育齡期女性癲癇管理課件

育齡期女性癲癇管理中南大學(xué)湘雅醫(yī)院李蜀渝1.育齡期女性癲癇管理中南大學(xué)湘雅醫(yī)院李蜀渝1.女性患者的長(zhǎng)程管理——各年齡段

關(guān)注要點(diǎn)更年期及老年期2

育齡期及哺乳期2認(rèn)知內(nèi)分泌和激素水平肥胖生育及避孕孕期癲癇發(fā)作及AEDs對(duì)胎兒的影響母乳喂養(yǎng)合并癥及藥物間相互作用肝腎功能骨健康女性患者面臨妊娠選擇時(shí)，需考慮諸多問(wèn)題，如是否適合妊娠，妊娠期藥物治療如何進(jìn)行，以及藥物治療之外的一些營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充等201530456075年齡(歲)兒童及青少年期12.女性患者的長(zhǎng)程管理——各年齡段

關(guān)注要點(diǎn)更年期及老年期2育目錄3.目錄3.中國(guó)專家共識(shí)明確指出：育齡期女性癲癇患者應(yīng)向癲癇專科醫(yī)生和產(chǎn)科醫(yī)生進(jìn)行孕前咨詢，以決定是否選擇懷孕育齡期女性癲癇患者應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的

孕前咨詢

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)癲癇專委會(huì).中國(guó)醫(yī)師雜志.2015;17(7):969-971.4.中國(guó)專家共識(shí)明確指出：育齡期女性癲癇患者應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的

孕前咨1.中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì).臨床診療指南癲癇病分冊(cè)(2015修訂版).2015.53.2.OttmanR,etal.Epilepsia.2010Apr;51(4):655-70.3.中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)癲癇專委會(huì).中國(guó)醫(yī)師雜志.2015;17(7):969-971.育齡期女性癲癇患者是否適合懷孕的

主要考慮因素遺傳評(píng)估育齡期女性癲癇患者，尤其是特發(fā)性癲癇患者，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行遺傳咨詢1，預(yù)測(cè)后代癲癇發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)2近期發(fā)作情況妊娠前，應(yīng)保證至少最近半年無(wú)癲癇發(fā)作35.1.中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì).臨床診療指南癲癇病分冊(cè)(2015修訂癲癇遺傳評(píng)估的重要性與必要性癲癇患者一級(jí)親屬癲癇發(fā)病率明顯高于普通人群，癲癇發(fā)病有家族遺傳風(fēng)險(xiǎn)1對(duì)于某些特定的癲癇類型，包括染色體分析與基因測(cè)序在內(nèi)的遺傳學(xué)檢查已經(jīng)獲得臨床應(yīng)用，可幫助醫(yī)生進(jìn)行遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估21.PeljtoAL,etal.Brain.2014Mar;137(Pt3):795-805.2.PalDK,etal.NatRevNeurol.2010Aug;6(8):445-53.癲癇患者一級(jí)親屬的年齡(歲)累積發(fā)病率(%)全面性發(fā)作局灶性發(fā)作不能分類的發(fā)作普通人群不同年齡的癲癇患者一級(jí)親屬癲癇發(fā)病率6.癲癇遺傳評(píng)估的重要性與必要性癲癇患者一級(jí)親屬癲癇發(fā)病率明顯高遺傳因素是導(dǎo)致癲癇，尤其是

特發(fā)性癲癇的重要原因.SimonDShorvonetal.HandbookofEpilepsyTreatment,ThirdEdition.2015.4獲得性病因是主要病因，如海馬硬化、顱腦損傷、腦腫瘤、腦感染、腦血管疾病等少部分癥狀性癲癇由遺傳因素或發(fā)育性病因引起，如嚴(yán)重兒童癲癇綜合征、大腦結(jié)構(gòu)發(fā)育異常等遺傳因素是特發(fā)性癲癇的主要病因單基因遺傳發(fā)生率<1%、復(fù)雜方式遺傳發(fā)生率為10-20%7.遺傳因素是導(dǎo)致癲癇，尤其是

特發(fā)性癲癇的重要原因.Simon癲癇的主要遺傳方式單基因遺傳1,2復(fù)雜方式遺傳1,2染色體異常11.中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì).臨床診療指南癲癇病分冊(cè)(2015修訂版).2015.19.2.SimonDShorvonetal.HandbookofEpilepsyTreatment,ThirdEdition.2015.121-124.8.癲癇的主要遺傳方式單基因遺傳1,2復(fù)雜方式遺傳1,2染色體異單基因遺傳(符合孟德?tīng)栠z傳方式的

癲癇綜合征)癲癇綜合征遺傳模式疾病預(yù)后評(píng)價(jià)DNA檢測(cè)良性家族性新生兒驚厥3AD*外顯率85%68%的患者在6周內(nèi)緩解，少數(shù)患者出現(xiàn)其他類型的發(fā)作KCNQ2,KCNQ3良性家族性嬰兒驚厥3AD可自發(fā)緩解，患兒發(fā)育正常_常染色體顯性遺傳的夜間額葉癲癇3AD外顯率70%可能持續(xù)終生，較輕發(fā)作持續(xù)時(shí)間較短，藥物很難控制CHRNA4,CHRNB2家族性內(nèi)側(cè)顳葉癲癇3AD外顯率60%預(yù)后良好_家族性外側(cè)顳葉癲癇3AD外顯率80%預(yù)后極佳富亮氨酸神經(jīng)膠質(zhì)瘤失活蛋白1GEFS+2,3AD良性、自限性SCN1A,SCN1B,GABRG21.SimonDShorvonetal.HandbookofEpilepsyTreatment,ThirdEdition.2015.123.2.王旭等.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào).2005.27(3):388-393.3.任連坤，主譯.癲癇-發(fā)作和綜合征的診斷與治療.中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社.2008.93-96,117-119,120-122,320-326.AD*

，常染色體顯性遺傳；GEFS，全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥單基因遺傳又稱孟德?tīng)栠z傳1通常以常染色體顯性方式遺傳2常見(jiàn)癲癇綜合征的遺傳模式9.單基因遺傳(符合孟德?tīng)栠z傳方式的

癲癇綜合征)癲癇綜合征遺傳染色體異常與癲癇相關(guān)的常見(jiàn)染色體異常1,2：脆性X綜合征(最常見(jiàn)的導(dǎo)致精神發(fā)育遲滯的遺傳因素)、13三體綜合征、18三體綜合征、Wolf-Hirschhorn綜合征、Down綜合征(21三體綜合征，患者中癲癇發(fā)生率為5-10%)、20號(hào)環(huán)狀染色體綜合征(癲癇是其顯著特征)、12P三體綜合征等包括結(jié)構(gòu)和數(shù)量異常1多呈綜合征樣改變1BattagliaA,etal.EpilepticDisord.2005Sep;7(3):181-92.中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì).臨床診療指南癲癇病分冊(cè)(2015修訂版).2015.21.數(shù)量異常表現(xiàn)在多倍體、常染色體和性染色體非整倍體(如單倍體、三倍體)1結(jié)構(gòu)異常表現(xiàn)為易位、缺失、復(fù)制110.染色體異常與癲癇相關(guān)的常見(jiàn)染色體異常1,2：包括結(jié)構(gòu)和數(shù)量異復(fù)雜方式遺傳1..周曉琳.國(guó)外醫(yī)學(xué)神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊(cè)2005，3(1):67-71.2.SimonDShorvonetal.HandbookofEpilepsyTreatment,ThirdEdition.2015.123-124.3.任連坤，主譯.癲癇-發(fā)作和綜合征的診斷與治療.中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社.2008.270-274,278-279,281-286,293-295.疾病名稱2遺傳模式和第一代直系親屬的患病危險(xiǎn)度2亞型遺傳模式特發(fā)性全面性癲癇多基因/多因素第一代直系親屬的患病危險(xiǎn)度：癲癇:5-15%b.全面性EEG棘波或多棘波遺傳風(fēng)險(xiǎn):25-30%a.青少年肌陣攣性癲癇3AD、AR3b.兒童失神癲癇3尚不明確3c.青少年失神癲癇3尚不明確3d.全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作性癲癇3尚不明確3BECTS多基因/多因素第一代直系親屬患病率：15-30%a.Rolandic癲癇伴語(yǔ)言運(yùn)動(dòng)障礙2AD2b.Rolandic癲癇伴發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的肌張力障礙和書(shū)寫(xiě)痙攣2AR2熱性癲癇發(fā)作多基因/多因素第一代直系親屬患病率：20%—AD主導(dǎo)2AD:常染色體顯性遺傳AR:常染色體隱形遺傳BECTS:伴有中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇大多數(shù)為特發(fā)性癲癇1，不遵守典型孟德?tīng)栠z傳由多個(gè)基因突變共同致病，還包括環(huán)境因素的作用2復(fù)雜遺傳模式引起的癲癇11.復(fù)雜方式遺傳1..周曉琳.國(guó)外醫(yī)學(xué)神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊(cè)孕前病情評(píng)估——是否已達(dá)長(zhǎng)期無(wú)發(fā)作《妊娠期女性抗癲癇藥物應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》1指出妊娠前應(yīng)保證至少最近6個(gè)月無(wú)癲癇發(fā)作《2015ROCG指南》2指出：總體來(lái)說(shuō)，67%的女性患者妊娠期不會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作妊娠前已經(jīng)9-12個(gè)月無(wú)發(fā)作患者中，妊娠期繼續(xù)保持無(wú)發(fā)作的女性高達(dá)74-92%1.中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)癲癇專委會(huì).中國(guó)醫(yī)師雜志.2015;17(7):969-971.2.2015ROCG指南：EpilepsyinPregnancy(No.68)。2016;14.12.孕前病情評(píng)估——是否已達(dá)長(zhǎng)期無(wú)發(fā)作《妊娠期女性抗癲癇藥物應(yīng)用病情評(píng)估——若仍有發(fā)作，需明確

