nèi)/實驗間變異)40群體藥物動力學表達方法i:亞群體序號 pop:群體40對藥物體內(nèi)過程可能產(chǎn)生影響的因素

-群體藥物動力學的研究對象

固定效應因素

-個體間差異隨機效應因素

-個體間差異、個體內(nèi)/實驗間差異41對藥物體內(nèi)過程可能產(chǎn)生影響的因素

-群體藥物動力學的研固定效應因素

-可測量,相對穩(wěn)定

生理學因素年齡、性別、體重、種族、肝腎功能、習慣嗜好(煙、酒、茶…)等

病理學因素疾病種類、程度、并發(fā)癥、合并用藥等

環(huán)境因素實驗人員、場所、時間、藥品批次、來源等42固定效應因素

-可測量,相對穩(wěn)定生理學因素42固定效應因素對藥物體內(nèi)過程的影響方式

連續(xù)性變化因素

-年齡、體重、肝腎功能等

非連續(xù)性變化因素

-種族、嗜好、性別等43固定效應因素對藥物體內(nèi)過程的影響方式連續(xù)性變化因素43對藥物體內(nèi)過程可能產(chǎn)生影響的因素

-群體藥物動力學的研究對象

固定效應因素

-個體間差異

隨機效應因素

-個體間差異、個體內(nèi)/實驗間差異44對藥物體內(nèi)過程可能產(chǎn)生影響的因素

-群體藥物動力學的研隨機效應因素

-難以測量,但符合某種分布特征個體間隨機變異:N(0,2)個體內(nèi)/實驗間隨機變異:N(0,2)未知的生理病理狀態(tài)、無法測定的病理或遺傳學差異、不易察覺的環(huán)境變化、無法避免的測量誤差以及模型偏差45隨機效應因素

-難以測量,但符合某種分布特征個體間隨機變個體間隨機變異因素(Eta)

對藥物體內(nèi)過程的影響46個體間隨機變異因素(Eta)

對藥物體內(nèi)過程的影響參數(shù)個體間變異的分布特征

-正態(tài)分布與對數(shù)正態(tài)分布47參數(shù)個體間變異的分布特征

-正態(tài)分布與對數(shù)正態(tài)分布47個體間隨機變異:N(0,2)Ppopi:亞群體i的參數(shù)典型值ij:個體間隨機變異Pij:亞群體i個體j的參數(shù)個體值48個體間隨機變異:N(0,2)Ppopi:亞群體i的個體內(nèi)/實驗間隨機變異因素

(Epsilon)所反映的模型誤差49個體內(nèi)/實驗間隨機變異因素(Epsilon)所反映的模型個體內(nèi)/實驗間隨機變異:N(0,2)i:亞群體序號 Yobs：觀測值j:個體序號 Ypred:預測值k:濃度值序號 :模型誤差(個體內(nèi)/實驗間變異)50個體內(nèi)/實驗間隨機變異:N(0,2)i:亞群體序號 Y藥物動力學中的常用研究方法

簡單合并數(shù)據(jù)法與簡單平均數(shù)據(jù)法(NPD與NAD)

將所有個體的數(shù)據(jù)合并之后進行處理，仿佛這些數(shù)據(jù)均來自于同一個體。

標準兩步法(STS)

第一步:對各個體數(shù)據(jù)分別擬合,得出每一個體的藥物動力學參數(shù)

第二步:由個體參數(shù)求算群體平均,方差和協(xié)方差等。

51藥物動力學中的常用研究方法簡單合并數(shù)據(jù)法與簡單平均數(shù)據(jù)法(最小二乘法與擴展最小二乘法(OLS與ELS)藥物動力學中模型擬合常用算法貝易斯氏評估法(BayesianEstimation)

貝易斯定理根據(jù)某一事件以往發(fā)生的概率特征(前置分布)來預測其今后發(fā)生的可能性(后發(fā)概率)52最小二乘法與擴展最小二乘法(OLS與ELS)藥物動力學中模個體內(nèi)模型(Intra-Indv/Inter-Occasion)個體間模型(Inter-Indv)群體藥物動力學模型

