CDE關(guān)于原料藥相關(guān)的共性問題解答匯總

CD改于原料藥相關(guān)的共性問題解答匯總問題1.質(zhì)量研究用對照品需提供哪些技術(shù)資料？答：對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）是執(zhí)行藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)物對照，是量值傳遞的重要載體，是用來檢查藥品質(zhì)量的一種特殊的專用量具、測量藥品質(zhì)量的基準(zhǔn)、確定藥品真?zhèn)蝺?yōu)劣的物質(zhì)對照，也是作為校正測試儀器與方法的物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)。對國家藥品標(biāo)準(zhǔn)而言，它是國家頒發(fā)的一種藥品計量、定性的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)必須具備材料均勻、性能穩(wěn)定、量值準(zhǔn)確等條件，才能發(fā)揮其統(tǒng)一量值的作用。在藥物研發(fā)當(dāng)中，對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）涉及量值溯源、產(chǎn)品定性、雜質(zhì)控制等重要環(huán)節(jié)，具制備和標(biāo)定情況與藥品的質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究乃至藥理毒理學(xué)研究中劑量的確定等臨床前基礎(chǔ)研究間存在密切關(guān)系，因此，藥品對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的制備與標(biāo)定是藥品技術(shù)審評的一項重要內(nèi)容。一般來講，藥品研發(fā)中標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的使用一般可參照如下原則：1、所用對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）中檢院已有發(fā)放提供（可參閱中國藥典2010年版二部附錄XVG）,且使用方法相同時，應(yīng)使用中檢院提供的現(xiàn)行批號對照品（標(biāo)準(zhǔn)品），并提供其標(biāo)簽和使用說明書，說明其批號，不應(yīng)使用其他來源的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)；使用方法與說明書使用方法不同時，如定性對照品用作定量用、效價測定用標(biāo)準(zhǔn)品用作理化測定法定量、UV法或容量法對照品用作色譜法定量等，應(yīng)采用適當(dāng)并經(jīng)驗(yàn)證的方法重新標(biāo)定，并提供標(biāo)定方法和數(shù)據(jù)；若色譜法含量測定用對照品用作UV法或容量法，定量用對照品用作定性等，則可直接應(yīng)用,不必重新標(biāo)定。2,中檢院尚無對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）供應(yīng)時，可使用如下標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)制訂和其他前期基礎(chǔ)性研究工作：（1）國外藥品管理當(dāng)局或藥典委員會發(fā)放的對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）或國外制藥企業(yè)的工作對照品（標(biāo)準(zhǔn)品），但應(yīng)提供其包裝標(biāo)簽的彩色照片及使用說明的復(fù)印件，說明批號、有效期、使用方法等信息，能保證其量值溯源性；（2）申請人自行標(biāo)定或委托省所完成對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的標(biāo)定，申報時提供標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研究資料及相關(guān)信息，一般包括如下內(nèi)容：①主成分對照品--制備工藝、結(jié)構(gòu)及含量方面的研究資料以及通用名、化學(xué)名、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、各種雜質(zhì)含量（水分、殘留溶劑、無機(jī)鹽等）、主成分含量測定數(shù)據(jù)（不同分析技術(shù)）、用途、貯藏條件等信息。