發(fā)作類型發(fā)作類型可影響臨床治療結(jié)局3明確發(fā)作類型，有利于評(píng)估發(fā)作對(duì)母親和胎兒的風(fēng)險(xiǎn)2妊娠期間的無(wú)發(fā)作率(%)P<0.0001發(fā)作類型對(duì)母親和胎兒的影響強(qiáng)直-陣攣發(fā)作發(fā)生癲癇意外猝死(SUDEP)的風(fēng)險(xiǎn)最高失神發(fā)作導(dǎo)致意識(shí)喪失，失神發(fā)作惡化導(dǎo)致強(qiáng)直-陣攣發(fā)作發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高青少年肌陣攣性癲癇睡眠剝奪時(shí)更容易發(fā)作局灶性發(fā)作存在意識(shí)障礙可增加損傷的風(fēng)險(xiǎn)，如骨折、牙齒損傷、頭部損傷等，與缺氧和SUDEP風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)若妊娠前未達(dá)到長(zhǎng)期無(wú)發(fā)作，則需依據(jù)發(fā)作類型，選擇治療方案1精準(zhǔn)記錄發(fā)作類型和頻率，有利于判斷誘發(fā)因素、制定管理計(jì)劃等21.中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)癲癇專委會(huì).中國(guó)醫(yī)師雜志.2015;17(7):969-971.2.2015ROCG指南：EpilepsyinPregnancy(No.68).2016.9-10.3.BattinoD,etal.Epilepsia.2013Sep;54(9):1621-7.13.病情評(píng)估——若仍有發(fā)作，需明確

發(fā)作類型發(fā)作類型可影響臨床治小結(jié)育齡期女性癲癇患者應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的孕前咨詢，為是否適合妊娠提供依據(jù)0102依據(jù)遺傳學(xué)評(píng)估、近期病情評(píng)估情況，決定是否適合妊娠14.小結(jié)育齡期女性癲癇患者應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的孕前咨詢，為是否適合妊娠目錄15.目錄15.部分患者妊娠期癲癇發(fā)作增加收錄國(guó)際抗癲癇藥物與妊娠登記中心(EURAP)3451例女性、3806次妊娠數(shù)據(jù)，評(píng)估妊娠期癲癇發(fā)作及AEDs的治療情況266.6%無(wú)發(fā)作70.5%有發(fā)作但頻率不變15.8%發(fā)作增加12.0%發(fā)作頻率下降26.0%AED劑量增加2.6%添加另一種AED

1.中華醫(yī)學(xué)會(huì).臨床診療指南癲癇病分冊(cè)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社；2007:1012.BattinoD.etal.Epilepsia.2013;54(9):1621-715%~30%的女性懷孕期間發(fā)作增多116.部分患者妊娠期癲癇發(fā)作增加收錄國(guó)際抗癲癇藥物與妊娠登記中心(妊娠期發(fā)作控制不佳的危害性妊娠并發(fā)癥增加1,2高血壓子癇前期產(chǎn)前出血剖腹產(chǎn)不良圍產(chǎn)期結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加死胎、新生兒死亡、早產(chǎn)發(fā)生率增加1,2圍產(chǎn)期死亡率增加1.2-3倍31.VeibyG,etal.Epilepsia.2009Sep;50(9):2130-9.2.RichmondJR,etal.AmJObstetGynecol.2004Feb;190(2):371-9.3.HiilesmaaVK,etal.Neurology.1992Apr;42(4Suppl5):8-11.17.妊娠期發(fā)作控制不佳的危害性妊娠并發(fā)癥增加1,21.Veib妊娠期癲癇控制不佳的原因之一：

用藥依從性差最新發(fā)表的有關(guān)孕期癲癇管理的綜述顯示，PatelSI,etal.TherAdvNeurolDisord.2016Mar;9(2):118-29.妊娠期癲癇控制不佳，可能由于多種因素導(dǎo)致，包括但并不限于：用藥依從性差A(yù)ED血藥濃度降低與AED代謝改變激素改變失眠精神壓力18.妊娠期癲癇控制不佳的原因之一：

用藥依從性差最新發(fā)表的有關(guān)孕應(yīng)評(píng)估妊娠期是否需要繼續(xù)治療《妊娠期女性抗癲癇藥物應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》指出如果患者最近兩至三年均無(wú)發(fā)作，且腦電圖正常，在告知癲癇復(fù)發(fā)對(duì)患者及胎兒的影響后，可考慮逐步停藥但是，需要關(guān)注無(wú)法停藥的女性在妊娠期的治療尤其防范由于依從性不強(qiáng)所導(dǎo)致的母嬰風(fēng)險(xiǎn)。

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)癲癇專委會(huì).中國(guó)醫(yī)師雜志.2015;17(7):969-71.19.應(yīng)評(píng)估妊娠期是否需要繼續(xù)治療《妊娠期女性抗癲癇藥物應(yīng)用中國(guó)專1.HardenCL..Continuum(MinneapMinn)2014;20:60-79.2.中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)癲癇專委會(huì).中國(guó)醫(yī)師雜志.2015;17(7):969-71.關(guān)于妊娠期是否需要繼續(xù)治療的建議20.1.HardenCL..Continuum(Min小結(jié)確有部分患者妊娠期間發(fā)作增加，并帶來(lái)不良影響0102應(yīng)在醫(yī)生的建議下，根據(jù)癲癇病情及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，決定妊娠期是否停藥21.小結(jié)確有部分患者妊娠期間發(fā)作增加，并帶來(lái)不良影響0102應(yīng)在目錄22.目錄22.孕前即考慮藥物對(duì)生殖內(nèi)分泌的影響妊娠期應(yīng)考慮發(fā)作控制情況應(yīng)考慮AEDs對(duì)胎兒的影響23.孕前即考慮藥物對(duì)生殖內(nèi)分泌的影響妊娠期應(yīng)考慮發(fā)作控制情況應(yīng)考傳統(tǒng)AEDs對(duì)女性患者的生殖內(nèi)分泌

有不良影響VerrottiA,etal.Epilepsia.2011;52(2):199–211AsconapéJJ,etal.NeurolClin.2010Nov;28(4):843-52肝酶誘導(dǎo)型AED(如苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平)可影響性激素的代謝肝酶抑制型AED(如丙戊酸)可引起內(nèi)分泌紊亂誘導(dǎo)肝色素細(xì)胞P450依賴性甾體激素的降解及SHBG(性激素結(jié)合球蛋白)的合成降低雌二醇、睪酮等性激素的濃度下丘腦GABA能神經(jīng)元變化，升高血清雄烯二酮濃度；抑制微粒體環(huán)氧化羥化酶(mEH)，導(dǎo)致卵巢中雄激素為主導(dǎo)的微環(huán)境，造成卵巢的多囊性變化；增加CYP17和CYP11A基因的表達(dá)，多囊卵巢綜合癥24.傳統(tǒng)AEDs對(duì)女性患者的生殖內(nèi)分泌