群體模型的構(gòu)成53個體內(nèi)模型(Intra-Indv/Inter-Occasio群體藥物動力學的特點

-NONMEM法

對于富集或稀疏數(shù)據(jù)組(richorsparsedataset)的分析各固定效應影響的統(tǒng)計學評價

個體間/個體內(nèi)隨機變異水平的定量評估

臨床各期中對于藥物動力學/藥效動力學相關(guān)關(guān)系（PK/PD）的研究54群體藥物動力學的特點

-NONMEM法對于富集或稀疏數(shù)據(jù)組群體藥物動力學的應用臨床藥學

治療藥物監(jiān)測

新藥研究

臨床前以及臨床各期新藥評價

藥物動力學/藥效學模型化

實驗計劃仿真

55群體藥物動力學的應用臨床藥學

治療藥物監(jiān)測

新藥研特殊人群臨床藥物動力學特征兒童－新生兒－學齡期前后的兒童老年人妊娠與哺乳期婦女－妊娠期用藥－哺乳期用藥特殊嗜好人群－吸煙者－飲酒者56特殊人群臨床藥物動力學特征56兒童用藥嚴格掌握適應證，精心挑選藥物根據(jù)兒童特點，選擇給藥途徑根據(jù)兒童不同階段，嚴格掌握用藥劑量根據(jù)兒童生理特點，注意給藥方法嚴密觀察兒童用藥反應，防止產(chǎn)生不良反應57兒童用藥嚴格掌握適應證，精心挑選藥物嚴密觀察兒童用藥反應嬰幼兒和兒童與成人劑量的折算小兒年齡相當于成人用量比例小兒年齡相當于成人用量比例出生～1月1/18～1/142歲～4歲1/4～1/31月～6月1/14～1/74歲～6歲1/3～2/56月～1歲1/7～1/56歲～9歲2/5～1/21歲～2歲1/5～1/49歲～14歲1/2～2/358嬰幼兒和兒童與成人劑量的折算相當于成人小兒年齡相當于成人出生老年人的臨床藥物動力學老年人的藥動學特點－吸收口腔粘膜吸收、胃腸道吸收、皮下和肌內(nèi)注射－分布－代謝－排泄老年人用藥的一般原則－掌握用藥指征，用藥合理恰當－嚴格遵循個體化原則，審慎探索“最佳”劑量59老年人的臨床藥物動力學老年人的藥動學特點59妊娠期用藥的藥物動力學妊娠期母體藥動學

－ADME

胎盤的藥物轉(zhuǎn)運與代謝

－胎盤的藥物轉(zhuǎn)運－影響因素－胎盤的藥物代謝－胎盤的藥物吸收胎兒的藥動學藥物通過胎盤的影響因素－胎盤因素－母體藥物動力學過程－藥物理化性質(zhì)－藥物的脂溶性和解離度、藥物分子的大小60妊娠期用藥的藥物動力學妊娠期母體藥動學60妊娠期間可能影響藥動學的母體生理學改變系統(tǒng)／功能生理改變

系統(tǒng)／功能生理改變心血管系統(tǒng)心輸出↑30一50％血液系統(tǒng)血漿容量↑50％心率↑20％紅細胞↑18-30%搏出↑10%血漿白蛋白↓30％動脈壓←→血漿脂質(zhì)↑66%血流量呼吸系統(tǒng)潮氣量↑40%子宮↑到500m1呼吸頻率←→腎↑60％～80％胃腸道系統(tǒng)胃張力／運動↓肝←→或↑75%腸運動↓皮膚↑600一700％腎功能腎小球濾過率↑50％機體水↑脂肪↑

61妊娠期間可能影響藥動學的母體生理學改變系統(tǒng)／功能生理改變系哺乳期用藥的藥物動力學藥物的乳汁分泌

－藥物的脂溶性、分子量、蛋白結(jié)合率、乳母體內(nèi)藥物濃度、血漿/乳汁的pH差乳汁和嬰兒體內(nèi)的藥物濃度哺乳期禁用和慎用的藥物禁用于哺乳期的外用藥物哺乳期合理用藥原則62哺乳期用藥的藥物動力學藥物的乳汁分泌62妊娠期間可能影響藥動學的母體生理學改變藥物母體血漿濃度乳汁藥物濃度乳兒血漿濃度

青霉素G60～1205～350.2～1.0差異顯著氨芐青霉素20～355～100.5～1.0氯丙嗪10.30.05～0.1異煙肼6～126～123～6差異不顯著鏈霉素20～3010～300.01～0.02苯巴比妥20～5020～5010～20安定0.5～1.50.2～1.00.2～0.8紅霉素5～2020～5010～20

63妊娠期間可能影響藥動學的母體生理學改變藥物母體血漿濃度乳汁藥其它特殊人群的臨床藥物動力學吸煙者的臨床藥物動力學－ADME的影響－藥效的影響飲酒者的臨床藥物動力學－ADME的影響－藥效的影響肥胖者的臨床藥物動力學－ADME的影響－藥效的影響64其它特殊人群的臨床藥物動力學吸煙者的臨床藥物動力學64肥胖者體內(nèi)藥代動力學的特征發(fā)生變化的藥代動力學項目變化趨勢舉例蛋白結(jié)合酸性藥堿性藥不變或下降不變或升高血漿中游離脂肪酸增加a1酸性蛋白增加分布容積明顯增加脂溶性藥物分布容積增加腎血流量增加水溶性藥物尿中排泄增加腎小管分泌增加氨基糖苷類和萬古霉素的排泄增加CYP3A4活性下降三唑侖的清除率下降CYP2E1活性增加氯羥苯惡唑等的清除率增加葡醛酸結(jié)合活性增加奧沙西泮的清除率增加65肥胖者體內(nèi)藥代動力學的特征發(fā)生變化的藥代動力學項目變化趨勢疾病狀態(tài)下的臨床藥物動力學特征－肝臟功能異常

CYP含量和活性下降肝清除率下降藥物與血漿蛋白結(jié)合率降低肝血流量減少首過效應低下和生物利用度增加66疾病狀態(tài)下的臨床藥物動力學特征CYP含量和活性下降66疾病狀態(tài)下的臨床藥物動力學特征－腎臟功能異常藥物的吸收減少以及生物利用度改變藥物的血漿蛋白結(jié)合率以及分布容積的改變藥物的代謝發(fā)生改變

藥物的排泄發(fā)生改變機體對藥物的感受性發(fā)生改變血液透析對藥代動力學的影響67疾病狀態(tài)下的臨床藥物動力學特征藥物的吸收減少以及生物利用度疾病狀態(tài)下的臨床藥物動力學特征－充血性心力衰竭和心肌梗死藥物吸收減少表觀分布容積減少藥物的代謝能力下降臟器血流減少，藥物消除變慢首關(guān)效應減少、生物利用度增加68疾病狀態(tài)下的臨床藥物動力學特征藥物吸收減少68疾病狀態(tài)下的臨床藥物動力學特征－內(nèi)分泌疾病

