狼瘡性腎炎臨床指南

狼瘡性腎炎【概述】狼瘡性腎炎（LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）嚴重的并發(fā)癥，約50-70%的SLE患者臨床上有腎臟受累，腎活檢顯示幾乎所有的SLE均有病理學改變，是我國腎活檢研究中常見的繼發(fā)性腎小球疾病之一，高發(fā)于育齡期女性?！九R床表現(xiàn)】1、腎臟表現(xiàn)狼瘡性腎炎臨床表現(xiàn)差異大，可表現(xiàn)為無癥狀蛋白尿和（或）血尿、高血壓，也可表現(xiàn)為腎病綜合征、急性腎炎綜合征或急進性腎炎綜合征等。部分患者還會出現(xiàn)白細胞尿和管型尿。血尿、白細胞尿和管型尿的多少一定程度上反映腎臟病變的活動性。少數(shù)患者還出現(xiàn)腎小管功能障礙，表現(xiàn)為腎小管酸中毒及鉀代謝紊亂。2、腎外表現(xiàn)（1）全身癥狀：活動期患者多有發(fā)熱、全身不適、乏力、納差和消瘦等全身癥狀。（2）皮膚與粘膜：面部蝶形紅斑、盤狀紅斑、口腔潰瘍、光敏感、脫發(fā)、雷諾現(xiàn)象、網(wǎng)狀青斑、肢端血管炎等。（3）肌肉關(guān)節(jié)：肌痛、肌無力、肌炎、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛等。（4）漿膜炎：胸膜炎、心包炎。（5）血液系統(tǒng)：溶血性貧血、白細胞和（或）血小板減少，淋巴結(jié)炎。（6）神經(jīng)系統(tǒng)：持續(xù)性偏頭痛、性格改變、認知障礙、舞蹈病、神經(jīng)麻痹、腦血管意外、昏迷、癲癇發(fā)作等。（7）其他：可累及心血管（心肌損害、心律失常、心絞痛、心內(nèi)膜炎等）、肺（間質(zhì)性肺炎、肺血管炎、肺動脈高血壓等）、消化系統(tǒng)（食欲減退、腹痛、腹水、肝酶升高、脾臟腫大等），可出現(xiàn)口干、眼干、視網(wǎng)膜血管炎、反復流產(chǎn)、血栓形成。【病理分型】狼瘡性腎炎的病理分型經(jīng)歷多次演變，目前臨床上普遍沿用2004年提出的ISN/RPS（國際腎臟病學會/腎臟病理學會）病理分型：1型輕微系膜性LN；II型系膜增生性LN；m型局灶增生性LN；W型彌漫增生性LN；V膜型LN；丑硬化型LN。狼瘡腎炎病理類型與治療方案I型激素,或激素聯(lián)合免疫抑制劑控制腎外狼瘡活動激素,或激素聯(lián)合免疫抑制劑控制腎外狼瘡活動II型激素，或激素聯(lián)合免疫抑制劑MMF,或AZA狼瘡足細胞病激素,或激素+MMF或CNIMMF,或CNIID型和IV型MMF,IV-CYC,或多靶點MMF,或多靶點皿+V型和W+V型多靶點、CNI,或MMF多靶點，或MMFV型多靶點，或CNI,或TWMMF,或AZAVI型激素，或激素聯(lián)合免疫抑制劑控制腎外活動激素狼瘡TMA如腎功能損傷嚴重.IV-CYC聯(lián)合血漿詈換或雙重血漿詈換MMF.或多靶點，或AZA注:TMA:血栓性微血管病;MMF:嗎替麥考酚酯;CNI：神經(jīng)鈣調(diào)蛋白抑制劑；IV-CYC:靜脈注射環(huán)磷酰胺;TW:雷公藤多昔:AZA:硫哩喋吟修訂的美國國立衛(wèi)生研究院關(guān)于狼瘡性腎炎活動和慢性化指數(shù)評分系統(tǒng)【診斷依據(jù)】系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷標準：2012年系統(tǒng)性紅斑狼瘡國際協(xié)作組（SLICC制定的診斷標準，無需同時符合，患者必須滿足至少4項診斷標準，其中包括至少1項臨床診斷標準和至少1項免疫學診斷標準，或患者經(jīng)腎活檢證實為狼瘡性腎炎伴抗核抗體或抗ds-DNA陽性。