曲貝替定應(yīng)用于復(fù)發(fā)性卵巢癌治療進(jìn)展

曲貝替是應(yīng)用于復(fù)發(fā)性卵巢癌治療進(jìn)展趙建國;曲苴苴(審校)【摘要】曲貝替定(YondelisR,Trabectedin)是一種新的非鉑類抗腫瘤藥物，有獨(dú)特的抗腫瘤機(jī)制，不良反應(yīng)主要為可逆性肝臟損害。Trabectedin的心臟毒性低，可以和蒽環(huán)類抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用，目前已應(yīng)用于復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療。臨床可選用的治療方案有單藥3周方案、單藥周療和聯(lián)合蒽環(huán)類藥物方案，其中聯(lián)合方案療效最好。Trabectedin對(duì)鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌有較好的療效，特別是對(duì)無鉑間隔期(treatment-freeinterval，TFI)為6~12個(gè)月的復(fù)發(fā)性卵巢癌療效顯著，但對(duì)鉑類耐藥及難治性卵巢癌的療效不明顯。應(yīng)用Trabectedin可延長TFI，為以后再次進(jìn)行鉑類藥物治療創(chuàng)造條件。%Trabectedin(YondelisR)isanewnon-platinumantineoplasticdrugwithauniqueantitumormechanism.It'smainsideeffectisthereversibleliverinjury,andit'scardiactoxicityislow.Trabectedincanbeappliedwithanthracycline-baseddrugsinthetreatmentofrecurrentovariancancer.Theoptionaltreatmentclinicallyinclude:singledrug3weeksplan,singledrugweeklytherapy,combinedanthracycline-baseddrugs,thebesteffectistheincombinationalscheme.Trabectedinmakesatisfiedcurativeeffectinplatinumsensitiverecurrentovariancancer,especiallytreatment-freeinterval(TFI)6-12month.Theplatinumresistanceandrefractoryovariancancercurativeeffectisnotobvious.ApplicationofTrabectedincanextendtheTFI,astocreateconditionsforusingplatinumdrugsagain.【期刊名稱】《國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志》【年（卷），期】2014（000）003【總頁數(shù)】4頁（P240-243）【關(guān)鍵詞】卵巢腫瘤;癌;抗腫瘤聯(lián)合化療方案;曲貝替定;無鉑間隔期【作者】趙建國;曲苴苴（審校）【作者單位】300070天津醫(yī)科大學(xué)研究生院;天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院;天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院【正文語種】中文曲貝替定（，Trabectedin）是一種從海洋生物中提取出來的新型抗腫瘤藥物，在婦產(chǎn)科領(lǐng)域中最早應(yīng)用于子宮平滑肌肉瘤的治療。復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療一直是臨床工作的難點(diǎn)，特別是復(fù)發(fā)性卵巢癌的耐藥問題。由于Trabectedin作用機(jī)制特殊，且為非鉑類抗腫瘤藥物，在復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療中有一定的應(yīng)用前景，現(xiàn)就其在復(fù)發(fā)性卵巢癌中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。1.1Trabectedin來源、結(jié)構(gòu)及代謝Trabectedin最初是從一種加勒比海被囊動(dòng)物紅樹海蛸體內(nèi)分離提取的烷化劑，現(xiàn)在已經(jīng)可以人工合成，由3個(gè)亞單位構(gòu)成，A、B亞基與DNA分子結(jié)合，C亞基可與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合發(fā)揮作用［1］。改變C亞基上的某些結(jié)構(gòu)或?qū)亞基進(jìn)行一定的修飾，對(duì)Trabectedin的生物學(xué)活性沒有影響，甚至可以提高其抗腫瘤活性［2］。Trabectedin進(jìn)入人體后蛋白結(jié)合率超過95%，同時(shí)給予其他藥物也不能降低Trabectedin的蛋白結(jié)合率［3］。Trabectedin的給藥劑量不同時(shí)其血漿藥物代謝參數(shù)有較大差異，平均分布容積為5.6L，清除半衰期為180h［4］。