化學(xué)信息學(xué)小問題

化學(xué)信息學(xué)小問題南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院051130024馮莉娜1．達(dá)菲“達(dá)菲”是瑞士羅氏公司生產(chǎn)的“磷酸奧司他韋膠囊”的注冊商標(biāo)（TamifluTM），為神經(jīng)氨酸酶抑制劑?！斑_(dá)菲”由瑞士羅氏公司（F.Hoffmann-LaRocheA.-G.,Switz.）與美國吉里德科學(xué)公司（GileadSciences,Inc.）聯(lián)合開發(fā)，1999年經(jīng)美國食品及藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市后，當(dāng)年10月在瑞士正式上市，2001年10月進入中國市場。主要成分為：磷酸奧斯他韋（oseltamivirphosphate，簡稱磷酸OS）分子式：C16H28N2O4?H3PO4，是美國吉里德科學(xué)公司（GileadSciences,Inc.）最先于1996年9月6日經(jīng)PCT國際申請WO9626933A1而公開，并被CA登錄。磷酸奧斯他韋：化學(xué)物質(zhì)登錄號：204255-11-8化學(xué)文摘索引名（CAIndexname）：1-Cyclohexene-1-carboxylicacid,4-(acetylamino)-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-,ethylester,(3R,4R,5S)-,phosphate(1:1)中文譯名：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-氨基-3(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯磷酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：磷酸奧斯他韋的基體是奧斯他韋（oseltamivir，簡稱：OS）分子式：C16H28N2O4化學(xué)物質(zhì)登錄號為：196618-13-0化學(xué)文摘索引名（CAIndexname）：1-Cyclohexene-1-carboxylicacid,4-(acetylamino)-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-,ethylester,(3R,4R,5S)-中文譯名：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-氨基-3(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：根據(jù)HiMarSpecialityChemicalsPvtLtd.公司網(wǎng)頁上介紹的產(chǎn)品目錄中，包括以下奧斯他韋基化合物：Oseltamivirphosphate（CAS204255-11-8）（磷酸奧斯他韋）Oseltamivircitrate（CAS209965-30-0）（檸檬酸奧斯他韋）Oseltamivirfreebase（CAS196618-13-0）（自由基奧斯他韋）Oseltamivirmonohydrochloride（CAS204255-09-4）（鹽酸奧斯他韋）藥理作用：奧司他韋口服后經(jīng)肝臟和腸道酯酶迅速催化轉(zhuǎn)化為其活性代謝物奧司他韋羧酸，奧司他韋羧酸的構(gòu)型與神經(jīng)氨酸的過渡態(tài)相似，能夠競爭性地與流感病毒神經(jīng)氨酸酶（NA，neu－raminidase，也有稱作神經(jīng)氨酸苷酶）的活動位點結(jié)合，因而是一種強效的高選擇性的流感病毒NA抑制劑（NAIs），它主要通過干擾病毒從被感染的宿主細(xì)胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。