臨床診斷標準1、急性皮膚狼瘡顴部紅斑（不包括顴部盤狀紅斑）、大皰型皮疹、中毒性表皮壞死松解癥、斑丘疹樣皮疹、光敏感皮疹，排除皮肌炎（或）亞急性皮膚狼瘡（非硬化性銀屑病樣損傷和（或）環(huán)形多環(huán)形損傷，緩解后不留疤痕，偶有炎癥后色素異常沉著或毛細血管擴張）。2、慢性皮膚狼瘡典型的盤狀紅斑、局灶性（頸部以上）、廣泛性（頸部以上和以下）增生型（疣狀）皮疹、脂膜炎（深層脂膜炎型）、黏膜疹、腫脹型皮疹、凍瘡樣皮疹、盤狀紅斑/覆有扁平苔蘚。3、口腔潰瘍上顎、頰部、舌或鼻潰瘍，排除其他原因，如血管炎、白塞病、感染（皰疹病毒）、炎癥性腸病、反應性關(guān)節(jié)炎以及酸性食物所致。4、非瘢痕性脫發(fā)廣泛的發(fā)質(zhì)變細或脆弱伴斷發(fā)，排除其他原因（如斑禿、藥物、鐵缺乏、雄激素性脫發(fā)）。5、累及22個關(guān)節(jié)的滑膜炎以腫脹或滲出為特征，（或）＞2個關(guān)節(jié)疼痛伴至少30分鐘的晨僵。6、漿膜炎典型的胸膜疼痛＞1天、或胸膜滲出、或胸膜摩擦音、典型的心包疼痛（臥位疼痛，前傾坐位時加重）＞1天，（或）心包滲出、（或）心包摩擦音、（或）心電圖證實心包炎，排除其他原因，如感染、尿毒癥、Dressler's心包炎。7、腎臟損害尿蛋白與肌酎比值（或24h尿蛋白）＞500mg/24h，或紅細胞管型。8、神經(jīng)系統(tǒng)損害癲癇、精神病、多發(fā)性單神經(jīng)炎，排除其他原因（如原發(fā)性血管炎）、脊髓炎、周圍神經(jīng)病變或顱神經(jīng)病變、排除其他原因（如原發(fā)性血管炎、感染、糖尿病）、急性意識模糊，排除其他原因，包括毒性/代謝性因素、尿毒癥、藥物。9、溶血性貧血10、白細胞減少＜4x109/L至少一次，排除其他原因（如Felty’S綜合征、藥物和門脈高壓），或淋巴細胞減少（＜1x109/L至少一次），排除其他原因（如皮質(zhì)激素、藥物和感染）。11、血小板減少＜100x109/L至少一次，排除其他原因，如藥物、門脈高壓和血栓性血小板減少性紫瘢。免疫學診斷標準1、ANA水平超過實驗室參考值；2、抗ds-DNA水平超過實驗室參考值（或用ELISA法＞2倍參考值）；3、抗Sm抗體陽性；4、抗磷脂抗體陽性；符合以下任一項即可：狼瘡抗凝物陽性、快速血漿反應素試驗假陽性、抗心磷脂抗體水平中或高滴度升高（IgA、IgG或IgM）、抗P2糖蛋白l抗體陽性（IgA、lgG或IgM）。5、低補體低C3、低C4、低CH50。6、直接抗人球蛋白試驗陽性排除溶血性貧血狼瘡性腎炎的診斷標準：蛋白尿持續(xù)〉0.5g/d或定性大于3+,和（或）細胞管型包括紅細胞管型、血紅蛋白管型、顆粒管型、管狀管型或混合管型。有研究推薦，單次尿總蛋白與肌酐比〉50mg/mmol可以替代24h尿蛋白定量；活動性尿沉渣（除外尿感＞5個紅細胞/高倍鏡視野，＞5個白細胞/高倍鏡視野）可以替代細胞管型。LN的最佳診斷標準仍是腎組織活檢證實的免疫復合物介導的腎小球腎炎。【治療】參考2012年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯(lián)盟（ACR/EULAR）狼瘡腎炎治療指南和2019年歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）對系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療推薦更新意見。（一）治療目標治療目標為無藥完全緩解（停用激素和免疫抑制劑，保持無疾病活動狀態(tài)）和低疾病活動度。低疾病活動度是指使用抗瘧藥治療時SLEDAI評分＜3；或使用糖皮質(zhì)激素＜7.5mg/d和/或潑尼松及耐受良好的免疫抑制劑時，SLEDAI評分＜4。LN治療的最終目標為長期保護腎臟功能，預防疾病復發(fā)，避免治療相關(guān)的損害，改善生活質(zhì)量，提高生存率。