Trabectedin通過肝臟細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）代謝，誘導(dǎo)或抑制CYP3A4活性能夠改變其清除率，但是目前對(duì)于Trabectedin合并使用CYP3A4誘導(dǎo)劑或抑制劑并無具體規(guī)定，在使用過程中對(duì)Trabectedin劑量的調(diào)整也無相關(guān)規(guī)定。地塞米松為CYP3A4誘導(dǎo)劑，與Trabectedin聯(lián)合使用會(huì)增加其系統(tǒng)清除率，但對(duì)603例惡性腫瘤患者藥代動(dòng)力學(xué)的Meta分析表明這種變化無臨床意義［4］。Trabectedin代謝產(chǎn)物由糞便排出，經(jīng)糞便和尿液排出的藥物原型不足1%［5］。1.2作用機(jī)制大部分烷化劑通過烷化DNA大溝側(cè)第7位氮原子或第6位氧原子發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，Trabectedin則沿DNA螺旋的小溝與富含GC區(qū)DNA序列發(fā)生作用，與鳥嘌呤第2位氮原子結(jié)合并烷化，導(dǎo)致DNA結(jié)構(gòu)向大溝側(cè)彎曲［6］，Trabectedin-DNA結(jié)合物通過干擾DNA轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)核苷酸修復(fù)系統(tǒng)(transcription-coupledDNAnucleotideexcisionrepair，TC-NER)導(dǎo)致攵DNA致死性斷裂，Trabectedin對(duì)富含TC-NER的腫瘤組織活性更高，而相對(duì)缺乏TC-NER的腫瘤組織對(duì)其敏感性降低；DNA的同源重組修復(fù)途徑(homologousrecombinationpathway,HR)也會(huì)影響腫瘤組織對(duì)Trabectedin的敏感性，缺乏此修復(fù)方式的腫瘤組織對(duì)Trabectedin較敏感［7］。Trabectedin還能抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I功能，干擾DNA修復(fù)，使DNA雙鏈在核酸修復(fù)位點(diǎn)斷裂，影響DNA完整性，使細(xì)胞周期停滯于G2/M期，并最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。另外，Trabectedin還通過C亞基抑制多種基因的轉(zhuǎn)錄，干擾蛋白-DNA正常結(jié)合，從而導(dǎo)致基因失活，如多藥耐藥1(MDR1)基因［8］。研究表明，使用Trabectedin的患者預(yù)后與其表達(dá)DNA修復(fù)基因［TC-NER，核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(ERCC1)，著色性干皮病G組基因(XPG),Rad51］及DNA同源重組修復(fù)基因［乳腺癌相關(guān)基因1(BRCA1),BRCA2］有關(guān)。高表達(dá)DNA修復(fù)基因及低表達(dá)DNA同源重組修復(fù)基因者預(yù)后相對(duì)較好［7］。1.3常見不良反應(yīng)主要為肝臟毒性、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、疲勞等，血清轉(zhuǎn)氨酶最高可超過正常上限值20倍，轉(zhuǎn)氨酶通常在給藥后第4天左右達(dá)到高峰，第10~15天恢復(fù)正常水平。研究發(fā)現(xiàn)，Trabectedin對(duì)CYP3A陽性、ATP結(jié)合盒C亞家族成員2（ABCC2）陰性患者的肝臟毒性更明顯，表明Trabectedin代謝產(chǎn)物的肝毒性比其本身還要強(qiáng)［9］。有研究通過肝臟活檢證實(shí)Trabectedin不引起臨床相關(guān)性肝臟損害和累積性肝臟損害［7］。Donald等［10］通過組織病理學(xué)、免疫組織化學(xué)、電鏡、血清酶學(xué)和DNA微陣列技術(shù)，以給藥6h~3個(gè)月的雌性大鼠為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用Trabectedin24h后大鼠膽管上皮細(xì)胞出現(xiàn)變性，片狀壞死，伴隨輕度炎性反應(yīng)和纖維化；2d后肝細(xì)胞出現(xiàn)灶性壞死及出血，但電鏡下絕大部分肝細(xì)胞表現(xiàn)正常，這種改變持續(xù)至研究結(jié)束。血清總膽紅素在給藥后2d升高，最高上升7倍，停藥后24h恢復(fù)正常，而堿性磷酸酶及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高分別持續(xù)2~3個(gè)月，Trabectedin對(duì)膽管的損害明顯超過對(duì)肝細(xì)胞的損害。另外，由于使用Trabectedin的患者經(jīng)常出現(xiàn)可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高及亞臨床膽管炎表現(xiàn)，有H期臨床試驗(yàn)比較2種不同給藥方案（1.5mg/m2,24h輸注，3周療法;1.3mg/m2,3h輸注，3周療法）的不良反應(yīng)，2種方案在惡心嘔吐、乏力、非累積性中性粒細(xì)胞減少以及轉(zhuǎn)氨酶升高等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)這2種給藥方案的不良反應(yīng)均可為臨床接受［11］。