有不良影響VerrottTHANKYOUSUCCESS25.2022/12/27THANKYOUSUCCESS25.2022/12新型AEDs對(duì)內(nèi)分泌的影響

較傳統(tǒng)AEDs小ReimersA.Seizure.2014Sep;23(8):585-91.與傳統(tǒng)AEDs相比，新型AEDs的安全性更好，尤其是在激素相關(guān)問(wèn)題方面新型AEDs中，除奧卡西平對(duì)雌二醇和黃體酮影響較大，其它AEDs對(duì)內(nèi)源性性激素的影響較為溫和26.新型AEDs對(duì)內(nèi)分泌的影響

較傳統(tǒng)AEDs小Reimers不同AEDs對(duì)女性生殖激素水平的影響SvalheimS,etal.EpilepsyBehav.2009;16(2):281-287.對(duì)照組(n=44)卡馬西平組(n=22)左乙拉西坦組(n=21)拉莫三嗪組(n=33)雌二醇(nmol/L)0.17(0.13)0.21(0.21)0.16(0.14)0.21(0.31)黃體酮(nmol/L)2.0(1.0)0.5(0.5)*1.0(2.5)2.0(1.0)促卵泡激素(U/L)6.6(2.1)6.0(2.5)5.4(3.2)6.1(2.5)促黃體激素(U/L)6.1(3.1)4.6(3.4)5.8(4.1)4.8(3.6)睪丸素(nmol/L)1.0(0.7)1.1(0.6)1.0(0.9)0.8(0.4)性激素結(jié)合球蛋白(nmol/L)64.0(30.0)80.5(54.0)#71(68.0)55.0(24.0)游離雄激素指數(shù)(比值)1.8(1.3)1.4(0.8)1.1(3.1)1.4(1.5)游離雌激素指數(shù)(比值)0.3(0.2)0.3(0.2)0.3(0.4)0.4(0.6)游離睪丸素(pmol/L)12.0(3.1)10.7(6.4)8.9(9.5)10.1(6.8)硫酸脫氫表雄酮(μM)4.4(3.1)3.2(3.1)5.2(6.4)5.7(2.7)#雄烯二酮(μM)5.0(2.9)3.9(2.5)4.5(2.5)3.9(2.2)#*P<0.001；#P<0.01橫斷面研究：在奧地利和挪威共納入18-45歲接受左乙拉西坦、卡馬西平或拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委?個(gè)月以上的癲癇患者，年齡相匹配的健康受試者作為對(duì)照組，檢測(cè)生殖內(nèi)分泌水平女性患者中，卡馬西平和拉莫三嗪組的部分激素水平發(fā)生顯著變化左乙拉西坦組的11項(xiàng)性激素檢測(cè)均與對(duì)照無(wú)顯著差異27.不同AEDs對(duì)女性生殖激素水平的影響SvalheimS,孕前應(yīng)考慮AEDs對(duì)生殖內(nèi)分泌的影響妊娠期應(yīng)考慮發(fā)作控制情況應(yīng)考慮AEDs對(duì)胎兒的影響28.孕前應(yīng)考慮AEDs對(duì)生殖內(nèi)分泌的影響妊娠期應(yīng)考慮發(fā)作控制情況近年來(lái)，新型AEDs在妊娠期女性

患者中的應(yīng)用明顯增加LTG，拉莫三嗪；LEV，左乙拉西坦；CBZ，卡馬西平；VPA，丙戊酸，TPM，托吡酯傳統(tǒng)AEDs包括CBZ、VPA，新型AEDs包括LTG、LEV、TPM1998-2013年間妊娠期女性患者應(yīng)用AEDs的變化年觀察期間(1998-2013年間)研究發(fā)現(xiàn)：左乙拉西應(yīng)用明顯增加卡馬西平應(yīng)用下降丙戊酸小幅度下降拉莫三嗪初期應(yīng)用增加，后期維持穩(wěn)定VajdaFJ,etal.Epilepsia.2014Aug;55(8):1229-34.納入1534例接受抗癲癇藥物治療的妊娠期癲癇患者，數(shù)據(jù)來(lái)自澳大利亞妊娠期抗癲癇藥物登記系統(tǒng)，評(píng)估不同新型抗癲癇藥物的療效29.近年來(lái)，新型AEDs在妊娠期女性

患者中的應(yīng)用明顯增加LTG目前，很少研究報(bào)道新型AEDs在

妊娠期女性中的有效性新型AEDs的胎兒畸形可能性已經(jīng)受到大量的重視新型AEDs預(yù)防妊娠期癲癇發(fā)作療效的報(bào)道卻較少AEDs，antiepilepticdrugs，抗癲癇藥新型AEDs在臨床應(yīng)用越來(lái)越多，包括在妊娠期女性中應(yīng)用VajdaFJ,etal.Epilepsia.2014Aug;55(8):1229-34.30.目前，很少研究報(bào)道新型AEDs在

妊娠期女性中的有效性新型A年線性回歸分析顯示妊娠期應(yīng)用新型AEDs與傳統(tǒng)AEDs隨時(shí)間變化的優(yōu)勢(shì)比：1998年，傳統(tǒng)AEDs與新型的AEDs優(yōu)勢(shì)比為4:1；2013年時(shí)，傳統(tǒng)AEDs與新型的AEDs優(yōu)勢(shì)比為1:2妊娠期癲癇患者的發(fā)作率無(wú)顯著變化藍(lán)色點(diǎn)狀線表示傳統(tǒng)AEDs的總體應(yīng)用比例，紅色點(diǎn)狀線表示新型AEDs的總體應(yīng)用比例，相應(yīng)顏色實(shí)線則表示單藥治療應(yīng)用比例黑色實(shí)線表示妊娠期的癲癇發(fā)作率，綠色實(shí)線表示妊娠期的驚厥發(fā)作率應(yīng)用傳統(tǒng)AEDs和新型AEDs，妊娠期

癲癇發(fā)作率無(wú)顯著變化1998-2013年間，傳統(tǒng)AEDs與新型AEDs應(yīng)用隨時(shí)間變化的線性回歸分析VajdaFJ,etal.Epilepsia.2014Aug;55(8):1229-34.31.年線性回歸分析顯示藍(lán)色點(diǎn)狀線表示傳統(tǒng)AEDs的總體應(yīng)用比例，LEV療效與傳統(tǒng)AEDs相近，優(yōu)于

其他新型AEDsLTG(n=304)癲癇發(fā)作率(%)所有傳統(tǒng)AEDs(n=655)卡馬西平(n=341)丙戊酸(n=244)苯妥英鈉(n=41)新型AEDs(n=357)TPM(n=42)LEV(n=82)*********P＜0.05妊娠期患者使用LEV治療，與傳統(tǒng)AEDs相比，癲癇發(fā)作率相近相比LEV，拉莫三嗪和托吡酯治療妊娠患者的癲癇發(fā)作率明顯升高(所有發(fā)作類型中＞50%和驚厥性發(fā)作＞30%)LEV，左乙拉西坦；LTG，拉莫三嗪；TPM，托吡酯VajdaFJ,etal.Epilepsia.2014Aug;55(8):1229-34.32.LEV療效與傳統(tǒng)AEDs相近，優(yōu)于

其他新型AEDsLTG癲為了更好的控制發(fā)作，應(yīng)監(jiān)測(cè)

妊娠期血藥濃度波動(dòng)大的AEDs并調(diào)整劑量1.HardenCL,etal.Neurology.2009Jul14;73(2):142-9.2.NICE,Epilepsies:diagnosisandmanagement.Lastupdated:February2016對(duì)于妊娠期血藥濃度波動(dòng)大的AEDs，如拉莫三嗪、卡馬西平、苯妥英鈉，應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)(B級(jí)推薦)2009AAN指南對(duì)妊娠期癲癇患者管理的推薦1如果妊娠期出現(xiàn)癲癇發(fā)作增加，應(yīng)監(jiān)測(cè)AED的血藥濃度(尤其是拉莫三嗪、苯妥英)，以便于調(diào)整劑量2016年更新的NICE指南指出233.為了更好的控制發(fā)作，應(yīng)監(jiān)測(cè)