應盡量達到完全緩解，即尿總蛋白與肌酐比V50mg/mmol（尿蛋白V0.5g/d），且腎功能正?；蚪咏＃℅FR在正常范圍±10%以內(nèi)）。部分緩解定義為蛋白尿降低＞50%和腎功能正?；蚪咏?。治療目標最好在治療開始后6個月內(nèi)達到，最遲不能超過12個月。治療12-24個月后應該達到腎臟完全緩解的目標，即24h尿蛋白V500mg，Scr升高值小于基礎值的10%。在監(jiān)測腎臟治療反應過程中，治療后尿蛋白降低（V0.8g/d）比殘余鏡下或肉眼血尿更為重要。（二）支持治療1、控制高血壓和高脂血癥血低密度脂蛋白＞2.6mmol/L（100mg/dL）時，推薦使用他汀類藥物。當患者24h尿蛋白含量＞0.5g，或尿蛋白肌酐比〉50mg/mmol，或有高血壓時，應使用ACEI或ARB，并控制血壓在130/80mmHg以下。2、根據(jù)病情補充白蛋白和間斷利尿。3、抗凝治療，白蛋白V20g/L或抗磷脂抗體綜合征患者需抗凝治療。4、對狼瘡腎外表現(xiàn)應予重視，如狼瘡腦需強化免疫治療。（三）免疫抑制劑狼瘡治療可分兩階段進行，ACR稱為誘導緩解和維持緩解，EULAR則命名為初始治療和后續(xù)治療。常用藥物：糖皮質(zhì)激素、羥氯哇、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌吟、霉酚酸酯、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）、嘧啶合成抑制劑來氟米特，以及雷公藤制劑、青藤堿制劑等中醫(yī)中藥治療。1、羥氯哇（HCQ）用于除有禁忌癥的全部SLE患者。羥氯哇可減少腎病復發(fā)，降低心血管事件，改善預后被推薦作為LN的基礎治療（每日最大劑量6-6.5mg/kg/d），每半年做眼底和心電圖檢查。視網(wǎng)膜異常改變的主要危險因素包括治療時間、劑量、慢性腎病及既往合并視網(wǎng)膜或黃斑病變。有研究顯示羥氯哇5mg/kg/d時不良反應輕微，但臨床療效仍需進一步驗證。新型抗瘧藥奎納克林可用于治療有皮膚癥狀及羥氯哇誘導的視網(wǎng)膜毒性患者。2、糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素可以快速抑制機體的免疫狀態(tài)和減輕臨床癥狀，是SLE誘導緩解期最為常用的藥物之一，但是SLE中長期治療應該將激素減量至強的松M7.5mg或相當劑量的其他糖皮質(zhì)激素，并盡可能逐漸停用激素。長期應用大劑量糖皮質(zhì)激素治療可引起較多不良反應，例如：骨質(zhì)疏松、代謝異常及不可逆性器官損傷等。當糖皮質(zhì)激素維持治療劑量〉7.5mg/d時，其不良反應發(fā)生率會顯著升高，也有研究認為激素并無安全劑量，因此，治療激素SLE的使用原則是在維持病情緩解的情況下，盡可能減少激素用量。為此，推薦兩種糖皮質(zhì)激素使用方法：①靜脈脈沖式使用不同劑量甲潑尼龍（治療劑量與疾病嚴重程度和體重有關(guān)），大劑量靜脈滴注甲潑尼龍（通常為250-1000mg/d，連用3天），常用于排除感染后的急性和/或嚴重器官功能受累的患者，該用藥方法利用了糖皮質(zhì)激素的非基因組效應，有利于降低激素的口服起始劑量和快速減量;②對于有臟器損害的患者，應適時加用免疫抑制劑治療，旨在誘導疾病緩解并減少激素用量。早期聯(lián)合應用免疫抑制劑有利于激素減量并最終停用。3、霉酚酸酯（嗎替麥考酚酯，MMF）MMF對伴有或不伴有腎臟病變的SLE患者（不包含狼瘡的神經(jīng)精神疾病）均有較好的臨床療效，屬于強效免疫抑制劑。腎臟外SLE臨床研究發(fā)現(xiàn)，MMF腸溶片在達到完全緩解及減低疾病復發(fā)方面的臨床療效均優(yōu)于硫唑嘌吟，缺點是它具有致畸性，限制了其在育齡期非腎臟累及SLE婦女中的應用，在計劃妊娠前需要停藥6周以上，而且其醫(yī)療費用明顯高于硫唑嘌吟或甲氨蝶吟。