根據(jù)在中國原料藥網(wǎng)上查得的資料可知，磷酸奧司他韋的合成工藝路線如下：路線一：評注：該合成工藝使用（-）奎尼酸為原料，價格較貴。工藝經(jīng)過八個步驟得到目標(biāo)產(chǎn)品，總收率為4~5%。路線二：評注：該合成工藝以（-）莽草酸為起始原料，該原料來源豐富。工藝同樣經(jīng)過了八個步驟，總收率為3~4%。此外，日本東京大學(xué)的MsakatsuShibasaki還提出了下面的合成路線：莽草酸（ShikimicAcid）植物來源：莽草酸存在于木蘭科常綠灌木莽草IlliciumlanceolatumA.C.Smith的干燥果實八角中。莽草的植株高3m~8m，葉革質(zhì)，1~2朵腋生；頂端有長而彎曲的尖頭；種子淡褐色，有光澤。花期5月，果期9至10月。在全球，90％的八角產(chǎn)于中國，主要在福建、廣東、廣西、云南、貴州等省土壤疏松的山地。除了植物，莽草酸還廣泛存在于微生物中，通過微生物發(fā)酵也能提取莽草酸。分子式：C7H10O5分子量：174.15性狀：白色精細(xì)粉末，易溶于水，在水中的溶解度為18g/100ml，難溶于氯仿、苯和石油醚。熔點185℃～191℃，旋光度-180°，氣味辛酸。藥理作用：莽草酸通過影響花生四烯酸代謝，抑制血小板聚集，抑制動、靜脈血栓及腦血栓形成，莽草酸具有有抗炎、鎮(zhèn)痛作用，莽草酸還可作為抗病毒和抗癌藥物中間體。莽草酸在學(xué)界比較受到關(guān)注的發(fā)展前途有二：一是抗菌抗腫瘤作用，1987年有報道中提到日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)莽草酸的一種化合物對海拉細(xì)胞株（HeLacells）和埃希利腹水癌（Ehrlichascitescarcinoma）有明顯的抑制作用，并能延長接種白血病細(xì)胞L1210的小鼠的存活時間，而且毒性相對較低，并指明抑制作用主要是因為此種莽草酸化合物與硫氫化物反應(yīng)。另一種化合物對白血病細(xì)胞L1210無對抗作用，但對須發(fā)癬菌（TrichophytonmentagrophytesATCC9972）有一定的對抗作用。國內(nèi)的孫快麟等人于1988年對已合成的一種莽草酸衍生物進行了初步的體外抗菌和抗腫瘤實驗，證明此化合物具有與二霉素類似的體外抑制白血病細(xì)胞L1210的作用。二是對心血管系統(tǒng)的作用，北京中醫(yī)藥大學(xué)的孫建寧等對莽草酸及其衍生物三乙酰莽草酸和異亞丙基莽草酸對心血管系統(tǒng)的作用進行研究，發(fā)現(xiàn)三個化合物均具有抗血栓形成和抑制血小板聚集的作用，并對它們的作用機理進行了研究。2．禽流感（BirdFlu或AvianInfluenza）禽流感的歷史：文獻(xiàn)中記錄的最早發(fā)生的禽流感在1878年，意大利發(fā)生雞群大量死亡，當(dāng)時被稱為雞瘟。到1955年，科學(xué)家證實其致病病毒為甲型流感病毒。此后，這種疾病被更名為禽流感。禽流感被發(fā)現(xiàn)100多年來，人類并沒有掌握特異性的預(yù)防和治療方法，僅能以消毒、隔離、大量宰殺禽畜的方法防止其蔓延。禽流感病毒開始侵襲人類：1997年5月，我國香港特別行政區(qū)1例3歲兒童死于不明原因的多器官功能衰竭，同年8月經(jīng)美國疾病預(yù)防和控制中心以及WHO荷蘭鹿特丹國家流感中心鑒定為禽甲型流感病毒A(H5N1)引起的人類流感。這是世界上首次證實流感病毒A(H5N1)感染人類，因而引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。禽流感癥狀主要表現(xiàn)：高熱、咳嗽、流涕、肌痛等。多數(shù)禽流感患者伴有嚴(yán)重的肺炎，病情嚴(yán)重者心、腎衰竭導(dǎo)致死亡。禽流感多種傳播途徑：通過消化道、呼吸道、皮膚損傷和眼結(jié)膜等多種途徑傳播。經(jīng)過呼吸道飛沫與空氣傳播。病禽咳嗽和鳴叫時噴射出帶有H5N1病毒的飛沫在空氣中漂浮，人吸入呼吸道被感染發(fā)生禽流感。經(jīng)過消化道感染。進食病禽的肉及其制品、禽蛋，病禽污染的水、食物，用病禽污染的食具、飲具，或用被污染的手拿東西吃，受到傳染而發(fā)病。