②雜質(zhì)對照品--制備工藝、結(jié)構(gòu)（UVIR,NMRMSX射線衍射的解析或提供對照圖譜）及含量（不同分析技術(shù)）方面的研究資料以及化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、用途、貯藏條件等信息。③混合對照品（定位）--各組分制備工藝、結(jié)構(gòu)（UVIR,NMRMSX射線衍射的解析或提供對照圖譜）及純度方面的研究資料以及化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、含量（如必要）、定性具體方法與限度要求。同時，申請人應(yīng)及時與中檢院接洽對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的標(biāo)定事宜，以便產(chǎn)品上市后可以及時獲得法定標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。問題2.關(guān)于仿制藥雜質(zhì)分析方法的幾點(diǎn)注意事項答：1、在仿制藥雜質(zhì)譜的對比研究中，需關(guān)注該產(chǎn)品是否在ICH成員國藥典收載，收載的檢測方法與申報方法有無明顯差異，是否進(jìn)行了方法比較研究。如果申報方法與ICH成員國藥典方法之間存在較大差異，應(yīng)進(jìn)行包括檢測能力和樣品測定結(jié)果的方法對比研究，在此基礎(chǔ)上優(yōu)選專屬性好、靈敏度高，能夠充分檢出相關(guān)雜質(zhì)的檢測方法。需要注意的是：在雜質(zhì)一致性的研究求證中，分析手段不能等同于日常檢測，分離技術(shù)（如HPLC&）應(yīng)與質(zhì)譜分析（或二極管陣列檢測）相結(jié)合或使用分析標(biāo)識物（如雜質(zhì)對照品），以便從色譜行為、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物質(zhì)一致性。2、如采用HPLO的相對保留時間識別某特定未知雜質(zhì)，需要進(jìn)行充分的方法耐用性的驗(yàn)證，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定色譜柱的品牌、規(guī)格、粒徑、流動相流速等分析條件，以保證檢測方法具有足夠的重現(xiàn)性，僅僅按照藥典標(biāo)準(zhǔn)格式規(guī)定色譜填料的類型是不夠的。3、關(guān)于雜質(zhì)分析的定量方式，通常有以下幾種：(1)雜質(zhì)對照品法，即外標(biāo)法。用于對已知雜質(zhì)的控制，如采用該法，則應(yīng)注意對該對照品進(jìn)行定性和定量研究，需對含量進(jìn)行準(zhǔn)確標(biāo)定，并提供相關(guān)研究信息。(2)加校正因子的主成分自身對照法，即以主成分作對照的內(nèi)標(biāo)法，校正因子可在檢測時測定，但需提供雜質(zhì)對照品，也可在建立方法時將測得的校正因子載入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，供以后常規(guī)檢驗(yàn)使用，無需長期提供雜質(zhì)對照品，但也僅適于已知雜質(zhì)的控制。(3)不加校正因子的主成分自身對照法，實(shí)質(zhì)上也是以主成分作對照的內(nèi)標(biāo)法，但其前提是假定雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子相同，適用于具有與主成分相同或類似發(fā)色團(tuán)的雜質(zhì)，在有關(guān)物質(zhì)與主成分具有相似的分子結(jié)構(gòu)的情況下，此法不致發(fā)生太大誤差。需要關(guān)注的是穩(wěn)定性考察中采用自身對照法考察有關(guān)物質(zhì)變化的相關(guān)問題，由于主藥本身含量也會降低，因此以主藥作為雜質(zhì)計算的參考標(biāo)準(zhǔn)會影響到雜質(zhì)的測定結(jié)果的不確定性，尤其對于穩(wěn)定差的藥物，主藥降解顯著，計算公式的分子分母都是變量，對雜質(zhì)計算結(jié)果以及對雜質(zhì)變化的評估會產(chǎn)生更大誤差。(4)峰面積歸一法，簡便快捷，但因各雜質(zhì)響應(yīng)因子不一定相同、雜質(zhì)量與主成分量不一定在同一線性范圍、儀器對微量雜質(zhì)和常量主成分的積分精度及準(zhǔn)確度不同等因素，可產(chǎn)生較大的誤差。