妊娠期血藥濃度波動(dòng)大的AEDs并孕前應(yīng)考慮AEDs對(duì)生殖內(nèi)分泌的影響妊娠期應(yīng)考慮發(fā)作控制情況應(yīng)考慮AEDs對(duì)胎兒的影響34.孕前應(yīng)考慮AEDs對(duì)生殖內(nèi)分泌的影響妊娠期應(yīng)考慮發(fā)作控制情況抗癲癇藥物對(duì)胎兒影響的考量因素中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)癲癇專委會(huì)，中國(guó)醫(yī)師雜志2015;17:969-71.對(duì)病情進(jìn)行綜合評(píng)估，依據(jù)患者的癲癇發(fā)作類型選藥，并考慮AEDs可能存在的致畸風(fēng)險(xiǎn)選取最小劑量AEDs控制發(fā)作盡可能避免多藥聯(lián)合治療35.抗癲癇藥物對(duì)胎兒影響的考量因素中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)癲癇專1.GerardEE,etal.Continuum(MinneapMinn).2016Feb;22(1Epilepsy):204-26.2.Tomsonetal.

Epilepsia(2015).56(7):1006-1019EURAP，國(guó)際抗癲癇藥物和妊娠登記；NA，無(wú)有效數(shù)據(jù)；母親為癲癇患者的致畸率為7.1%；普通人群的致畸率2.1–2.9%2妊娠/出生登記數(shù)據(jù)顯示，左乙拉西坦單藥治療的胎兒先天畸形發(fā)生率為0-2.4%，而拉莫三嗪為2.0%-4.6%，丙戊酸致畸率最高可達(dá)13.8%AEDs單藥治療的主要先天性畸形發(fā)生率(樣本量)1不同AEDs致畸風(fēng)險(xiǎn)比較卡馬西平加巴噴丁拉莫三嗪左乙拉西坦奧卡西平托吡酯丙戊酸澳大利亞妊娠登記5.5%(346)0(14)4.6%(307)2.4%(82)5.9%(17)2.4%(42)13.8%(253)丹麥登記研究1.7%(59)3.7%(1019)0(58)2.8%(393)4.6%(108)EURAP5.6%(1402)NA2.9(1280)1.6%(126)3.3%(184)6.8%(73)9.7%(1010)北美抗癲癇藥物妊娠登記3.0%(1033)0.7%(145)2.0%(1562)2.4%(450)2.2%(182)4.2%(359)9.3%(323)挪威出生登記2.9%(685)NA3.4%(833)1.7%(118)1.8%(57)4.2%(48)6.3%(333)瑞典出生登記2.7%(1430)0(18%)2.9%(1100)0(61)3.7%(27)7.7%(52)4.7%(619)英國(guó)/愛(ài)爾蘭妊娠登記2.6%(1657)3.2%(32)2.3%(2098)0.7%(304)NA9%(203)6.7%(1290)藥物種類36.1.GerardEE,etal.Continuum抗癲癇藥物宮內(nèi)暴露對(duì)于后代認(rèn)知的影響MeadorKJ,etal..LancetNeurol.2013Mar;12(3):244-52.NEAD(抗癲癇藥對(duì)后代神經(jīng)發(fā)育影響)研究：前瞻性觀察研究，入組305例妊娠期單藥治療母親及其311例兒童，對(duì)其中224例完成6年隨訪的兒童進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，比較VPA、CBZ、PHT、LTG曝露對(duì)于后代認(rèn)知的影響，發(fā)現(xiàn)丙戊酸組影響顯著。6歲平均IQ差異P值卡馬西平105(102-108)7(3-2)0.0015拉莫三嗪108(105-110)10(6-15)0.0003苯妥英108(104-112)10(5-16)0.0006丙戊酸97(94-101)NANA37.抗癲癇藥物宮內(nèi)暴露對(duì)于后代認(rèn)知的影響MeadorKJ,e左乙拉西坦宮內(nèi)暴露不增加

兒童早期認(rèn)知功能發(fā)育延遲的風(fēng)險(xiǎn)Shallcross.R.Neurology.2011;76(4)383-9總體發(fā)育評(píng)分的均數(shù)和95%CI對(duì)照組左乙拉西坦組丙戊酸組P＜0.001P=0.6201020304050840發(fā)育商＜84分的患兒比例(%)左乙拉西坦組丙戊酸組12對(duì)照組在英國(guó)UKEPR數(shù)據(jù)庫(kù)選取妊娠期服用左乙拉西坦和丙戊酸的女性患者(其IQ>70且接受單藥治療)，且入組時(shí)其孩子小于24個(gè)月。采用Griffiths精神發(fā)育量表評(píng)價(jià)兒童的智能發(fā)育情況。既往左乙拉西坦宮內(nèi)暴露的兒童51例，既往丙戊酸宮內(nèi)暴露的兒童44例，普通兒童(其母親未患癲癇)97例為對(duì)照組左乙拉西坦組的總體發(fā)育評(píng)分顯著高于丙戊酸組(P＜0.001)，而與對(duì)照組無(wú)顯著差異左乙拉西坦組總體發(fā)育低于平均范圍(發(fā)育商＜84分)為8%，丙戊酸組為40%38.左乙拉西坦宮內(nèi)暴露不增加

兒童早期認(rèn)知功能發(fā)育延遲的風(fēng)險(xiǎn)S抗癲癇藥物的致畸率具有劑量依賴性TomsonT.LancetNeurol.2011;10:609-17不同劑量AEDs致后代重大畸形發(fā)生率致畸率(%)≥1500mg/d(n=99)700-1499mg/d(n=480)<700mg/d(n=431)≥1000mg/d(n=207)400-999mg/d(n=1047)<400mg/d(n=148)≥150mg/d(n=51)<150mg/d(n=166)≥300mg/d(n=444)<300mg/d(n=836)VPACBZPBLTG劑量越高，后代發(fā)生重大畸形的風(fēng)險(xiǎn)越高劑量39.抗癲癇藥物的致畸率具有劑量依賴性TomsonT.Lanc應(yīng)使用AEDs的最小有效劑量治療《2015ROCG指南》指出：選擇合適的AEDs后，應(yīng)使用最小有效劑量治療2015ROCG指南：EpilepsyinPregnancy(No.68).2016.3.40.應(yīng)使用AEDs的最小有效劑量治療《2015ROCG指南》指致畸率(%)英國(guó)和愛(ài)爾蘭妊娠登記中心的數(shù)據(jù)顯示，與VPA和CBZ相比，LEV與LTG聯(lián)合用藥引起的致畸率較低ChaudhrySA,etal.ReprodToxicol.2014Jul;46:40-5.妊娠期盡量避免與丙戊酸鈉等