1.4對(duì)心臟的不良反應(yīng)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者以前可能接受過多方案化療，研究需要證實(shí)對(duì)以前使用過蒽環(huán)類化療藥物的患者聯(lián)合應(yīng)用Trabectedin與脂質(zhì)體阿霉素是否會(huì)加重其心臟損害。Thertulien等［12］對(duì)單藥Trabectedin1.3mg/m2,3h輸注方案對(duì)心臟QTc間期的影響進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示Trabectedin不延長患者的QTc間期，應(yīng)用于晚期實(shí)體瘤患者是安全的。Lebedinsky等［13］通過綜合分析I-m期臨床試驗(yàn)關(guān)于心臟不良事件的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)Trabectedin心臟安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)6個(gè)單藥臨床試驗(yàn)共283例患者中，僅有4例（1.4%）發(fā)生心臟不良事件；在4個(gè)與阿霉素或脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合用藥的I期試驗(yàn)共155例患者中，僅有2例（1.3%）出現(xiàn)心臟不良事件，且不伴有左心室射血分?jǐn)?shù)改變；19個(gè)單藥H期臨床試驗(yàn)共1132例患者中，僅有30例（2.7%）出現(xiàn)心臟不良事件，其中心律失常（心動(dòng)過速和心悸）最常見，共13例（1.1%）；在山期的復(fù)發(fā)性卵巢癌臨床試驗(yàn)中，單藥脂質(zhì)體阿霉素與Trabectedin聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素組癥狀性心臟不良事件發(fā)生率分別為1.8%（6/330）和3.3%（11/333），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，左心室射血分?jǐn)?shù)下降分別為9%和7%，且無臨床癥狀。另外Trabectedin在上市后應(yīng)用于2046例軟組織肉瘤患者中有2例心臟驟停，2例心力衰竭，這4例患者治療前均合并有心臟疾患。因此認(rèn)為Trabectedin弓I起的心臟不良事件發(fā)生率很低?？傊?，Trabectedin是一種由海洋生物提取的作用機(jī)制獨(dú)特的烷化劑，進(jìn)入體內(nèi)后通過肝臟CYP3A4代謝。影響CYP3A4活性的藥物有可能影響Trabectedin代謝，但地塞米松對(duì)Trabectedin的影響無臨床意義，其主要不良反應(yīng)為非累積性肝臟損害，與阿霉素聯(lián)合應(yīng)用不增加心臟不良事件的發(fā)生，所以Trabectedin與阿霉素聯(lián)合應(yīng)用是安全的。Trabectedin可以單藥用于復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的治療，也可以聯(lián)合其他藥物［如脂質(zhì)體阿霉素、依維莫司（Everolimus）、草酸鉑和貝伐單抗等］使用。vonMehren等［14］對(duì)Trabectedin聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素治療晚期惡性腫瘤的安全性及藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素20mg/m2靜脈1h輸注時(shí)，Trabectedin最大耐受劑量為1.1mg/m2。2.1鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌體外實(shí)驗(yàn)表明Trabectedin持續(xù)作用時(shí)，腫瘤抑制率與Trabectedin的濃度呈正相關(guān)［15］。裸鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，在鉑類敏感的HOC22細(xì)胞系皮下及腹腔移植瘤模型中，Trabectedin比順鉑的治療效果更好［16］。2.1.1Trabectedin單藥常規(guī)療法2種不同給藥方案（1.5mg/m2,24h輸注，3周療法；1.3mg/m2,3h輸注，3周療法）用于鉑類敏感的復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌患者的H期臨床試驗(yàn)表明，2種方案的客觀反應(yīng)率（objectiveresponserate,ORR）分別為38.9%和35.8%，中位無進(jìn)展生存期分別為6.2個(gè)月和6.8個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［11］。Trabectedin周療接受過以鉑類為基礎(chǔ)的化療的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者使用單藥Trabectedin周療(0.58mg/m2，分別于第1，8，15天靜脈輸注3h)，28d重復(fù)1次，對(duì)無鉑間隔期(treatment-freeinterval,TFI)>6個(gè)月的鉑類部分敏感者的中位反應(yīng)時(shí)間為1.8個(gè)月，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間5.2個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期4.0個(gè)月。