為確保雜質(zhì)測定結(jié)果的準(zhǔn)確可靠，一般情況下，校正因子在0.9?1.1時可不予校正，直接采用不加校正因子的自身對照法定量；超出該范圍，如采用主成分自身對照法的定量方式，須用校正因子進(jìn)行校正，即“加校正因子的主成分自身對照法”以保證雜質(zhì)定量的準(zhǔn)確性；如校正因子在0.2?5.0范圍以外時，表明雜質(zhì)與主成分的UV吸收相差過大，校正因子的作用會受到顯著影響，此時應(yīng)改變檢測波長等檢測條件，使校正因子位于上述范圍內(nèi)，或使用結(jié)構(gòu)或UV吸收與該雜質(zhì)接近的另一標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)為參照物質(zhì)（如對照品易于獲得、標(biāo)準(zhǔn)已采用對照品外標(biāo)法定量的另一特定雜質(zhì)），重新確立校正因子；如校正因子仍無法調(diào)節(jié)至適當(dāng)范圍，需考慮采用雜質(zhì)對照品外標(biāo)法等適當(dāng)?shù)碾s質(zhì)方式定量。校正因子的應(yīng)用同吸收系數(shù)的使用類似，需要具備一定的前提條件，比如相同的檢測波長、分析方法、色譜條件等。需要注意的是，雜質(zhì)的保留時間差別較大時，峰形及峰面積會有較大差別，對校正因子的校準(zhǔn)作用也會產(chǎn)生明顯影響，因此色譜峰的保留時間要相對恒定，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需要對相關(guān)特定雜質(zhì)的色譜峰規(guī)定相對保留時間的限定。對于特定雜質(zhì)的控制，校正因子的研究和測定非常必要。評估雜質(zhì)定量是否需要采用校正因子校正，校正因子能否起到有效的校準(zhǔn)作用，首先要測定出校正因子，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求評估是否需要校正，并提供相應(yīng)的對比研究資料。這些研究數(shù)據(jù)應(yīng)包括雜質(zhì)對照品外標(biāo)法、加校正因子的主成分自身對照法、不加校正因子的主成分自身對照法對相同多批樣品雜質(zhì)定量測定結(jié)果的對比數(shù)據(jù)，作為是否需要校正或能否有效校正檢測結(jié)果的支持與依據(jù)。問題3.有一原料藥采用進(jìn)口原料中間體，在國內(nèi)完成最后一步的合成。據(jù)了解，目前FD婕求合成原料藥的反應(yīng)步數(shù)至少應(yīng)為三步；歐盟要求至少有一步化學(xué)反應(yīng)是在申報企業(yè)生產(chǎn)。我們這樣做是否可行？答：這個問題實(shí)質(zhì)上是如何選擇起始原料。起始原料的選擇不僅僅是根據(jù)反應(yīng)步驟的長短來選擇，由于起始原料的質(zhì)量對原料藥的制備工藝有較大的影響，特別是起始原料結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，或合成路線較短時更會產(chǎn)生重要影響，一方面起始原料引入的雜質(zhì)可能會參與后續(xù)反應(yīng)形成一系列副反應(yīng)雜質(zhì)或直接殘留在終產(chǎn)品中，進(jìn)而影響終產(chǎn)品的質(zhì)量；另一方面，外購起始原料的工藝與過程控制的不完善或變更都可能會影響到起始原料的質(zhì)量。所以，對起始原料的質(zhì)量進(jìn)行控制是原料藥質(zhì)量控制體系的重要組成部分，藥物的質(zhì)量需要從源頭考慮的充分體現(xiàn)。起始原料的選擇除應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求外，還應(yīng)符合以下原則：1、應(yīng)是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組成片段。2、原料藥生產(chǎn)廠應(yīng)對起始原料的雜質(zhì)（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì)）全面而準(zhǔn)確的了解，在此基礎(chǔ)上采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄟM(jìn)行控制，并根據(jù)各雜質(zhì)對后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制訂合理的限度要求。3、起始原料應(yīng)有穩(wěn)定的、能滿足原料藥大規(guī)模生產(chǎn)的商業(yè)化來源。4、起始原料供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并與原料藥生產(chǎn)廠有良好的溝通與協(xié)作關(guān)系，保證能始終按照統(tǒng)一的要求生產(chǎn)符合要求的起始原料，如其工藝或過程控制有變化，應(yīng)及時告知原料藥生產(chǎn)廠，以便及時進(jìn)行必要的變更研究與申報。