甲狀腺疾?。谞钕俟δ芸哼M和低下時藥物動力學的改變－甲亢和甲低時藥物動力學變化的臨床意義糖尿病－血漿蛋白結(jié)合減少－代謝酶活性下降－腎清除率增加69疾病狀態(tài)下的臨床藥物動力學特征甲狀腺疾病69治療藥物監(jiān)測治療指數(shù)低在治療濃度范圍內(nèi)存在非線性藥物動力學特征血藥濃度個體差異大，如地高辛、他可莫司等病人某種病理狀況（如肝、腎功能損傷、蛋白水平降低等）導致體內(nèi)過程發(fā)生顯著改變需要長期使用合并用藥產(chǎn)生相互作用導致藥物動力學特征改變懷疑藥物中毒70治療藥物監(jiān)測治療指數(shù)低70臨床監(jiān)測藥物品種類別藥物強心苷類地高辛抗心律失常藥胺碘酮抗癲癇藥苯巴比妥、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、酰胺咪嗪三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林、丙咪嗪抗躁狂藥鋰鹽抗哮喘藥氨茶堿抗生素阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、萬古霉素抗腫瘤藥甲氨蝶呤、氟尿嘧啶免疫抑制劑環(huán)孢霉素、他克莫司、西羅莫司、嗎替麥考酚酯71臨床監(jiān)測藥物品種類別藥物強心苷類地高辛抗心律失常藥胺碘酮抗癲群體藥物動力學的應用臨床藥學

治療藥物監(jiān)測腎移植病人應用環(huán)孢A的

群體藥物動力學研究72群體藥物動力學的應用臨床藥學

治療藥物監(jiān)測腎移植病人應用NONMEMDose,Conc.,Patient’InfoModelValidationFinalPopPKModelCsAPopulationModelBuildingC-TDMDoseIndividualizationbySimulation研究目的以群體藥物動力學方法建立以中國人群為對象的智能化環(huán)孢A數(shù)據(jù)庫,指導臨床合理化用藥73NONMEMDose,Conc.,ModelValida群體藥物動力學的模型化過程

檢視數(shù)據(jù)基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)模型的建立初始結(jié)構(gòu)模型隨機誤差模型群體模型的建立正向模型化建立全量模型(p<0.05)逆向模型化建立最終模型(p<0.005)最終模型的校驗內(nèi)部驗證外部驗證74群體藥物動力學的模型化過程檢視數(shù)據(jù)74實驗設(shè)計對象:成年腎移植病人給藥:100~550mg/日采樣時間:C0,C2模型化工具:NONMEM75實驗設(shè)計對象:成年腎移植病人75固定效應因素的背景分析76固定效應因素的背景分析76環(huán)孢A原始血藥濃度-時間曲線

(部分)77環(huán)孢A原始血藥濃度-時間曲線(部分)77個體間/個體內(nèi)變異模型BaseModelStatisticalModel&ResidualRandomEffectModelFixedEffect(Covariate)Model78個體間/個體內(nèi)變異模型BaseModel78模型化過程的過程Covariates△OFVP-valueCovariates△OFVP-valueForwardInclusionBackwardEliminationPOD-366.32<0.05ALT10.808>0.001TBIL-71.923<0.05HCT47.239<0.001CBW-55.226<0.05INHI52.955<0.001Age-48.85<0.05Age57.155<0.001INHI-55.551<0.05CBW78.848<0.001HCT-45.838<0.05TBIL62.557<0.001ALT-10.81<0.05POD134.26<0.001HORM-3.109>0.05HGHT-2.437>0.05ALP-2.434>0.05GGT-1.261>0.05DRUG-1.06>0.05

79模型化過程的過程Covariates△OFVP-valueCCsA最終群體藥物動力學模型Inter-indv: CVCL=19.7% CVKA=179%Intra-indv: Prop=30.8% Addt=42.4ng/mL80CsA最終群體藥物動力學模型Inter-indv: COBSvs.PRED&IPREDWRESvs.PRED,TIME&ID81OBSvs.PRED&IPREDWRESvs.PInter-IndvVariabilityversusCovariates

BaseFinalBaseFinal82Inter-IndvVariabilityversusNONMEM法與刀切法計算結(jié)果的比較

NONMEMestimate

JackknifeestimateParameterEstimateSE95%C.I.EstimateSE95%C.I.CL/FTV(L/h)28.50.93226.7-30.328.50.84926.6-30.4V/FTV(L)1335.36122-1441342.848127-140fPOD

30-1.651.290.1590.926-1.644fTBIL0.2520.0430.168-0.3360.3060.0350.226-0.386fCBW0.1880.0350.119-0.2570.2170.0410.124-0.309fAge0.1910.0330.126-0.2560.1580.0330.082-0.233fINHI2.450.6661.14-3.762.80.4111.87-3.73fHCT0.2120.0410.132-0.2920.220.0490.108-0.332模型驗證（內(nèi)部）83NONMEM法與刀切法計算結(jié)果的比較NONMEMest基礎(chǔ)模型與最終模型預測誤差的比較

BasemodelFinalmodelME(ng/mL)(95%C.I.)-5.5-2.2(-21.8–10.8)(-17.4–12.84)MSE(ng/mL)22735923387

(95%C.I.)(22408–32310)(18820–27953)RMSE(ng/mL)(95%C.I.)115.1101.1(103.5–126.9)(89.7–112.4)SPE