經(jīng)過損傷的皮膚和眼結(jié)膜容易感染H5N1病毒而發(fā)病。人類感染禽流感病毒的概率很小，主要是由于三個方面的因素阻止了禽流感病毒對人類的侵襲。首先，禽流感病毒不容易被人體細(xì)胞識別并結(jié)合；第二，所有能在人群中傳播的流感病毒，其基因組必須含有幾個人流感病毒的基因片斷，而禽流感病毒沒有；第三，高致病性的禽流感病毒由于含堿性氨基酸數(shù)目較多，使其在人體內(nèi)的復(fù)制比較困難。1997年，香港H5N1型禽流感病毒感染導(dǎo)致18人發(fā)病，其中6人死亡；越南自今年10月以來已經(jīng)被證實有8例確診，6例死亡，另外，還有2例死亡病例為疑似病例。其病死率高達(dá)80%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于“非典”患者的病死率。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計，2003年全球共有30多個國家和地區(qū)的8000多人感染了“非典”病毒，其中有700多人死亡，其病死率僅在9%左右。禽流感病毒介紹：禽流感的病原體是甲型流感病毒的H5N1亞型病毒。1997年香港的禽流感與目前亞洲10個國家和地區(qū)發(fā)生的禽流感，病原體都相同。H5N1型禽流感病毒是人與動物共患的流感病原體，容易引起世界性大流行。由于病毒多變異，導(dǎo)致甲型流感反復(fù)發(fā)生，難以徹底根除。流感病毒為了生存而不斷發(fā)生變異，以逃脫動物產(chǎn)生的特異性抵抗力。人們?yōu)榱祟A(yù)防禽流感也研制出了各種疫苗。但機體在產(chǎn)生特異性抗體后，病毒為逃脫機體的撲殺而不斷地發(fā)生著變異，這樣原有的抗體即失去作用，病毒就可使動物重新發(fā)病。因此就目前的防疫技術(shù)和手段而言，禽流感病毒是消滅不了的。禽流感病毒基因組由8個負(fù)鏈的單鏈RNA片段組成。這8個片段編碼10個病毒蛋白，其中8個是病毒粒子的組成成分(HA、NA、NP、M1、M2、PB1、PB2和PA)，另兩個是分子質(zhì)量最小的RNA片段，編碼兩個非結(jié)構(gòu)蛋白——NS1和NS2。NS1與胞漿包含體有關(guān)，但對NS1和NS2的功能目前尚不清楚?，F(xiàn)在已經(jīng)獲得了包括H3、H5和H7在內(nèi)的幾個禽流感病毒亞型HA基因的全部序列以及所有14個血凝素基因的部分序列。禽流感病毒一般為球形，直徑為80～120納米，但也常有同樣直徑的絲狀形態(tài)，長短不一。病毒表面有10～12納米的密集釘狀物或纖突覆蓋，病毒囊膜內(nèi)有螺旋形核衣殼。兩種不同形狀的表面釘狀物是HA(棒狀三聚體)和NA(蘑菇形四聚體)。禽流感病毒粒子大約由0.8%～1.1%的RNA，70%～75%的蛋白質(zhì)，20%～24%的脂質(zhì)和5%～8%的碳水化合物組成。脂質(zhì)位于病毒的膜內(nèi)，大部分為磷脂，還有少量的膽固醇和糖脂。幾種碳水化合物包括核糖(在RNA中)、半乳糖、甘露糖、墨角藻糖和氨基葡糖，在病毒粒子中主要以糖蛋白或糖脂的形式存在。病毒蛋白及潛在的糖基化位點是病毒基因組特異的，但病毒膜的糖蛋白或糖類鏈的脂質(zhì)和碳水化合物鏈的成分，是由宿主細(xì)胞確定的。禽流感病毒名稱中的N和H分別代表：流感病毒的抗原結(jié)構(gòu)分為H和N兩大類。H代表Hemagglutinin(血細(xì)胞凝集素)，有如病毒的鑰匙，用來打開及入侵人類或牲畜的細(xì)胞；N代表神經(jīng)氨酸酶(Neuramidinase)，是幫助病毒感染其他細(xì)菌的酵素。禽流感病毒的致病力及毒力：禽流感病毒致病力的變化范圍很大。禽流感病毒感染引發(fā)的疾病可能是不明顯的或是溫和的一過性的綜合征，甚至是100%發(fā)病率和/或死亡率的疾病。其毒力主要取決于病毒粒子的復(fù)制速度和血凝素蛋白裂解位點附近的氨基酸組成，臨床表現(xiàn)的變化主要是由于感染不同亞型的緣故。目前國際上一般按歐共體規(guī)定的靜脈內(nèi)接種致病指數(shù)(IVPI)來判定毒力，當(dāng)IVPI＞12時，則認(rèn)為是高致病力毒株。