作為原料藥廠選擇起始原料需要做的相關(guān)工作：1、除了要按照上述原則選擇起始原料外，原料藥生產(chǎn)廠還應(yīng)根據(jù)相關(guān)法規(guī)與指導(dǎo)原則的要求對起始原料供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格的供應(yīng)商審計，以保證起始原料供應(yīng)商確實(shí)有能力按照約定的工藝在良好的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系下生產(chǎn)出符合要求的起始原料。2、根據(jù)起始原料的工藝，對其工藝雜質(zhì)（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì)）進(jìn)行全面的分析，并對各雜質(zhì)的種類與含量是否會影響后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行詳細(xì)的研究。通過對藥物的制備工藝深入分析，明確起始原料雜質(zhì)水平對原料藥制備工藝的影響情況，進(jìn)而分析對終產(chǎn)品質(zhì)量造成的影響，通過相關(guān)的驗(yàn)證工作，有目的的控制起始原料相關(guān)雜質(zhì)，制定合理的控制項目、方法和限度，并需要對相關(guān)的方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。問題4.某個藥物，國外研究結(jié)果表明存在多晶型及晶型專利，如何對本晶晶型進(jìn)行相關(guān)研究。答：對于仿制多晶型藥物時，首先要保證與被仿藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)一致，晶型也應(yīng)該和原研產(chǎn)品一致；如果該晶型存在知識產(chǎn)權(quán)問題，在進(jìn)行開發(fā)時要對多晶型進(jìn)行相關(guān)的研究，明確晶型的不一致會影響藥物的哪些特性（生物學(xué)還是物理學(xué)特性），在此基礎(chǔ)上選擇合理的晶型。問題5.目前主流的合成多肽質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，均有氨基酸組成（氨基酸比值）這一檢測項，合成多肽藥學(xué)研究指導(dǎo)原則中也提到這個，我對此的理解是對合成多肽中氨基酸的組成是否正確的一種驗(yàn)證，那么，如果原料用質(zhì)譜驗(yàn)證其序列（低分辨質(zhì)譜），是否還需要再對氨基酸組成進(jìn)行檢測呢？答：合成多肽結(jié)構(gòu)確證研究通常需要進(jìn)行氨基酸序列檢查，重點(diǎn)證明接入的氨基酸順序的正確性。合成多肽質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中通常制訂氨基酸組成（氨基酸比值）檢查，不制訂氨基酸序列檢查。合成多肽質(zhì)量研究需要對氨基酸組成檢查方法學(xué)進(jìn)行研究和驗(yàn)證。問題6.在當(dāng)前新藥注冊中是否可以使用浙大智達(dá)N2010色譜工作站？或者說是否推薦使用此工作站？此工作站是否符合CDEt布的“藥品研究色譜數(shù)據(jù)工作站及色譜數(shù)據(jù)管理要求（一）”政策要求？答：CD諼布的“藥品研究色譜數(shù)據(jù)工作站及色譜數(shù)據(jù)管理要求（一）”明確色譜數(shù)據(jù)工作站基本要求是：色譜數(shù)據(jù)工作站獲得的色譜數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)可靠、安全、完整、可溯源。所用色譜數(shù)據(jù)工作站經(jīng)規(guī)范和系統(tǒng)驗(yàn)證，如能符合上述要求，在藥品研究工作中均可以采用?！八幤费芯可V數(shù)據(jù)工作站及色譜數(shù)據(jù)管理要求（一）”首先要求保證色譜數(shù)據(jù)的完整性和可靠性；其次，色譜數(shù)據(jù)工作站需建立信息安全管理體系。實(shí)際藥品研究工作中，注冊申請人容易忽視該“管理要求”中對于色譜數(shù)據(jù)工作站建立信息安全管理體系的要求。與藥品生產(chǎn)必須符合GM曖求相似，色譜數(shù)據(jù)工作站首先必須建立安全管理體系，才有可能保證色譜數(shù)據(jù)工作站獲得的色譜數(shù)據(jù)可靠、安全、完整、可溯源，具體要求是：（1）色譜數(shù)據(jù)工作站應(yīng)設(shè)系統(tǒng)管理員和信息安全管理負(fù)責(zé)人。色譜數(shù)據(jù)只允許經(jīng)過授權(quán)的進(jìn)入，并能追蹤和記錄數(shù)據(jù)的創(chuàng)建、修改和刪除。（2）對于重要色譜數(shù)據(jù)的任何修改和刪除必須獲得授權(quán)，必須記錄修改和刪除的原因。重要色譜數(shù)據(jù)建議采用審計追蹤模式記錄全部修改和刪除情況及原因，審計追蹤信息是色譜數(shù)據(jù)的組成部分，應(yīng)當(dāng)和譜圖數(shù)據(jù)及分析結(jié)果等一起歸檔儲存。