藥物聯(lián)合治療數(shù)目41.致畸率(%)英國(guó)和愛(ài)爾蘭妊娠登記中心的數(shù)據(jù)顯示，與VPA和C孕前女性癲癇患者應(yīng)補(bǔ)充葉酸《2009AAN指南》強(qiáng)調(diào)關(guān)注孕期癲癇女性的管理孕前補(bǔ)充葉酸可能降低胎兒畸形風(fēng)險(xiǎn)1.HardenCL,etal.Neurology.2009Jul14;73(2)_142-92.2015ROCG指南：EpilepsyinPregnancy(No.68).2016.3.《2015RCOG指南》指出孕前補(bǔ)充葉酸(推薦劑量5mg/d)，可能有利于降低AEDs引起的認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)42.孕前女性癲癇患者應(yīng)補(bǔ)充葉酸《2009AAN指南》強(qiáng)調(diào)關(guān)注孕小結(jié)孕前選藥時(shí)即應(yīng)考慮AEDs對(duì)生殖內(nèi)分泌的影響，選擇影響小的藥物0102妊娠期要選擇能夠有效控制發(fā)作的藥物；妊娠期血藥濃度波動(dòng)大的AEDs，應(yīng)注意進(jìn)行監(jiān)測(cè)注意選擇對(duì)胎兒影響小的AEDs，孕前女性癲癇患者應(yīng)補(bǔ)充葉酸0343.小結(jié)孕前選藥時(shí)即應(yīng)考慮AEDs對(duì)生殖內(nèi)分泌的影響，選擇影響小GooneratneIK,etal.PostgradMedJ.2016Sep;92(1091):554-9..打算懷孕，先咨詢?cè)衅谌绾斡盟幙刂瓢l(fā)作不推薦育齡期女性服用丙戊酸拉莫三嗪可能血藥濃度降低，進(jìn)而導(dǎo)致癲癇發(fā)作，所以妊娠期間需要調(diào)整藥物劑量(NICE)左乙拉西坦致畸性低、同時(shí)能夠較好的控制發(fā)作，因此，妊娠期可使用左乙拉西坦代替拉莫三嗪推薦采用單藥治療，盡量使用最低有效劑量(NICE)為了避免出現(xiàn)胎兒畸形，所有給予AEDs治療的女性孕前應(yīng)口服葉酸5mg/天(NICE)育齡期女性癲癇患者的用藥建議12345644.GooneratneIK,etal.Postgrad總結(jié)育齡期女性癲癇患者應(yīng)進(jìn)行孕前咨詢，依據(jù)遺傳學(xué)評(píng)估情況、個(gè)體情況做出是否懷孕選擇有懷孕計(jì)劃的癲癇女性患者需選擇合適的抗癲癇治療方案育齡期女性癲癇患者選擇AEDs孕前女性應(yīng)選擇對(duì)生殖內(nèi)分泌影響小的AEDs妊娠期應(yīng)選擇能夠有效控制發(fā)作的AEDs應(yīng)選擇對(duì)胎兒影響小的AEDs(致畸率低、對(duì)神經(jīng)發(fā)育影響小，使用最低有效劑量藥物，避免與丙戊酸聯(lián)合用藥；另外，孕前女性應(yīng)補(bǔ)充葉酸45.總結(jié)育齡期女性癲癇患者應(yīng)進(jìn)行孕前咨詢，依據(jù)遺傳學(xué)評(píng)估情況、個(gè)培訓(xùn)測(cè)試-1妊娠期癲癇控制不佳，可能由于多種因素導(dǎo)致，包括但并不限于用藥依從性差A(yù)ED血藥濃度降低與AED代謝改變激素改變失眠精神壓力答案：A、B、C、D、E46.培訓(xùn)測(cè)試-1妊娠期癲癇控制不佳，可能由于多種因素導(dǎo)致，包括但培訓(xùn)測(cè)試-2既沒(méi)有達(dá)到長(zhǎng)期無(wú)發(fā)作，又打算妊娠的女性癲癇患者，如何治療確定發(fā)作類型依據(jù)發(fā)作類型選擇藥物選擇藥物時(shí)應(yīng)考慮到對(duì)母體及胎兒的可能風(fēng)險(xiǎn)藥物治療方案應(yīng)該在懷孕前確定，懷孕后盡量避免停藥或者換藥盡可能發(fā)作控制穩(wěn)定后再懷孕答案：A、B、C、D、E47.培訓(xùn)測(cè)試-2既沒(méi)有達(dá)到長(zhǎng)期無(wú)發(fā)作，又打算妊娠的女性癲癇患者，培訓(xùn)測(cè)試-3左乙拉西坦是更適合女性患者的AED，是因?yàn)槠鹦а杆?，有效控制妊娠期癲癇發(fā)作不影響生殖內(nèi)分泌不影響口服避孕藥的療效致畸風(fēng)險(xiǎn)低、不影響嬰兒的神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育答案：A、B、C、D48.培訓(xùn)測(cè)試-3左乙拉西坦是更適合女性患者的AED，是因?yàn)榇鸢福褐x謝！49.謝謝！49.THANKYOUSUCCESS50.2022/12/27THANKYOUSUCCESS50.2022/12育齡期女性癲癇管理中南大學(xué)湘雅醫(yī)院李蜀渝51.育齡期女性癲癇管理中南大學(xué)湘雅醫(yī)院李蜀渝1.女性患者的長(zhǎng)程管理——各年齡段

關(guān)注要點(diǎn)更年期及老年期2

育齡期及哺乳期2認(rèn)知內(nèi)分泌和激素水平肥胖生育及避孕孕期癲癇發(fā)作及AEDs對(duì)胎兒的影響母乳喂養(yǎng)合并癥及藥物間相互作用肝腎功能骨健康女性患者面臨妊娠選擇時(shí)，需考慮諸多問(wèn)題，如是否適合妊娠，妊娠期藥物治療如何進(jìn)行，以及藥物治療之外的一些營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充等201530456075年齡(歲)兒童及青少年期152.女性患者的長(zhǎng)程管理——各年齡段

關(guān)注要點(diǎn)更年期及老年期2育目錄53.目錄3.中國(guó)專家共識(shí)明確指出：育齡期女性癲癇患者應(yīng)向癲癇?？漆t(yī)生和產(chǎn)科醫(yī)生進(jìn)行孕前咨詢，以決定是否選擇懷孕育齡期女性癲癇患者應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的

孕前咨詢

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)癲癇專委會(huì).中國(guó)醫(yī)師雜志.2015;17(7):969-971.54.中國(guó)專家共識(shí)明確指出：育齡期女性癲癇患者應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的

孕前咨1.中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì).臨床診療指南癲癇病分冊(cè)(2015修訂版).2015.53.2.OttmanR,etal.Epilepsia.2010Apr;51(4):655-70.3.中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)癲癇專委會(huì).中國(guó)醫(yī)師雜志.2015;17(7):969-971.育齡期女性癲癇患者是否適合懷孕的

主要考慮因素遺傳評(píng)估育齡期女性癲癇患者，尤其是特發(fā)性癲癇患者，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行遺傳咨詢1，預(yù)測(cè)后代癲癇發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)2近期發(fā)作情況妊娠前，應(yīng)保證至少最近半年無(wú)癲癇發(fā)作355.1.中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì).臨床診療指南癲癇病分冊(cè)(2015修訂癲癇遺傳評(píng)估的重要性與必要性癲癇患者一級(jí)親屬癲癇發(fā)病率明顯高于普通人群，癲癇發(fā)病有家族遺傳風(fēng)險(xiǎn)1對(duì)于某些特定的癲癇類型，包括染色體分析與基因測(cè)序在內(nèi)的遺傳學(xué)檢查已經(jīng)獲得臨床應(yīng)用，可幫助醫(yī)生進(jìn)行遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估21.PeljtoAL,etal.Brain.2014Mar;137(Pt3):795-805.2.PalDK,etal.NatRevNeurol.2010Aug;6(8):445-53.癲癇患者一級(jí)親屬的年齡(歲)累積發(fā)病率(%)全面性發(fā)作局灶性發(fā)作不能分類的發(fā)作普通人群不同年齡的癲癇患者一級(jí)親屬癲癇發(fā)病率56.癲癇遺傳評(píng)估的重要性與必要性癲癇患者一級(jí)親屬癲癇發(fā)病率明顯高遺傳因素是導(dǎo)致癲癇，尤其是

特發(fā)性癲癇的重要原因.SimonDShorvonetal.HandbookofEpilepsyTreatment,ThirdEdition.2015.4獲得性病因是主要病因，如海馬硬化、顱腦損傷、腦腫瘤、腦感染、腦血管疾病等少部分癥狀性癲癇由遺傳因素或發(fā)育性病因引起，如嚴(yán)重兒童癲癇綜合征、大腦結(jié)構(gòu)發(fā)育異常等遺傳因素是特發(fā)性癲癇的主要病因單基因遺傳發(fā)生率<1%、復(fù)雜方式遺傳發(fā)生率為10-20%57.遺傳因素是導(dǎo)致癲癇，尤其是

特發(fā)性癲癇的重要原因.Simon癲癇的主要遺傳方式單基因遺傳1,2復(fù)雜方式遺傳1,2染色體異常11.中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì).臨床診療指南癲癇病分冊(cè)(2015修訂版).2015.19.2.SimonDShorvonetal.HandbookofEpilepsyTreatment,ThirdEdition.2015.121-124.58.癲癇的主要遺傳方式單基因遺傳1,2復(fù)雜方式遺傳1,2染色體異單基因遺傳(符合孟德?tīng)栠z傳方式的