Value(95%C.I.)-0.05(-0.04-0.14)

S.D.-0.97模型驗證（外部）84基礎(chǔ)模型與最終模型預測誤差的比較BasemodelFinCsA群體藥物動力學模型的臨床應用模型仿真?zhèn)€體化給藥85CsA群體藥物動力學模型的臨床應用模型仿真85通過軟件C-TDM進行給藥個體化CovariantInfoTestDose1~2ObservationsIndividualParametersSimulatedIndividual

Concentrationw/90%C.I.C-TDMSuggestedIndividualizedDoseTherapeuticalWindowPopulationPKModelbyNONMEM86通過軟件C-TDM進行給藥個體化CovariantInfo查找添加刪除修改預測校正結(jié)果

打印報告C-TDM中各功能模塊87查找添加刪除修改預測校正結(jié)果

打印報告C-TDM中各功能模塊PredictionCurvesbyC-TDM(singledose)

-population,sub-populationandindividualpredictions88PredictionCurvesbyC-TDM(siSimulationCurvebyC-TDMw/90%C.I.89SimulationCurvebyC-TDMw/99090群體藥物動力學的應用臨床藥學

治療藥物監(jiān)測

新藥研究

臨床前以及臨床各期新藥評價

藥物動力學/藥效學模型化

實驗計劃仿真

91群體藥物動力學的應用臨床藥學

治療藥物監(jiān)測

新藥研某藥物的I期臨床

群體藥物動力學研究92某藥物的I期臨床

群體藥物動力學研究92血藥濃度-時間曲線與志愿者背景信息93血藥濃度-時間曲線與志愿者背景信息93基礎(chǔ)模型中各固定效應因素

之間的關(guān)系94基礎(chǔ)模型中各固定效應因素

之間的關(guān)系94基礎(chǔ)模型的選擇（一、二、三室）95基礎(chǔ)模型的選擇（一、二、三室）95基礎(chǔ)模型的藥物動力學參數(shù)96基礎(chǔ)模型的藥物動力學參數(shù)96基礎(chǔ)模型的圖形評價97基礎(chǔ)模型的圖形評價97基礎(chǔ)模型中參數(shù)個體間變異與相關(guān)因素的關(guān)系98基礎(chǔ)模型中參數(shù)個體間變異與相關(guān)因素的關(guān)系98體重因素對于V1個體間變異校正前后的圖形比較Model302:BeforeBWadjustmentforV1Model312:AfterBWadjustmentforV199體重因素對于V1個體間變異校正前后的圖形比較Model30模型化過程100模型化過程100最終群體藥物動力學模型101最終群體藥物動力學模型101最終群體藥物動力學模型的參數(shù)102最終群體藥物動力學模型的參數(shù)102最終模型的圖形評價103最終模型的圖形評價103最終模型對于每一個體血藥濃度時間關(guān)系的擬合曲線104最終模型對于每一個體血藥濃度時間關(guān)系的擬合曲線104最終模型的內(nèi)部驗證

以子數(shù)據(jù)組的擬合參數(shù)應用于整體數(shù)據(jù)時得到的目標函數(shù)NONMEM法與Jackknife法

所得參數(shù)的比較105最終模型的內(nèi)部驗證

以子數(shù)據(jù)組的擬合參數(shù)應用于整體數(shù)據(jù)時得最終模型的外部驗證

建模組與驗證組志愿者背景信息的比較106最終模型的外部驗證

建模組與驗證組志愿者背景信息的比較10定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學現(xiàn)象的邊緣交叉學科

核心學科生物藥劑學（Biopharmaceutics）群體藥物動力學（PopulationPharmacokinetics,PopPD）藥物動力學/藥效動力學（Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD）模型化與仿真技術(shù)（Modeling&Simulation,M&S）107定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥血藥濃度與藥效之間的關(guān)系直接效應模型(DirectEffectModedel)生物相模型(BiophaseModel)間接效應模型(IndirectResponseModel,IDR)其它模型108血藥濃度與藥效之間的關(guān)系直接效應模型(DirectEf

全或無反應，分級反應（非連續(xù)型反應）

梯度反應（連續(xù)型反應）

單劑量效應血藥濃度與藥效之間的關(guān)系109全或無反應，分級反應（非連續(xù)型反應）血藥濃度與藥效之間的關(guān)DrugResponseCurves1)CurveA2)CurveB -逆時針滯后回線(counter-clockwisehysteresisloop)3)CurveC -順時針滯后回線(clockwisehysteresisloop)110DrugResponseCurves1)CurveA1)CurveA

1111)CurveA

1112)CurveB

-Counter-clockwisehysteresisloop

作用部位處于血液隔室（中央隔室）或血液循環(huán)相對充分的器官藥效不是直接反應

藥效來自于某一活性代謝產(chǎn)物

與藥物的濃度相比，藥效與藥物的作用時間的關(guān)系更加密切1122)CurveB

-Counter-clockwise3)CurveC

-Clockwisehysteresisloop急性耐受性，去敏化負反饋調(diào)節(jié)