對于不能保證色譜數(shù)據(jù)可靠、安全、完整、可溯源的色譜工作站，不應(yīng)該在藥品研發(fā)工作中使用。問題7.我公司正在進(jìn)行原料藥（3類）、制劑（6類）的研究，該制劑的進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定了雜質(zhì)的校正因子，請問是否還要對該雜質(zhì)的校正因子進(jìn)行驗(yàn)證？如果要驗(yàn)證的話，原料藥與制劑中雜質(zhì)的校正因子驗(yàn)證結(jié)果是否一定要一致（原料藥與制劑由兩家子公司分別報）。答：絕對響應(yīng)因子是指被測物的量W與其響應(yīng)值（峰面積等）A的比值，即單位響應(yīng)值（峰面積等）所對應(yīng)的被測物的量（濃度或質(zhì)量）；而某物質(zhì)i與所選定的參照物質(zhì)s的絕對響應(yīng)因子之比，即為相對響應(yīng)因子，也就是通常所說的校正因子。校正因子主要用于“加校正因子的主成分自身對照法”定量已知雜質(zhì)或特定雜質(zhì)，這種定量方式因考慮了雜質(zhì)與主成分的絕對響應(yīng)因子的不同所引起的測定誤差，將標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的賦值信息轉(zhuǎn)化為常數(shù)，固化在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，且不需長期提供標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，因而成為目前雜質(zhì)控制較為常用的手段。在校正因子的測定和使用過程中，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)（包括被測物、參照物質(zhì)）、色譜條件、所用溶劑、流動相、檢測波長等均是重要的影響因素；采用不同的分析方法時相同被測物的校正因子（相同參照物質(zhì)）不一定相同；因此，測定校正因子應(yīng)采用最終確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的相關(guān)條件，并盡量避開吸收值急劇變化波段。即使是采用相同的分析方法，相同被測物的校正因子（相同參照物質(zhì)）測定結(jié)果也會因標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的賦值差異、色譜柱的分離差異而有所不同。考慮到校正因子測定的影響因素，如所用分析方法中相關(guān)條件均一致，可以直接采用ChRUSREP/BP或者其他權(quán)威公開標(biāo)準(zhǔn)中的相應(yīng)雜質(zhì)的校正因子；如相關(guān)條件發(fā)生變化，則需要重新測定。理論上，影響校正因子的各種因素如果已經(jīng)固定，校正因子應(yīng)是一個恒定的常數(shù)。至于原料藥與制劑中雜質(zhì)的校正因子驗(yàn)證結(jié)果是否一定要一致的問題，應(yīng)該分為兩個方面：如果原料藥和制劑雜質(zhì)分析方法相同，其特定雜質(zhì)相對于固定參照物質(zhì)的校正因子應(yīng)該是一致的；如果原料藥和制劑雜質(zhì)分析方法不同，其特定雜質(zhì)相對于固定參照物質(zhì)的校正因子可能是不同的。問題8.合成工藝中只用到了有機(jī)溶劑石油醍，按照藥典附錄其屬于4類，是否還需要進(jìn)行殘留量的控制？答：石油醍為輕質(zhì)石油產(chǎn)品，是低分子量烷炫類的混合物，市售試劑通常是按不同的沸程分為不同規(guī)格的產(chǎn)品，其主要成分多為戊烷、己烷或庚烷、辛烷等。2010版藥典附錄VIIIP規(guī)定，正己烷為二類溶劑（0.029%）,正庚烷、正戊烷為三類溶劑（0.5%）,因此建議根據(jù)所用石油醍的主要成分開展殘留溶劑的研究，并根據(jù)檢測結(jié)果、工藝穩(wěn)定性等考慮是否在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中針對其所含成分進(jìn)行殘留量控制。問題9.化藥3類普通注射劑，申報臨床階段，研究單位是研究所，在生產(chǎn)企業(yè)制備注冊批樣品。該品種原料藥沒有注射級的，我們將按照7號文的要求完成相應(yīng)的研究工作，但問題是原料藥的制備在哪里進(jìn)行呢？1）是否需要在GM昨間進(jìn)行呢？2）研究單位是否可以在實(shí)驗(yàn)室（有無菌間，可達(dá)到萬級下的百級）制備呢？3）制備制劑的企業(yè)目前沒有原料藥GM色間，但是有符合GM度求的車間是否可以呢？4）原料藥制備委托給有GM昨間的企業(yè)是否可行呢？