近年來，較多研究報告嗎替麥考酚酯聯(lián)合環(huán)孢素A或他克莫司治療難治性狼瘡腎炎的療效確切，且患者的耐受性良好，這為狼瘡腎炎的多靶點治療奠定了良好的基礎。4、環(huán)磷酰胺（CTX）環(huán)磷酰胺主要用于治療伴有嚴重器官受累的患者，尤其是累及腎臟、心、肺及神經(jīng)精神系統(tǒng)的SLE患者，非主要器官受累的患者一般僅作為難治性患者的挽救治療。另外，基于環(huán)磷酰胺具有性腺毒性反應，故應謹慎用于育齡期男性和女性SLE患者。絕經(jīng)前的SLE患者，建議聯(lián)合應用促性腺激素釋放激素類似藥物，以減輕卵巢儲備消耗，對于計劃妊娠的SLE患者，治療前應向患者推薦和介紹冷凍卵子治療信息，供患者做出正確選擇。另外，也應該考慮到環(huán)磷酰胺治療的其他危險因素，例如：發(fā)生腫瘤和感染的風險。5、甲氨蝶吟（MTX）和硫唑嘌吟（AZA）甲氨蝶吟較硫唑嘌吟作用更強，硫唑嘌吟可用于治療有生育計劃的患者，適用于維持緩解階段的治療。6、生物制劑目前，已有證據(jù)表明針對B細胞的靶向治療在SLE患者中的療效顯著。伴有腎臟外受累的SLE患者，在予以一線治療方案（潑尼松+羥氯哇，潑尼松+羥氯哇+免疫抑制劑）治療后，癥狀控制不佳（疾病活動持續(xù)或疾病頻繁復發(fā)），或糖皮質(zhì)激素無法減量至可接受劑量（M7.5mg/d）時，可考慮予以貝利木單抗治療。臨床上發(fā)現(xiàn)高疾病活動度（SLEDAI>10）、潑尼松劑量〉7.5mg/d、血清學活動（低C3、C4，高ds-DNA滴度）的患者，其對貝利木單抗治療的反應較好，尤其是對于具有皮膚癥狀、骨骼肌肉癥狀及血清學異常改變的患者，其療效更佳。利妥昔單抗目前僅用于臨床研究，主要用于治療其他免疫抑制劑和/或貝利木單抗反應不佳，或有治療禁忌的嚴重腎臟受累、腎外受累的SLE患者。利妥昔單抗對狼瘡導致的血小板減少或特發(fā)性免疫性血小板減少性紫瘢有效，但一般不作為一線治療用藥，常用于至少應有1種以上免疫抑制劑治療失敗或疾病復發(fā)時的治療中。在狼瘡腎炎患者中，利妥昔單抗常用于一線治療失?。ōh(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯）或疾病復發(fā)時的治療。（四）LN的分型治療I型LNI型LN的治療主要是根據(jù)腎外狼瘡的臨床表現(xiàn)來決定，ACR推薦I型LN患者一般不需要免疫抑制劑治療。對于出現(xiàn)電鏡足細胞病（微小病變）或間質(zhì)性腎炎的I型LN患者，也可考慮單用小劑量糖皮質(zhì)激素或與免疫抑制劑聯(lián)合治療。II型LNACR推薦II型LN患者一般不需要免疫抑制劑治療。EULAR認為尿蛋白〉1g/d的II型LN患者若存在腎小球源性血尿，可單用低到中劑量激素（潑尼松0.25-0.5mg/kg/d）或聯(lián)合應用硫唑嘌吟（AZA）1-2mg/kg/d。山型LN和W型LNACR推薦所有III型和W型LN的誘導緩解期均可予0.5-1g/d的大劑量激素沖擊治療3天，之后潑尼松0.5-1mg/kg/d治療，幾周后逐漸減量至最小有效維持量。同時選擇CTX或MMF治療，CTX劑量可采用500-1000mg/m2體表面積，每月1次靜脈輸注，共6個月；或500mg，每2周1次靜脈輸注，共12次。MMF2g/d，治療6個月。6個月后評估療效，如病情改善，則可改為MMF1-2g/d或AZA2mg/kg/d維持治療。如病情未改善，則可行第2輪大劑量激素沖擊治療、重新序貫和減量，同時將CTX及MMF方案互換，劑量同上，再治療6個月；如仍未緩解，可考慮應用利妥昔（抗CD20）單抗、貝利木單抗或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（如環(huán)孢素A或他克莫司等）等二線治療方案。