癲癇綜合征)癲癇綜合征遺傳模式疾病預(yù)后評(píng)價(jià)DNA檢測(cè)良性家族性新生兒驚厥3AD*外顯率85%68%的患者在6周內(nèi)緩解，少數(shù)患者出現(xiàn)其他類型的發(fā)作KCNQ2,KCNQ3良性家族性嬰兒驚厥3AD可自發(fā)緩解，患兒發(fā)育正常_常染色體顯性遺傳的夜間額葉癲癇3AD外顯率70%可能持續(xù)終生，較輕發(fā)作持續(xù)時(shí)間較短，藥物很難控制CHRNA4,CHRNB2家族性內(nèi)側(cè)顳葉癲癇3AD外顯率60%預(yù)后良好_家族性外側(cè)顳葉癲癇3AD外顯率80%預(yù)后極佳富亮氨酸神經(jīng)膠質(zhì)瘤失活蛋白1GEFS+2,3AD良性、自限性SCN1A,SCN1B,GABRG21.SimonDShorvonetal.HandbookofEpilepsyTreatment,ThirdEdition.2015.123.2.王旭等.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào).2005.27(3):388-393.3.任連坤，主譯.癲癇-發(fā)作和綜合征的診斷與治療.中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社.2008.93-96,117-119,120-122,320-326.AD*

，常染色體顯性遺傳；GEFS，全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥單基因遺傳又稱孟德?tīng)栠z傳1通常以常染色體顯性方式遺傳2常見(jiàn)癲癇綜合征的遺傳模式59.單基因遺傳(符合孟德?tīng)栠z傳方式的

癲癇綜合征)癲癇綜合征遺傳染色體異常與癲癇相關(guān)的常見(jiàn)染色體異常1,2：脆性X綜合征(最常見(jiàn)的導(dǎo)致精神發(fā)育遲滯的遺傳因素)、13三體綜合征、18三體綜合征、Wolf-Hirschhorn綜合征、Down綜合征(21三體綜合征，患者中癲癇發(fā)生率為5-10%)、20號(hào)環(huán)狀染色體綜合征(癲癇是其顯著特征)、12P三體綜合征等包括結(jié)構(gòu)和數(shù)量異常1多呈綜合征樣改變1BattagliaA,etal.EpilepticDisord.2005Sep;7(3):181-92.中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì).臨床診療指南癲癇病分冊(cè)(2015修訂版).2015.21.數(shù)量異常表現(xiàn)在多倍體、常染色體和性染色體非整倍體(如單倍體、三倍體)1結(jié)構(gòu)異常表現(xiàn)為易位、缺失、復(fù)制160.染色體異常與癲癇相關(guān)的常見(jiàn)染色體異常1,2：包括結(jié)構(gòu)和數(shù)量異復(fù)雜方式遺傳1..周曉琳.國(guó)外醫(yī)學(xué)神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊(cè)2005，3(1):67-71.2.SimonDShorvonetal.HandbookofEpilepsyTreatment,ThirdEdition.2015.123-124.3.任連坤，主譯.癲癇-發(fā)作和綜合征的診斷與治療.中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社.2008.270-274,278-279,281-286,293-295.疾病名稱2遺傳模式和第一代直系親屬的患病危險(xiǎn)度2亞型遺傳模式特發(fā)性全面性癲癇多基因/多因素第一代直系親屬的患病危險(xiǎn)度：癲癇:5-15%b.全面性EEG棘波或多棘波遺傳風(fēng)險(xiǎn):25-30%a.青少年肌陣攣性癲癇3AD、AR3b.兒童失神癲癇3尚不明確3c.青少年失神癲癇3尚不明確3d.全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作性癲癇3尚不明確3BECTS多基因/多因素第一代直系親屬患病率：15-30%a.Rolandic癲癇伴語(yǔ)言運(yùn)動(dòng)障礙2AD2b.Rolandic癲癇伴發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的肌張力障礙和書(shū)寫(xiě)痙攣2AR2熱性癲癇發(fā)作多基因/多因素第一代直系親屬患病率：20%—AD主導(dǎo)2AD:常染色體顯性遺傳AR:常染色體隱形遺傳BECTS:伴有中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇大多數(shù)為特發(fā)性癲癇1，不遵守典型孟德?tīng)栠z傳由多個(gè)基因突變共同致病，還包括環(huán)境因素的作用2復(fù)雜遺傳模式引起的癲癇61.復(fù)雜方式遺傳1..周曉琳.國(guó)外醫(yī)學(xué)神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊(cè)孕前病情評(píng)估——是否已達(dá)長(zhǎng)期無(wú)發(fā)作《妊娠期女性抗癲癇藥物應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》1指出妊娠前應(yīng)保證至少最近6個(gè)月無(wú)癲癇發(fā)作《2015ROCG指南》2指出：總體來(lái)說(shuō)，67%的女性患者妊娠期不會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作妊娠前已經(jīng)9-12個(gè)月無(wú)發(fā)作患者中，妊娠期繼續(xù)保持無(wú)發(fā)作的女性高達(dá)74-92%1.中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)癲癇專委會(huì).中國(guó)醫(yī)師雜志.2015;17(7):969-971.2.2015ROCG指南：EpilepsyinPregnancy(No.68)。2016;14.62.孕前病情評(píng)估——是否已達(dá)長(zhǎng)期無(wú)發(fā)作《妊娠期女性抗癲癇藥物應(yīng)用病情評(píng)估——若仍有發(fā)作，需明確

發(fā)作類型發(fā)作類型可影響臨床治療結(jié)局3明確發(fā)作類型，有利于評(píng)估發(fā)作對(duì)母親和胎兒的風(fēng)險(xiǎn)2妊娠期間的無(wú)發(fā)作率(%)P<0.0001發(fā)作類型對(duì)母親和胎兒的影響強(qiáng)直-陣攣發(fā)作發(fā)生癲癇意外猝死(SUDEP)的風(fēng)險(xiǎn)最高失神發(fā)作導(dǎo)致意識(shí)喪失，失神發(fā)作惡化導(dǎo)致強(qiáng)直-陣攣發(fā)作發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高青少年肌陣攣性癲癇睡眠剝奪時(shí)更容易發(fā)作局灶性發(fā)作存在意識(shí)障礙可增加損傷的風(fēng)險(xiǎn)，如骨折、牙齒損傷、頭部損傷等，與缺氧和SUDEP風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)若妊娠前未達(dá)到長(zhǎng)期無(wú)發(fā)作，則需依據(jù)發(fā)作類型，選擇治療方案1精準(zhǔn)記錄發(fā)作類型和頻率，有利于判斷誘發(fā)因素、制定管理計(jì)劃等21.中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)癲癇專委會(huì).中國(guó)醫(yī)師雜志.2015;17(7):969-971.2.2015ROCG指南：EpilepsyinPregnancy(No.68).2016.9-10.3.BattinoD,etal.Epilepsia.2013Sep;54(9):1621-7.63.病情評(píng)估——若仍有發(fā)作，需明確

發(fā)作類型發(fā)作類型可影響臨床治小結(jié)育齡期女性癲癇患者應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的孕前咨詢，為是否適合妊娠提供依據(jù)0102依據(jù)遺傳學(xué)評(píng)估、近期病情評(píng)估情況，決定是否適合妊娠64.小結(jié)育齡期女性癲癇患者應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的孕前咨詢，為是否適合妊娠目錄65.目錄15.部分患者妊娠期癲癇發(fā)作增加收錄國(guó)際抗癲癇藥物與妊娠登記中心(EURAP)3451例女性、3806次妊娠數(shù)據(jù)，評(píng)估妊娠期癲癇發(fā)作及AEDs的治療情況266.6%無(wú)發(fā)作70.5%有發(fā)作但頻率不變15.8%發(fā)作增加12.0%發(fā)作頻率下降26.0%AED劑量增加2.6%添加另一種AED