測定的是一沒有活性的代謝產(chǎn)物

單劑量效應1133)CurveC

-ClockwisehysteresPharmacodynamicModel

－Michaelis-MentenEquation114PharmacodynamicModel

－MichaePharmacodynamicModel

－Sigmoidmodel(Hill’sequation)115PharmacodynamicModel

－SigmoiPharmacodynamicModel

－Sigmoidmodel(Hill’sequation)116PharmacodynamicModel

－SigmoiPharmacodynamicModel

－Emax,EC50,andγ117PharmacodynamicModel

－Emax,C=0C<<EC50

CEC50C>>EC50PharmacodynamicModel

－Sigmoidmodel(Hill’sequation)118C=0PharmacodynamicModel

－SiPharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

－BiophasefortimedelayinPDeffect119Pharmacokinetic/PharmacodynamiBasicAssumptions

－Biophasemodel120BasicAssumptions

－BiophasemoBasicAssumptions

-Equations121BasicAssumptions

-Equations12Pharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

-IDR:FourpossiblePDmodels122Pharmacokinetic/PharmacodynamiPharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

-IDR:ExpectedResponsesForthefourmodels123Pharmacokinetic/PharmacodynamiTranscriptionTranslationCYP3A1proteinDegradationCYP3A1GENEREInducerPXRmRNADegradation[S][P]Hepatocyte+CytoplasmNucleusMetaboliteDMEDME:drugmetabolizingenzyme[S]:substrate[P]:productPharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

-atCellularlevel124TranscriptionTranslationCYP3A1Pharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

-atCellularlevel125Pharmacokinetic/PharmacodynamiPharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

-分級反應（CategoricalResponse）126Pharmacokinetic/PharmacodynamiPharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

-分級反應：Logist回歸－概率127Pharmacokinetic/PharmacodynamiPharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

-分級反應：概率擬合曲線128Pharmacokinetic/Pharmacodynami藥物-藥物間相互作用（Drug-DrugInteractions）的研究

–瑞芬泰尼和七氟醚在中國成年病人人群中的PK/PDPharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

-響應曲面模型（ResponseSurfaceModel）129藥物-藥物間相互作用（Drug-DrugInteracti觀測結(jié)果

─喉鏡置入反應概率與兩藥物水平的關(guān)系

130觀測結(jié)果

─喉鏡置入反應概率與兩藥物水平的關(guān)系130觀測結(jié)果

─喉鏡置入反應概率與兩藥物水平的關(guān)系

131觀測結(jié)果

─喉鏡置入反應概率與兩藥物水平的關(guān)系131Areawithlessinformationformodeling,butdesireddrugcombinationfordesiredeffectCombinationcurvefor50%ofmaximumprobability觀測結(jié)果

─喉鏡置入反應概率與兩藥物水平的關(guān)系

132AreawithlessinformationforPharmacokinetic/PharmacodynamicLinkModel

-響應曲面模型：不同藥物間相互作用的響應曲面Variousresponsesurfaces(A)Additiveinteractionbetweentwoagonists;(B)Supra-additiveinteractionbetweentwoagonists;(C)Infra-additiveinteractionbetweentwoagonists;(D)Partialagonistandfullagonist;(E)Competitiveagonistandfullagonist;(F)Inverseagonistandfullagonist.133Pharmacokinetic/Pharmacodynami定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學現(xiàn)象的邊緣交叉學科

核心學科生物藥劑學（Biopharmaceutics）群體藥物動力學（PopulationPharmacokinetics,PopPD）藥物動力學/藥效動力學（Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD）模型化與仿真技術(shù)（Modeling&Simulation,M&S）134定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥什么是模型化與仿真？135什么是模型化與仿真？135在臨床各期中模型化與仿真的應用136在臨床各期中模型化與仿真的應用136SoftwareToolsForPK&PKPDAnalysisNEWSPLOTPK_TOOLWinBMUPKNONMEM_TOOL……137SoftwareToolsForPK&PKPDANewSPLOT-GraphicallyInterpretNONMEM’sOutput138NewSPLOT138NewSPLOT-OriginalOutputofNONMEM139NewSPLOT139NewSPLOT-DiagnosticPlots140NewSPLOT140NewSPLOT-ExploretheFixedEffects141NewSPLOT141NewSPLOT-DistributionofETAsandFixedEffects142NewSPLOT142SoftwareToolsForPK&PKPDAnalysisNEWSPLOTPK_TOOLWinBMUPKNONMEM_TOOL……143SoftwareToolsForPK&PKPDAPK-TOOLParameterTransformation144PK-TOOL144PK-TOOLPreliminaryModeling145PK-TOOL145SoftwareToolsForPK&PKPDAnalysisNEWSPLOTPK_TOOLWinBMUPKNONMEM_TOOL……146SoftwareToolsForPK&PKPDAWinBMUPKTeach/ResearchToolforPK/PDModelingandSimulation147WinBMUPK147WinBMUPKModelingorSimulationOutputWindow148WinBMUPK148SoftwareToolsForPK&PKPDAnalysisNEWSPLOTPK_TOOLWinBMUPKNONMEM_TOOL……149SoftwareToolsForPK&PKPDA定量藥理學與基于模型藥物研發(fā)的國際研討會時間(初定):10月20日,2009地址(初定):北京大學醫(yī)學部150定量藥理學與基于模型藥物研發(fā)的國際研討會150基于模型的藥物研發(fā)藥物研發(fā)中收益/風險的評價模型化與仿真（M&S）在通過溶出法評估生物等效性中的作用--應用M&S以節(jié)省時間，經(jīng)費與不必要人體試驗的實例群體藥物動力學的基本原理中國當前PKPD研究現(xiàn)狀（初定）151基于模型的藥物研發(fā)151橋接實驗中模型化與仿真的策略性角色及其應用模型化與仿真在優(yōu)化臨床研發(fā)中的應用非臨床數(shù)據(jù)在支持早期臨床試驗計劃設(shè)計以及繼續(xù)/不繼續(xù)(GO/NOGO)決策中的優(yōu)化應用模型化與仿真在抗癌藥物研發(fā)中的應用PKPD在新藥研究與開發(fā)中的角色152橋接實驗中模型化與仿真的策略性角色及其應用152RichardLalondePeterMilliganJackCookBradleyMarchantPietVanDerGraafFengGuoWeiLuRuiyuanSunQingshanZhengBeiHu153RichardLalondeWeiLu153謝謝！154謝謝！154定量藥理學的發(fā)展及其在新藥研制與臨床合理用藥中的應用155定量藥理學的發(fā)展及其在新藥研制1定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學現(xiàn)象的邊緣交叉學科