與ACR觀點不同，EULAR建議可先給予III型和W型LN患者甲潑尼500-750mg/d治療3天，之后序貫潑尼松0.5mg/kg/d共4周，在之后的4-6個月期間，將激素用量減至＜10mg/d維持。部分嚴重的腎病或腎外狼瘡序貫劑量可提高至0.7-1mg/kg/d，前3個月治療無改善者推薦再次激素沖擊治療。EULAR主要針對歐洲白種人。在部分有不良預后因素（如急性腎功能惡化，病理提示有嚴重細胞性新月體及纖維素樣壞死等）的患者，可加大CTX使用劑量，如靜脈用750-1000mg/m2體表面積共6個月或口服2-2.5mg/kg/d共3個月。如無上述預后不良因素，ZA2mg/kg/d也可用于有MMF和CTX禁忌的患者作為初始治療，但復發(fā)率往往更高。經(jīng)初始治療6個月如患者病情改善，則進入后續(xù)治療階段，可改為MMF2g/d?；駻ZA2mg/kg/d聯(lián)合小劑量潑尼松5-7.5mg/d治療，維持至少3年。隨后如病情持續(xù)穩(wěn)定，可首先考慮停用激素。對于初始治療無改善者，可將MMF和CTX方案互換，或直接給予利妥昔單抗。V型LN對于合并III型或W型的V型LN,治療推薦與單純的III型或W型一致。對于單純的V型LN,ACR和EULAR一致認為誘導緩解治療首選MMF2-3g/d+潑尼松0.5-1g/kg/d,6個月后如改善則改用MMF1-2g/d或AZA2mg/kg/d維持治療，如無改善改用CTX、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑或利妥昔單抗。M型LN以腎臟替代治療為主，不推薦積極應用激素和免疫抑制劑治療，激素和免疫抑制劑依照患者其他臟器受累情況使用。EULAR提及了替代治療方式的選擇：仍在使用免疫抑制劑的患者盡量避免腹膜透析，以避免增加感染發(fā)生率；而對于抗磷脂抗體陽性的患者，如采取血液透析應警惕血管通路血栓形成。另外，如考慮行腎移植術(shù)，需選擇患者狼瘡活動度在較低水平至少36個月的時機進行。（五）LN與妊娠病情控制穩(wěn)定的患者，如尿蛋白肌酐比V50mg/mmol持續(xù)6個月，同時GFR>50ml/min，且用藥限于小劑量潑尼松、HCQ、AZA和（或）鈣調(diào)磷酸酶抑制劑者，可允許嘗試妊娠。妊娠期間，患者每4周隨1次，每次隨診需由風濕免疫科醫(yī)師和產(chǎn)科醫(yī)師共同完成。ACR推薦對有生育要求的患者盡量選擇MMF治療，因為大劑量的CTX可能導致患者停經(jīng)和不孕，但MMF也有致畸作用（美國食品藥品管理局分級為D級），醫(yī)師在處方MMF前應確認患者未懷孕，且懷孕前至少提前6周停止藥物治療。妊娠期間如病情穩(wěn)定，則無需特殊治療；如病情輕度活動，可加用HCQ200-300mg/d；如病情活動，則需用糖皮質(zhì)激素，但應避免使用地塞米松、倍他米松等可通過胎盤的藥物，必要時加用AZA2mg/kg/d治療。EULAR提出，如病情仍無法控制，可供選擇的藥物還包括鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、靜脈用免疫球蛋白，或免疫吸附及血漿置換等。（六）腎臟受累高危狼瘡在腎臟受累高危狼瘡患者中，例如：男性、青少年期發(fā)病、血清學活動（anti-C1q抗體陽性）等，密切觀察，至少每3個月1次，以早期發(fā)現(xiàn)患者腎臟受累征象。若腎穿刺證實為狼瘡腎炎者，予以規(guī)范初始，誘導緩解治療，后續(xù)還應予以更長期的維持治療。該類患者誘導緩解期免疫抑制劑治療可選擇MMF和CTX，其中美國方案和歐洲方案中CTX治療劑量具有相似的臨床療效，而低劑量CTX（歐洲狼瘡方案）的安全性上優(yōu)于高劑量CTX方案。近年發(fā)現(xiàn)MMF及高劑量CTX可用于有終末期腎臟病高風險的嚴重狼瘡腎炎（低腎小球濾過，組織學見纖維蛋白樣壞死或纖維性新月體，或腎小管萎縮/