TFI>12個(gè)月的鉑類敏感者的中位反應(yīng)時(shí)間為1.9個(gè)月，由于疾病進(jìn)展的患者很少，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間無法計(jì)算，中位無進(jìn)展生存期5.1個(gè)月［17］。Trabectedin聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素Monk等［18］比較Trabectedin(1.1mg/m2)靜脈輸注3h聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素(30mg/m2)3周方案與脂質(zhì)體阿霉素(50mg/m2)4周方案對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療效果，兩方案總無進(jìn)展生存期分別為7.3個(gè)月和5.8個(gè)月，鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者聯(lián)合化療，疾病無進(jìn)展生存期分別為9.2個(gè)月和7.5個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明Trabectedin聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素方案對(duì)鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌能取得比較理想的治療效果。聯(lián)合方案中最常見的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少，暫時(shí)性非累積性3~4級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高也較常見，但是兩方案手足綜合征及黏膜炎發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩方案總反應(yīng)率分別為27.6%和18.8%，而鉑類敏感患者總反應(yīng)率為35.3%和22.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。OVA-301B期隨機(jī)臨床試驗(yàn)觀察對(duì)比Trabectedin聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素和脂質(zhì)體阿霉素單藥對(duì)TFI為6~12個(gè)月的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的治療效果，214例患者中聯(lián)合化療組疾病進(jìn)展率降低35%，聯(lián)合化療組中位無進(jìn)展生存期為7.4個(gè)月，脂質(zhì)體阿霉素單藥化療組中位無進(jìn)展生存期為5.5個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降41%，聯(lián)合化療組總生存期為23.0個(gè)月，脂質(zhì)體阿霉素單藥化療組總生存期為17.1個(gè)月，聯(lián)合化療組中位間隔期為9.8個(gè)月，脂質(zhì)體阿霉素單藥化療組中位間隔期為7.9個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于此方案不含鉑類/紫杉類化療藥物，安全有效，可應(yīng)用于TFI為6~12個(gè)月的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者［19］。對(duì)672例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者采用歐洲癌癥研究與治療組織開發(fā)的生活質(zhì)量測定量表（QLQ-C30）、卵巢癌特異問卷（QLQ-OV28）和歐洲五維健康量表（EQ-5D）觀察2種化療方案（Trabectedin聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素和脂質(zhì)體阿霉素單藥）對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者生活質(zhì)量的影響，發(fā)現(xiàn)這2種方案對(duì)其生活質(zhì)量的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［20］。2.1.4Trabectedin不同給藥方案治療效果對(duì)比delCampo等［21］回顧性薈萃分析3個(gè)H期臨床試驗(yàn)，Trabectedin單藥治療晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌患者共295例。3個(gè)不同方案分別為：Trabectedin單藥輸注3h,3周療法；Trabectedin單藥輸注24h,3周療法；Trabectedin周療，4周療法。3周療法在總反應(yīng)率、疾病控制率、疾病無進(jìn)展生存期等方面明顯優(yōu)于周療方案；通過對(duì)比不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，單藥輸注3h的3周療法較單藥輸注24h的3周療法更安全。