核心學科生物藥劑學（Biopharmaceutics）群體藥物動力學（PopulationPharmacokinetics,PopPK）藥物動力學/藥效動力學（Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD）模型化與仿真技術(shù)（Modeling&Simulation,M&S）156定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學現(xiàn)象的邊緣交叉學科

涉及學科解剖學、生理學和病理學藥理學臨床治療學生物統(tǒng)計學管理與法規(guī)科學計算機科學157定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥新藥研制的分期158新藥研制的分期4當前新藥研制所處的嚴峻環(huán)境

－成本與時間10,000～30,000個候選化合物中只有1個可以最終投入臨床約需15年平均10億美元159當前新藥研制所處的嚴峻環(huán)境

－成本與時間10,000當前新藥研制所處的嚴峻環(huán)境

－成本逐年上升，產(chǎn)出逐年下降160當前新藥研制所處的嚴峻環(huán)境

－成本逐年上升，產(chǎn)出逐年當前新藥研制所處的嚴峻環(huán)境

－反映景氣水平的制藥指數(shù)一路下滑161當前新藥研制所處的嚴峻環(huán)境

－反映景氣水平的制藥指數(shù)當前新藥研制所處的嚴峻環(huán)境

－新藥上市越來越難（社會關(guān)注，科學標準）162當前新藥研制所處的嚴峻環(huán)境

－新藥上市越來越難（社會當前新藥研制所處的嚴峻環(huán)境

－進入I期和II期的藥物依然面臨高幅淘汰163當前新藥研制所處的嚴峻環(huán)境

－進入I期和II期的藥物05101520yr專利保護開始產(chǎn)品上市專利結(jié)束研發(fā)到批準（年）上市后時間（年）藥物11.48.6其他產(chǎn)品1.518.5當前新藥研制所處的嚴峻環(huán)境

－上市后的專利保護較一般產(chǎn)品短16405101520yr專利保護開始產(chǎn)品上市專利結(jié)束研發(fā)到批準當前新藥研制所處的嚴峻環(huán)境

－高昂的醫(yī)藥支出正在形成巨大的泡沫165當前新藥研制所處的嚴峻環(huán)境

－高昂的醫(yī)藥支出正在形成“Itisnotthestrongestspeciesthatsurvive,northemostintelligent,buttheonesmostresponsivetochange”－CharlesDarwin“能夠存活下來的種屬，既不是最強壯的也不是最聰慧的，而是那些對于變化能夠產(chǎn)生應對的?！泵鎸Ξ斍靶滤幯兄扑幍膰谰h(huán)境

－我們應該，并且能夠做什么？166“Itisnotthestrongestspeci出路在哪里？生物技術(shù)藥物強調(diào)和應用生物標記物（Biomarkers）“基于模型的藥物開發(fā)”（ModelBasedDrugDevelopment，MBDD)增加對于“收益/風險”的理解和權(quán)衡

……167出路在哪里？13定量藥理學

Pharmacometrics168定量藥理學

Pharmacometrics14定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學現(xiàn)象的邊緣交叉學科

核心學科生物藥劑學（Biopharmaceutics）群體藥物動力學（PopulationPharmacokinetics,PopPD）藥物動力學/藥效動力學（Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD）模型化與仿真技術(shù)（Modeling&Simulation,M&S）169定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學現(xiàn)象的邊緣交叉學科

涉及學科解剖學、生理學和病理學藥理學臨床治療學生物統(tǒng)計學管理與法規(guī)科學計算機科學170定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學現(xiàn)象的邊緣交叉學科

Itisonlywhenmathematicsappliedtoitthatascienceismature.一種科學只有在成功地運用數(shù)學時，才達到臻于成熟的地步。拉法格:《憶馬克思》171定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學現(xiàn)象的邊緣交叉學科

主要應用領(lǐng)域（模型化與仿真）新藥研究與開發(fā)臨床合理用藥藥物-藥物間相互作用計算方法計算機應用軟件172定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學現(xiàn)象的邊緣交叉學科

歷史沿革1970年代-Pharmacometrics1970年代-群體藥物動力學/NONMEM1970/80年代-藥物動力學/藥效動力學美國的FDA/CDER1987-生物藥劑學部門（DivisionofBiopharmaceutics）……2009-定量藥理學部門（DivisionofPharmacometrics）173定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學現(xiàn)象的邊緣交叉學科

歷史沿革(中國)1980-中國數(shù)學藥理學會成立-quantitativepharmacology每2年舉辦一屆全國數(shù)學藥理學學會每年1屆數(shù)學藥理學講習班研制的計算機軟件-3P87,3P97,DAS等174定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學現(xiàn)象的邊緣交叉學科