1.中華醫(yī)學(xué)會(huì).臨床診療指南癲癇病分冊(cè)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社；2007:1012.BattinoD.etal.Epilepsia.2013;54(9):1621-715%~30%的女性懷孕期間發(fā)作增多166.部分患者妊娠期癲癇發(fā)作增加收錄國(guó)際抗癲癇藥物與妊娠登記中心(妊娠期發(fā)作控制不佳的危害性妊娠并發(fā)癥增加1,2高血壓子癇前期產(chǎn)前出血剖腹產(chǎn)不良圍產(chǎn)期結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加死胎、新生兒死亡、早產(chǎn)發(fā)生率增加1,2圍產(chǎn)期死亡率增加1.2-3倍31.VeibyG,etal.Epilepsia.2009Sep;50(9):2130-9.2.RichmondJR,etal.AmJObstetGynecol.2004Feb;190(2):371-9.3.HiilesmaaVK,etal.Neurology.1992Apr;42(4Suppl5):8-11.67.妊娠期發(fā)作控制不佳的危害性妊娠并發(fā)癥增加1,21.Veib妊娠期癲癇控制不佳的原因之一：

用藥依從性差最新發(fā)表的有關(guān)孕期癲癇管理的綜述顯示，PatelSI,etal.TherAdvNeurolDisord.2016Mar;9(2):118-29.妊娠期癲癇控制不佳，可能由于多種因素導(dǎo)致，包括但并不限于：用藥依從性差A(yù)ED血藥濃度降低與AED代謝改變激素改變失眠精神壓力68.妊娠期癲癇控制不佳的原因之一：

用藥依從性差最新發(fā)表的有關(guān)孕應(yīng)評(píng)估妊娠期是否需要繼續(xù)治療《妊娠期女性抗癲癇藥物應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》指出如果患者最近兩至三年均無(wú)發(fā)作，且腦電圖正常，在告知癲癇復(fù)發(fā)對(duì)患者及胎兒的影響后，可考慮逐步停藥但是，需要關(guān)注無(wú)法停藥的女性在妊娠期的治療尤其防范由于依從性不強(qiáng)所導(dǎo)致的母嬰風(fēng)險(xiǎn)。

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)癲癇專委會(huì).中國(guó)醫(yī)師雜志.2015;17(7):969-71.69.應(yīng)評(píng)估妊娠期是否需要繼續(xù)治療《妊娠期女性抗癲癇藥物應(yīng)用中國(guó)專1.HardenCL..Continuum(MinneapMinn)2014;20:60-79.2.中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)癲癇專委會(huì).中國(guó)醫(yī)師雜志.2015;17(7):969-71.關(guān)于妊娠期是否需要繼續(xù)治療的建議70.1.HardenCL..Continuum(Min小結(jié)確有部分患者妊娠期間發(fā)作增加，并帶來(lái)不良影響0102應(yīng)在醫(yī)生的建議下，根據(jù)癲癇病情及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，決定妊娠期是否停藥71.小結(jié)確有部分患者妊娠期間發(fā)作增加，并帶來(lái)不良影響0102應(yīng)在目錄72.目錄22.孕前即考慮藥物對(duì)生殖內(nèi)分泌的影響妊娠期應(yīng)考慮發(fā)作控制情況應(yīng)考慮AEDs對(duì)胎兒的影響73.孕前即考慮藥物對(duì)生殖內(nèi)分泌的影響妊娠期應(yīng)考慮發(fā)作控制情況應(yīng)考傳統(tǒng)AEDs對(duì)女性患者的生殖內(nèi)分泌

有不良影響VerrottiA,etal.Epilepsia.2011;52(2):199–211AsconapéJJ,etal.NeurolClin.2010Nov;28(4):843-52肝酶誘導(dǎo)型AED(如苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平)可影響性激素的代謝肝酶抑制型AED(如丙戊酸)可引起內(nèi)分泌紊亂誘導(dǎo)肝色素細(xì)胞P450依賴性甾體激素的降解及SHBG(性激素結(jié)合球蛋白)的合成降低雌二醇、睪酮等性激素的濃度下丘腦GABA能神經(jīng)元變化，升高血清雄烯二酮濃度；抑制微粒體環(huán)氧化羥化酶(mEH)，導(dǎo)致卵巢中雄激素為主導(dǎo)的微環(huán)境，造成卵巢的多囊性變化；增加CYP17和CYP11A基因的表達(dá)，多囊卵巢綜合癥74.傳統(tǒng)AEDs對(duì)女性患者的生殖內(nèi)分泌

有不良影響VerrottTHANKYOUSUCCESS75.2022/12/27THANKYOUSUCCESS25.2022/12新型AEDs對(duì)內(nèi)分泌的影響

較傳統(tǒng)AEDs小ReimersA.Seizure.2014Sep;23(8):585-91.與傳統(tǒng)AEDs相比，新型AEDs的安全性更好，尤其是在激素相關(guān)問(wèn)題方面新型AEDs中，除奧卡西平對(duì)雌二醇和黃體酮影響較大，其它AEDs對(duì)內(nèi)源性性激素的影響較為溫和76.新型AEDs對(duì)內(nèi)分泌的影響

較傳統(tǒng)AEDs小Reimers不同AEDs對(duì)女性生殖激素水平的影響SvalheimS,etal.EpilepsyBehav.2009;16(2):281-287.對(duì)照組(n=44)卡馬西平組(n=22)左乙拉西坦組(n=21)拉莫三嗪組(n=33)雌二醇(nmol/L)0.17(0.13)0.21(0.21)0.16(0.14)0.21(0.31)黃體酮(nmol/L)2.0(1.0)0.5(0.5)*1.0(2.5)2.0(1.0)促卵泡激素(U/L)6.6(2.1)6.0(2.5)5.4(3.2)6.1(2.5)促黃體激素(U/L)6.1(3.1)4.6(3.4)5.8(4.1)4.8(3.6)睪丸素(nmol/L)1.0(0.7)1.1(0.6)1.0(0.9)0.8(0.4)性激素結(jié)合球蛋白(nmol/L)64.0(30.0)80.5(54.0)#71(68.0)55.0(24.0)游離雄激素指數(shù)(比值)1.8(1.3)1.4(0.8)1.1(3.1)1.4(1.5)游離雌激素指數(shù)(比值)0.3(0.2)0.3(0.2)0.3(0.4)0.4(0.6)游離睪丸素(pmol/L)12.0(3.1)10.7(6.4)8.9(9.5)10.1(6.8)硫酸脫氫表雄酮(μM)4.4(3.1)3.2(3.1)5.2(6.4)5.7(2.7)#雄烯二酮(μM)5.0(2.9)3.9(2.5)4.5(2.5)3.9(2.2)#*P<0.001；#P<0.01橫斷面研究：在奧地利和挪威共納入18-45歲接受左乙拉西坦、卡馬西平或拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委?個(gè)月以上的癲癇患者，年齡相匹配的健康受試者作為對(duì)照組，檢測(cè)生殖內(nèi)分泌水平女性患者中，卡馬西平和拉莫三嗪組的部分激素水平發(fā)生顯著變化左乙拉西坦組的11項(xiàng)性激素檢測(cè)均與對(duì)照無(wú)顯著差異77.不同AEDs對(duì)女性生殖激素水平的影響SvalheimS,孕前應(yīng)考慮AEDs對(duì)生殖內(nèi)分泌的影響妊娠期應(yīng)考慮發(fā)作控制情況應(yīng)考慮AEDs對(duì)胎兒的影響78.孕前應(yīng)考慮AEDs對(duì)生殖內(nèi)分泌的影響妊娠期應(yīng)考慮發(fā)作控制情況近年來(lái)，新型AEDs在妊娠期女性

患者中的應(yīng)用明顯增加LTG，拉莫三嗪；LEV，左乙拉西坦；CBZ，卡馬西平；VPA，丙戊酸，TPM，托吡酯傳統(tǒng)AEDs包括CBZ、VPA，新型AEDs包括LTG、LEV、TPM1998-2013年間妊娠期女性患者應(yīng)用AEDs的變化年觀察期間(1998-2013年間)研究發(fā)現(xiàn)：左乙拉西應(yīng)用明顯增加卡馬西平應(yīng)用下降丙戊酸小幅度下降拉莫三嗪初期應(yīng)用增加，后期維持穩(wěn)定VajdaFJ,etal.Epilepsia.2014Aug;55(8):1229-34.納入1534例接受抗癲癇藥物治療的妊娠期癲癇患者，數(shù)據(jù)來(lái)自澳大利亞妊娠期抗癲癇藥物登記系統(tǒng)，評(píng)估不同新型抗癲癇藥物的療效79.近年來(lái)，新型AEDs在妊娠期女性