禽流感病毒對理化因素的抵抗力：禽流感病毒是囊膜病毒，對去污劑等脂溶劑比較敏感。福爾馬林、β丙內(nèi)酯、氧化劑、稀酸、乙醚、脫氧膽酸鈉、羥胺、十二烷基硫酸鈉和銨離子能迅速破壞其傳染性。禽流感病毒沒有超常的穩(wěn)定性，因此對病毒本身的滅活并不困難。病毒可在加熱、極端的pH、非等滲和干燥的條件下失活。在野外條件下，禽流感病毒常從病禽的鼻腔分泌物和糞便中排出，病毒受到這些有機物的保護極大地增加了抗滅活能力。此外，禽流感病毒可以在自然環(huán)境中，特別是涼爽和潮濕的條件下存活很長時間。糞便中病毒的傳染性在4℃條件下可以保持長達(dá)30～50天，20℃時為7天。禽流感病毒的存活時間：禽流感病毒在一定條件下可以存活較長時間。有研究提示，它在糞便中能夠存活105天，在羽毛中能存活18天。禽流感病毒的復(fù)制機理：病毒吸附在細(xì)胞表面含唾液酸的糖蛋白受體上，然后通過受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞作用，病毒進入細(xì)胞。這包括暴露于核內(nèi)體內(nèi)的低pH，導(dǎo)致HA的構(gòu)象改變介導(dǎo)膜融合。這樣，核衣殼便進入胞漿并移向胞核。流感病毒利用獨特的機理轉(zhuǎn)錄。啟動轉(zhuǎn)錄時，病毒的核酸內(nèi)切酶從宿主細(xì)胞的mRNA上切下5′帽子結(jié)構(gòu)，并以此作為病毒轉(zhuǎn)錄酶進行轉(zhuǎn)錄的引物。產(chǎn)生出6個單順子的mRNA，并轉(zhuǎn)譯成HA、NA、NP和三種聚合酶(PB1、PB2和PA)。NS和M基因的mRNA進行拼接，每一個產(chǎn)生出兩個mRNA，依不同閱讀框架進行轉(zhuǎn)譯，產(chǎn)生NS1、NS2、M1和M2蛋白。HA和NA在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)糖基化，在高爾基體內(nèi)修飾，然后轉(zhuǎn)運到表面，植入細(xì)胞膜中，HA需要宿主細(xì)胞蛋白酶將其裂解成HA1和HA2，但兩者仍以二硫鍵相連，這種裂解可生成傳染性病毒，并以出芽方式從質(zhì)膜排出細(xì)胞。禽流感病毒抗原經(jīng)常發(fā)生變異：禽流感病毒抗原性變異的頻率很高，且主要以兩種方式進行：抗原漂移和抗原轉(zhuǎn)變?？乖瓶梢餒A和/或NA的次要抗原變化，而抗原轉(zhuǎn)變可引起HA和/或NA的主要抗原變化?？乖疲嚎乖云剖怯删幋aHA和/或NA蛋白的基因發(fā)生點突變引起的，是在免疫群體中篩選變異體的反應(yīng)，它可引起致病性更強病毒的出現(xiàn)。抗原轉(zhuǎn)變：抗原性轉(zhuǎn)變是當(dāng)細(xì)胞感染兩種不同禽流感病毒時，病毒基因組的片段特性允許發(fā)生片段重組，從而引起突變。它有可能產(chǎn)生256種遺傳學(xué)上不同的毒力各異的子代病毒。禽流感病毒與人類健康的關(guān)系：從動物進化的觀點來看，禽流感病毒出現(xiàn)的時間比人流感病毒早，因此，不少學(xué)者都認(rèn)為人類流感病毒是由禽流感病毒進化而來的。目前有學(xué)者認(rèn)為，造成人間大流行的甲型流感病毒新亞型毒株，是直接或間接由人流感病毒與禽流感病毒基因重組演變而來的，而豬正是這一組基因重組的主要場所。禽流感和流行性感冒的區(qū)別：流行性感冒一般分為三種，即甲型、乙型和丙型。乙型和丙型流行性感冒一般只在人群中傳播，很少傳染到其他動物。甲型流行性感冒大部分都是禽流感，禽流感病毒一般很少使人發(fā)病。禽流感主要在鳥類中間傳播，偶可感染至人，其臨床表現(xiàn)與人類流行性感冒相似，但人禽流感癥狀重、并發(fā)癥多、病死率高，疫苗接種無效，與普通流感有一定區(qū)別。除禽流感以外，常見的流感還有人流感、馬流感和豬流感等。禽流感與人流感和人類健康的關(guān)系非常密切。由于豬與人的種間差異較小，禽流感病毒可以在中間宿主(豬)體內(nèi)與人流感病毒雜交，并產(chǎn)生能感染人的新的流感病毒。禽流感和“非典”的區(qū)別：“非