核心學科生物藥劑學（Biopharmaceutics）群體藥物動力學（PopulationPharmacokinetics,PopPD）藥物動力學/藥效動力學（Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD）模型化與仿真技術(shù)（Modeling&Simulation,M&S）175定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥生物藥劑學 研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程，闡明藥物的理化性質(zhì)與劑型因素，生物因素與藥效之間相互作用的學科。藥物因素生物因素吸收（A）↑or↓↑or↓分布（D）↑or↓↑or↓代謝（M）↑or↓↑or↓排泄（E）↑or↓↑or↓176生物藥劑學 研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過生物藥劑學吸收、分布、代謝、排泄(ADME過程)177生物藥劑學23藥物經(jīng)消化道的吸收過程178藥物經(jīng)消化道的吸收過程24影響藥物消化道吸收的因素藥物方面影響

1.藥物的理化性質(zhì) 解離度、脂溶性、晶型、旋光度

2.制劑因素 崩解速度、溶解速度、劑型、輔料與生產(chǎn)工藝機體方面影響

1．胃排空及腸蠕動功能

2．血流量

3．首過效應（first-passeffect）

4．藥物轉(zhuǎn)運蛋白179影響藥物消化道吸收的因素25P-糖蛋白（P-gp）的底物

180P-糖蛋白（P-gp）的底物26藥物的分布組織血流量藥物的組織親和力血漿蛋白結(jié)合體液的pH和藥物的理化性質(zhì)體內(nèi)屏障血腦屏障胎盤屏障血眼屏障181藥物的分布27血腦屏障182血腦屏障28藥物I相生物轉(zhuǎn)化反應的主要例子

藥物的代謝183藥物I相生物轉(zhuǎn)化反應的主要例子藥物的代謝29II相生物轉(zhuǎn)化反應的主要藥物

藥物的代謝184II相生物轉(zhuǎn)化反應的主要藥物藥物的代謝30影響藥物生物轉(zhuǎn)化因素遺傳因素肝藥酶的誘導劑和抑制劑P-糖蛋白其他因素 年齡、疾病、心、肝及腎臟疾病、血流量185影響藥物生物轉(zhuǎn)化因素31藥物的排泄186藥物的排泄32生物藥劑學研究內(nèi)容的歸納總結(jié)藥物因素生物因素吸收（A）↑or↓↑or↓分布（D）↑or↓↑or↓代謝（M）↑or↓↑or↓排泄（E）↑or↓↑or↓187生物藥劑學研究內(nèi)容的歸納總結(jié)藥物因素生物因素吸收（A）↑o定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥理學現(xiàn)象的邊緣交叉學科

核心學科生物藥劑學（Biopharmaceutics）群體藥物動力學（PopulationPharmacokinetics,PopPD）藥物動力學/藥效動力學（Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD）模型化與仿真技術(shù)（Modeling&Simulation,M&S）188定量藥理學(Pharmacometrics)

定量研究解析藥群體藥物動力學的基本原理及其應用189群體藥物動力學的基本原理及其應用35研究群體藥物動力學的目的

-更加深入完整地了解藥物的體內(nèi)過程觀測病人群體的藥物動力學和藥效動力學的整體特征

觀察相關(guān)因素(固定效應)對於群體藥物動力學和藥效動力學的影響分別評估個體間、個體內(nèi)隨機變異性的影響190研究群體藥物動力學的目的

-更加深入完整地了解藥物的體內(nèi)過程群體亞群體i個體j藥物動力學中群體、亞群體與個體的關(guān)系群體亞群體個體191群體亞群體i個體j藥物動力學中群體、亞群體與個體的關(guān)系群體亞某藥物靜脈給藥時服從一室模型分布，且其表觀分布容積(V)與體重(BW)呈正相關(guān)關(guān)系。X,VivKXo

群體藥物動力學模型與傳統(tǒng)藥物動力學模型的比較－一室模型靜脈給藥192某藥物靜脈給藥時服從一室模型分布，且其表觀分布容積(V)普通藥物動力學表達方法i:亞群體/個體序號* pop:群體k:采樣點序號 BW:體重校正系數(shù)*:普通藥物動力學不區(qū)分亞群體與個體的差異193普通藥物動力學表達方法i:亞群體/個體序號* pop:群體3群體藥物動力學表達方法i:亞群體序號 pop:群體j:個體序號 :參數(shù)的個體間變異k:濃度值序號 :模型誤差(個體內(nèi)/實驗間變異)194群體藥物動力學表達方法i:亞群體序號 pop:群體40對藥物體內(nèi)過程可能產(chǎn)生影響的因素

-群體藥物動力學的研究對象

固定效應因素

-個體間差異隨機效應因素

-個體間差異、個體內(nèi)/實驗間差異195對藥物體內(nèi)過程可能產(chǎn)生影響的因素

-群體藥物動力學的研固定效應因素

-可測量,相對穩(wěn)定

生理學因素年齡、性別、體重、種族、肝腎功能、習慣嗜好(煙、酒、茶…)等

病理學因素疾病種類、程度、并發(fā)癥、合并用藥等

環(huán)境因素實驗人員、場所、時間、藥品批次、來源等196固定效應因素

-可測量,相對穩(wěn)定生理學因素42固定效應因素對藥物體內(nèi)過程的影響方式

連續(xù)性變化因素

-年齡、體重、肝腎功能等

非連續(xù)性變化因素

-種族、嗜好、性別等197固定效應因素對藥物體內(nèi)過程的影響方式連續(xù)性變化因素43對藥物體內(nèi)過程可能產(chǎn)生影響的因素

-群體藥物動力學的研究對象

固定效應因素

-個體間差異

隨機效應因素

-個體間差異、個體內(nèi)/實驗間差異198對藥物體內(nèi)過程可能產(chǎn)生影響的因素

-群體藥物動力學的研隨機效應因素

-難以測量,但符合某種分布特征個體間隨機變異:N(0,2)個體內(nèi)/實驗間隨機變異:N(0,2)未知的生理病理狀態(tài)、無法測定的病理或遺傳學差異、不易察覺的環(huán)境變化、無法避免的測量誤差以及模型偏差199隨機效應因素