2.2鉑類耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌鉑類不敏感的HOC18細(xì)胞系皮下移植瘤模型中Trabectedin較順鉑治療效果滿意，Trabectedin對(duì)多藥耐藥的卵巢癌細(xì)胞MNB-PTX-1細(xì)胞系皮下移植瘤模型同樣無效［16］。鉑類耐藥患者和難治性卵巢癌患者使用Trabectedin單藥周療（0.58mg/m2,3h,靜脈）4周方案治療，前者中位反應(yīng)時(shí)間2.5個(gè)月，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間4.2個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期2.3個(gè)月；后者中位反應(yīng)時(shí)間5.6個(gè)月，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間11個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期1.9個(gè)月［17］。對(duì)鉑類耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者Trabectedin聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素方案與脂質(zhì)體阿霉素單藥方案在總生存期、總生存率和無進(jìn)展生存期方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［18］。因此，對(duì)于耐藥性復(fù)發(fā)性卵巢癌及難治性卵巢癌患者，Trabectedin單藥或Trabectedin聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素方案都難以取得令人滿意的效果。但是由于這2種方案均不含鉑類，故可以延長患者的TFI,為以后再次使用鉑類藥物化療創(chuàng)造條件。2.3復(fù)發(fā)性卵巢透明細(xì)胞癌透明細(xì)胞癌是卵巢癌的一種特殊亞型，體外實(shí)驗(yàn)表明Trabectedin單藥對(duì)化療敏感和化療耐藥的卵巢透明細(xì)胞癌細(xì)胞系均有抗腫瘤活性。體內(nèi)、夕卜實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofRapamycin,mTOR)在Trabectedin耐藥的卵巢透明細(xì)胞癌細(xì)胞系中表達(dá)升高，mTOR抑制劑依維莫司可提高Trabectedin抗腫瘤活性，阻止Trabectedin而寸藥性的產(chǎn)生，Trabectedin可作為使用過順鉑或紫杉醇化療的復(fù)發(fā)性卵巢透明細(xì)胞癌患者的二線用藥，Trabectedin聯(lián)合依維莫司效果可能更好[22]。另有報(bào)道使用Trabectedin聯(lián)合草酸鉑、貝伐單抗治療1例復(fù)發(fā)性卵巢透明細(xì)胞癌，疾病無進(jìn)展間隔達(dá)30個(gè)月，且僅出現(xiàn)未超過2級(jí)的化療毒副反應(yīng)[23]。對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢透明細(xì)胞癌，選擇Trabectedin聯(lián)合生物靶向治療也能取得較滿意效果。Trabectedin作為一種新的抗腫瘤藥物，對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌有一定的療效，特別是在和脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)較單用脂質(zhì)體阿霉素治療效果好，對(duì)鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者有效，但對(duì)鉑類耐藥或難治性卵巢癌患者治療效果仍不理想。其能夠延長患者的TFI,為患者再次應(yīng)用鉑類藥物化療創(chuàng)造條件。故Trabectedin對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療有一定應(yīng)用前景?！鞠嚓P(guān)文獻(xiàn)】MartinezEJ,CoreyEJ.Anew,moreefficient,andeffectiveprocessforthesynthesisofakeypentacyclicintermediateforproductionofecteinascidinandphthalascidinantitumoragents[J].OrgLett,2000,2(7):993-996.SoaresDG,MachadoMS,RoccaCJ,etal.TrabectedinanditsCsubunitmodifiedanaloguePM01183attenuatenucleotideexcisionrepairandshowactivitytowardplatinum-resistantcells[J].MolCancerTher,2011,10(8):1481-1489.BeumerJH,Lopez-LazaroL,SchellensJH,etal.Evaluationofhumanplasmaproteinbindingoftra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