患者中的應(yīng)用明顯增加LTG目前，很少研究報(bào)道新型AEDs在

妊娠期女性中的有效性新型AEDs的胎兒畸形可能性已經(jīng)受到大量的重視新型AEDs預(yù)防妊娠期癲癇發(fā)作療效的報(bào)道卻較少AEDs，antiepilepticdrugs，抗癲癇藥新型AEDs在臨床應(yīng)用越來(lái)越多，包括在妊娠期女性中應(yīng)用VajdaFJ,etal.Epilepsia.2014Aug;55(8):1229-34.80.目前，很少研究報(bào)道新型AEDs在

妊娠期女性中的有效性新型A年線性回歸分析顯示妊娠期應(yīng)用新型AEDs與傳統(tǒng)AEDs隨時(shí)間變化的優(yōu)勢(shì)比：1998年，傳統(tǒng)AEDs與新型的AEDs優(yōu)勢(shì)比為4:1；2013年時(shí)，傳統(tǒng)AEDs與新型的AEDs優(yōu)勢(shì)比為1:2妊娠期癲癇患者的發(fā)作率無(wú)顯著變化藍(lán)色點(diǎn)狀線表示傳統(tǒng)AEDs的總體應(yīng)用比例，紅色點(diǎn)狀線表示新型AEDs的總體應(yīng)用比例，相應(yīng)顏色實(shí)線則表示單藥治療應(yīng)用比例黑色實(shí)線表示妊娠期的癲癇發(fā)作率，綠色實(shí)線表示妊娠期的驚厥發(fā)作率應(yīng)用傳統(tǒng)AEDs和新型AEDs，妊娠期

癲癇發(fā)作率無(wú)顯著變化1998-2013年間，傳統(tǒng)AEDs與新型AEDs應(yīng)用隨時(shí)間變化的線性回歸分析VajdaFJ,etal.Epilepsia.2014Aug;55(8):1229-34.81.年線性回歸分析顯示藍(lán)色點(diǎn)狀線表示傳統(tǒng)AEDs的總體應(yīng)用比例，LEV療效與傳統(tǒng)AEDs相近，優(yōu)于

其他新型AEDsLTG(n=304)癲癇發(fā)作率(%)所有傳統(tǒng)AEDs(n=655)卡馬西平(n=341)丙戊酸(n=244)苯妥英鈉(n=41)新型AEDs(n=357)TPM(n=42)LEV(n=82)*********P＜0.05妊娠期患者使用LEV治療，與傳統(tǒng)AEDs相比，癲癇發(fā)作率相近相比LEV，拉莫三嗪和托吡酯治療妊娠患者的癲癇發(fā)作率明顯升高(所有發(fā)作類型中＞50%和驚厥性發(fā)作＞30%)LEV，左乙拉西坦；LTG，拉莫三嗪；TPM，托吡酯VajdaFJ,etal.Epilepsia.2014Aug;55(8):1229-34.82.LEV療效與傳統(tǒng)AEDs相近，優(yōu)于

其他新型AEDsLTG癲為了更好的控制發(fā)作，應(yīng)監(jiān)測(cè)

妊娠期血藥濃度波動(dòng)大的AEDs并調(diào)整劑量1.HardenCL,etal.Neurology.2009Jul14;73(2):142-9.2.NICE,Epilepsies:diagnosisandmanagement.Lastupdated:February2016對(duì)于妊娠期血藥濃度波動(dòng)大的AEDs，如拉莫三嗪、卡馬西平、苯妥英鈉，應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)(B級(jí)推薦)2009AAN指南對(duì)妊娠期癲癇患者管理的推薦1如果妊娠期出現(xiàn)癲癇發(fā)作增加，應(yīng)監(jiān)測(cè)AED的血藥濃度(尤其是拉莫三嗪、苯妥英)，以便于調(diào)整劑量2016年更新的NICE指南指出283.為了更好的控制發(fā)作，應(yīng)監(jiān)測(cè)

妊娠期血藥濃度波動(dòng)大的AEDs并孕前應(yīng)考慮AEDs對(duì)生殖內(nèi)分泌的影響妊娠期應(yīng)考慮發(fā)作控制情況應(yīng)考慮AEDs對(duì)胎兒的影響84.孕前應(yīng)考慮AEDs對(duì)生殖內(nèi)分泌的影響妊娠期應(yīng)考慮發(fā)作控制情況抗癲癇藥物對(duì)胎兒影響的考量因素中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)癲癇專委會(huì)，中國(guó)醫(yī)師雜志2015;17:969-71.對(duì)病情進(jìn)行綜合評(píng)估，依據(jù)患者的癲癇發(fā)作類型選藥，并考慮AEDs可能存在的致畸風(fēng)險(xiǎn)選取最小劑量AEDs控制發(fā)作盡可能避免多藥聯(lián)合治療85.抗癲癇藥物對(duì)胎兒影響的考量因素中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)癲癇專1.GerardEE,etal.Continuum(MinneapMinn).2016Feb;22(1Epilepsy):204-26.2.Tomsonetal.

Epilepsia(2015).56(7):1006-1019EURAP，國(guó)際抗癲癇藥物和妊娠登記；NA，無(wú)有效數(shù)據(jù)；母親為癲癇患者的致畸率為7.1%；普通人群的致畸率2.1–2.9%2妊娠/出生登記數(shù)據(jù)顯示，左乙拉西坦單藥治療的胎兒先天畸形發(fā)生率為0-2.4%，而拉莫三嗪為2.0%-4.6%，丙戊酸致畸率最高可達(dá)13.8%AEDs單藥治療的主要先天性畸形發(fā)生率(樣本量)1不同AEDs致畸風(fēng)險(xiǎn)比較卡馬西平加巴噴丁拉莫三嗪左乙拉西坦奧卡西平托吡酯丙戊酸澳大利亞妊娠登記5.5%(346)0(14)4.6%(307)2.4%(82)5.9%(17)2.4%(42)13.8%(253)丹麥登記研究1.7%(59)3.7%(1019)0(58)2.8%(393)4.6%(108)EURAP5.6%(1402)NA2.9(1280)1.6%(126)3.3%(184)6.8%(73)9.7%(1010)北美抗癲癇藥物妊娠登記3.0%(1033)0.7%(145)2.0%(1562)2.4%(450)2.2%(182)4.2%(359)9.3%(323)挪威出生登記2.9%(685)NA3.4%(833)1.7%(118)1.8%(57)4.2%(48)6.3%(333)瑞典出生登記2.7%(1430)0(18%)2.9%(1100)0(61)3.7%(27)7.7%(52)4.7%(619)英國(guó)/愛(ài)爾蘭妊娠登記2.6%(1657)3.2%(32)2.3%(2098)0.7%(304)NA9%(203)6.7%(1290)藥物種類86.1.GerardEE,etal.Continuum抗癲癇藥物宮內(nèi)暴露對(duì)于后代認(rèn)知的影響MeadorKJ,etal..LancetNeurol.2013Mar;12(3):244-52.NEAD(抗癲癇藥對(duì)后代神經(jīng)發(fā)育影響)研究：前瞻性觀察研究，入組305例妊娠期單藥治療母親及其311例兒童，對(duì)其中224例完成6年隨訪的兒童進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，比較VPA、CBZ、PHT、LTG曝露對(duì)于后代認(rèn)知的影響，發(fā)現(xiàn)丙戊酸組影響顯著。6歲平均IQ差異P值卡馬西平105(102-108)7(3-2)0.0015拉莫三嗪108(105-110)10(6-15)0.0003苯妥英108(104-112)10(5-16)0.0006丙戊酸97(94-101)NANA87.抗癲癇藥物宮內(nèi)暴露對(duì)于后代認(rèn)知的影響MeadorKJ,e左乙拉西坦宮內(nèi)暴露