-難以測量,但符合某種分布特征個體間隨機變個體間隨機變異因素(Eta)

對藥物體內(nèi)過程的影響200個體間隨機變異因素(Eta)

對藥物體內(nèi)過程的影響參數(shù)個體間變異的分布特征

-正態(tài)分布與對數(shù)正態(tài)分布201參數(shù)個體間變異的分布特征

-正態(tài)分布與對數(shù)正態(tài)分布47個體間隨機變異:N(0,2)Ppopi:亞群體i的參數(shù)典型值ij:個體間隨機變異Pij:亞群體i個體j的參數(shù)個體值202個體間隨機變異:N(0,2)Ppopi:亞群體i的個體內(nèi)/實驗間隨機變異因素

(Epsilon)所反映的模型誤差203個體內(nèi)/實驗間隨機變異因素(Epsilon)所反映的模型個體內(nèi)/實驗間隨機變異:N(0,2)i:亞群體序號 Yobs：觀測值j:個體序號 Ypred:預測值k:濃度值序號 :模型誤差(個體內(nèi)/實驗間變異)204個體內(nèi)/實驗間隨機變異:N(0,2)i:亞群體序號 Y藥物動力學中的常用研究方法

簡單合并數(shù)據(jù)法與簡單平均數(shù)據(jù)法(NPD與NAD)

將所有個體的數(shù)據(jù)合并之后進行處理，仿佛這些數(shù)據(jù)均來自于同一個體。

標準兩步法(STS)

第一步:對各個體數(shù)據(jù)分別擬合,得出每一個體的藥物動力學參數(shù)

第二步:由個體參數(shù)求算群體平均,方差和協(xié)方差等。

205藥物動力學中的常用研究方法簡單合并數(shù)據(jù)法與簡單平均數(shù)據(jù)法(最小二乘法與擴展最小二乘法(OLS與ELS)藥物動力學中模型擬合常用算法貝易斯氏評估法(BayesianEstimation)

貝易斯定理根據(jù)某一事件以往發(fā)生的概率特征(前置分布)來預測其今后發(fā)生的可能性(后發(fā)概率)206最小二乘法與擴展最小二乘法(OLS與ELS)藥物動力學中模個體內(nèi)模型(Intra-Indv/Inter-Occasion)個體間模型(Inter-Indv)群體藥物動力學模型

群體模型的構(gòu)成207個體內(nèi)模型(Intra-Indv/Inter-Occasio群體藥物動力學的特點

-NONMEM法

對于富集或稀疏數(shù)據(jù)組(richorsparsedataset)的分析各固定效應影響的統(tǒng)計學評價

個體間/個體內(nèi)隨機變異水平的定量評估

臨床各期中對于藥物動力學/藥效動力學相關(guān)關(guān)系（PK/PD）的研究208群體藥物動力學的特點

-NONMEM法對于富集或稀疏數(shù)據(jù)組群體藥物動力學的應用臨床藥學

治療藥物監(jiān)測

新藥研究

臨床前以及臨床各期新藥評價

藥物動力學/藥效學模型化

實驗計劃仿真

209群體藥物動力學的應用臨床藥學

治療藥物監(jiān)測

新藥研特殊人群臨床藥物動力學特征兒童－新生兒－學齡期前后的兒童老年人妊娠與哺乳期婦女－妊娠期用藥－哺乳期用藥特殊嗜好人群－吸煙者－飲酒者210特殊人群臨床藥物動力學特征56兒童用藥嚴格掌握適應證，精心挑選藥物根據(jù)兒童特點，選擇給藥途徑根據(jù)兒童不同階段，嚴格掌握用藥劑量根據(jù)兒童生理特點，注意給藥方法嚴密觀察兒童用藥反應，防止產(chǎn)生不良反應211兒童用藥嚴格掌握適應證，精心挑選藥物嚴密觀察兒童用藥反應嬰幼兒和兒童與成人劑量的折算小兒年齡相當于成人用量比例小兒年齡相當于成人用量比例出生～1月1/18～1/142歲～4歲1/4～1/31月～6月1/14～1/74歲～6歲1/3～2/56月～1歲1/7～1/56歲～9歲2/5～1/21歲～2歲1/5～1/49歲～14歲1/2～2/3212嬰幼兒和兒童與成人劑量的折算相當于成人小兒年齡相當于成人出生老年人的臨床藥物動力學老年人的藥動學特點－吸收口腔粘膜吸收、胃腸道吸收、皮下和肌內(nèi)注射－分布－代謝－排泄老年人用藥的一般原則－掌握用藥指征，用藥合理恰當－嚴格遵循個體化原則，審慎探索“最佳”劑量213老年人的臨床藥物動力學老年人的藥動學特點59妊娠期用藥的藥物動力學妊娠期母體藥動學

－ADME

胎盤的藥物轉(zhuǎn)運與代謝

－胎盤的藥物轉(zhuǎn)運－影響因素－胎盤的藥物代謝－胎盤的藥物吸收胎兒的藥動學藥物通過胎盤的