答：口服用原料藥用于注射劑，應(yīng)按《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知》（國食藥監(jiān)注[2008]7號）的要求進(jìn)行相關(guān)的研究工作，中試放大樣品建議在原料藥生產(chǎn)車間制備，并符合GMP勺相關(guān)要求。如研發(fā)機(jī)構(gòu)不具備生產(chǎn)能力，建議盡早與技術(shù)轉(zhuǎn)讓方（將來的生產(chǎn)單位）接洽，申報臨床階段就在生產(chǎn)單位進(jìn)行中試放大研究。為避免對臨床受試者的傷害，申請人應(yīng)高度關(guān)注注射用原料藥及注射劑生產(chǎn)的環(huán)境條件，嚴(yán)格執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。問題10.原料藥有一個工藝雜質(zhì)A,在原料藥放行標(biāo)準(zhǔn)中已做了質(zhì)控，原料藥和制劑的穩(wěn)定性考察結(jié)果是這個工藝雜質(zhì)不會發(fā)生變化，請問該工藝雜質(zhì)A是否只需在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中做定性，但是不需要報告？也就是工藝雜質(zhì)A在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不計入總雜？答：藥品中的雜質(zhì)按照來源可分為工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，根據(jù)雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則，對于原料藥，需要結(jié)合制備工藝及產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特征等，對工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物進(jìn)行研究及控制；而對于制劑，一般情況下，僅需要結(jié)合制劑處方工藝及原輔料相容性試驗(yàn)等，對降解產(chǎn)物進(jìn)行研究及控制。也就是說，除了降解產(chǎn)物和毒性物質(zhì)外，已在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制，且在制劑生產(chǎn)及貯存過程中含量沒有增加的雜質(zhì)，制劑中一般可不再控制。就本問題所言，雜質(zhì)A為工藝雜質(zhì)，已在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了控制，如雜質(zhì)A為一般雜質(zhì)，那么在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不需要對其進(jìn)行控制，即在計算降解產(chǎn)物總量時，不需要將其計算在內(nèi)。但需要強(qiáng)調(diào)的是，如雜質(zhì)A為特殊毒性雜質(zhì)或具有可疑結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)，比如基因毒性雜質(zhì)，則應(yīng)將其在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中予以控制。綜上，在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包括以下降解產(chǎn)物檢查項：每種特定的、已鑒定的降解產(chǎn)物，每種特定的、未鑒定的降解產(chǎn)物，任何不大于鑒定限度的非特定降解產(chǎn)物，降解產(chǎn)物總量。問題11.現(xiàn)在化藥無論是3類還是6類，原料API都有晶型問題，請問做成其口服固體制劑，是否需要對其進(jìn)行制劑的晶型研究？我們一般是采用API模擬制劑過程（不加空白輔料）證明晶型是否受制劑工藝的變化？請問制劑穩(wěn)定性過程中晶型的穩(wěn)定性研究如何進(jìn)行？如何排除制劑輔料對晶型測定的干擾？答：多數(shù)物質(zhì)在固體狀態(tài)時都存在多晶型現(xiàn)象。所謂多晶型是指同一物質(zhì)的分子以不同的架構(gòu)或排列形成的固態(tài)聚集方式，通常以A、RC,,或I、II、III,,等代號進(jìn)行標(biāo)識。同一物質(zhì)的不同晶型可以在很多方面表現(xiàn)出不同的特性，如熔點(diǎn)、表觀溶解度、溶出速率、光學(xué)特性、機(jī)械性質(zhì)、蒸氣壓和密度等等。這些特性進(jìn)而有可能影響原料藥的穩(wěn)定性，以及制劑的生產(chǎn)工藝過程、溶出度、穩(wěn)定性和生物利用度等。也就是說，多晶型問題可能影響藥物制劑的質(zhì)量、安