分子設計與組裝課件

分子設計與組裝分子設計與組裝1主要內(nèi)容第一章概述第二章分子設計的基礎第三章脂肪族衍生物的分子設計第四章芳香族衍生物的分子設計第五章聚合物的分子設計第六章分子組裝主要內(nèi)容第一章概述2第一章概述有機化學的三個領域：

天然產(chǎn)物的分離、鑒定、結構測定物理有機化學有機合成第一章概述有機化學的三個領域：3有機合成領域

合成自然界中稀少的有用化合物自然界中不存在的、新的有用的化合物

藥物、染料、農(nóng)藥、表面活性劑

合成過程的選擇性、不對稱合成、復雜分子的設計化學、區(qū)域、立體原料、合成砌塊、手性源分子水平的器件材料有機合成領域合成自然界中稀少的有用化合物4分子設計與組裝方法依據(jù)：分子的構效關系功能來源于性質性質決定于結構進行分子設計前,首先確定構效關系,再根據(jù)所需的功能設計分子不對稱合成與不對稱放大反向分子設計結構互補神經(jīng)網(wǎng)絡法、統(tǒng)計模式識別、電子結構法、催化劑——藥物基團貢獻法分子設計與組裝方法依據(jù)：分子的構效關系5藥物分子設計

新藥的尋找是一件耗資巨大而效率很低的工作。研制一種新藥：平均需要花10-12

年的時間，篩選1.5-2萬種化合物，耗資3.0-5.0億美元。原因：

新藥研究缺乏成熟的理論，新藥的研制仍主要依賴反復試驗。藥物設計：一個夢想，藥物分子設計方法已經(jīng)越來越成熟，在許多藥物的研究中發(fā)揮開始重要的作用。藥物分子設計新藥的尋找是一件耗資巨大而效率很低的工作。6藥物分子設計方法直接藥物設計：從生物靶標大分子結構出發(fā)，尋找、設計能夠與它發(fā)生相互作用并調節(jié)其功能的小分子間接藥物設計：從小分子結構出發(fā)，通過改造、修飾等方法得到活性更好、毒性更低的新化合物藥物分子設計方法直接藥物設計：從生物靶標大分子結構出發(fā)，7間接藥物分子設計定量構效關系：在藥物和農(nóng)藥研究中起著重要的作用。假設：

研究的分子結合在同一個靶標生物大分子的相同部位

傳統(tǒng)的定量構效關系：利用分子和基團的物理化學性質作為結構參數(shù)。

缺乏實驗數(shù)據(jù)而無法應用二維定量構效關系：基礎：分子拓撲連接性質基礎容易獲取參數(shù)；不存在三維定量構效關系方法中的構象問題，目前研究藥物吸收、分布等性質常見的方法。間接藥物分子設計定量構效關系：在藥物和農(nóng)藥研究中起著重要的作8間接藥物分子設計三維定量構效關系方法：

小分子三維結構預測小分子與生物大分子三維定量構效關系研究的方法，在藥物研究中已經(jīng)越來越廣泛地應用。較重要的方法有：距離幾何比較分子力場分析比較分子相似性指數(shù)分析。比較分子力場分析應用最廣，它采用化合物周圍的靜電場、范德華力場等的空間分布作為化合物結構描述變量，通過最小二乘法建立化合物的生物活性與化合物周圍各種力場空間分布之間關系的模型。顯示出應當如何進行結構的改造提高化合物的生物活性。間接藥物分子設計三維定量構效關系方法：9直接藥物分子設計分子對接：通過將化合物三維結構數(shù)據(jù)庫中的分子逐一與靶標分子進行“對接”，優(yōu)化小分子化合物的位置、方向以及構象，尋找小分子與靶標生物大分子作用的最佳構象，計算其與生物大分子的相互作用能。

優(yōu)勢：化合物數(shù)據(jù)庫中的分子均是已知化合物，可以定購，或者用成熟的方法合成，較快地進行后續(xù)的藥理測試。

分子對接的打分函數(shù)：基于回歸的參數(shù)基于知識的打分函數(shù)基于力場參數(shù)直接藥物分子設計分子對接：通過將化合物三維結構數(shù)據(jù)庫中的分子10直接藥物分子設計全新藥物設計：

根據(jù)靶標生物大分子的活性位點的幾何形狀和化學特征，設計出與其相匹配的具有新穎結構的藥物分子。方法：

a碎片連接法：首先根據(jù)靶標分子活性部位的特征，在其“結合口袋”空腔中的相應位點上放置若干與靶標分子相匹配的基團或原子，然后用合適的連接片段將其連接成一個完整的分子。

b碎片生長法：該方法首先從靶標分子的結合空腔的一端開始，逐漸“延伸”藥物分子的結構。在“延伸”過程中，每一步都要對其延伸片段（基團或原子）的種類及其方位進行計算比較，選擇最優(yōu)的結果，再向下一步延伸，直至完成。直接藥物分子設計全新藥物設計：11液晶高分子的設計液晶：在熔融態(tài)或在溶液狀態(tài)下形成的有序流體的物質具有液體的流動性又具有晶體的各向異性特征。高分子液晶：晶體加熱,有2個途徑轉變?yōu)楦飨虍愋砸后w。

a先失去取向有序而成為塑晶——球狀分子b先失去平移有序而保留取向有序——成為液晶液晶高分子的設計液晶：在熔融態(tài)或在溶液狀態(tài)下形成的有序流體的12

液晶高分子的分類1主鏈型液晶高分子：剛性液晶基元位于主鏈之中a溶致型主鏈液晶高分子：主鏈中有剛性結構,它的分子溶解在溶液中，高分子主鏈在溶液中呈有序排列,具有晶體性能。b熱致型主鏈液晶高分子：2

側鏈型液晶高分子：剛性液晶基元位于大分子側鏈的高分子,又稱梳形液晶高分子。性質主要取決于支鏈液晶基元,受主鏈性質的影響較小。既具有聚合物的性質,又能較完全地呈現(xiàn)小分子液晶基元的性質。正由于這種雙重特征使其能類似于小分子液晶被用于光電轉換、非線性光學和色譜。液晶高分子的分類13液晶高分子的設計：在分子水平上實現(xiàn)液晶高分子的結構設計、單體的選擇和合成,具有穩(wěn)定的液晶性質。

?降低剛性高分子的熔融溫度

?合適的溶劑使難熔液晶高分子制成溶致型液晶主鏈型液晶高分子的分子設計

熱致主鏈型液晶高分子：通過大分子鏈的改性設計分解溫度以下熔融呈液晶態(tài)。a在剛性主鏈中引入柔性間隔鏈,降低主鏈的剛性;b采用2種或2種以上剛性不同液晶基元單體共聚合;c含有苯環(huán)液晶基元中引入取代基,減少分子間作用力;d在剛性主鏈中引入非線性結構單元,破壞剛性主鏈的線性結構,達到降低液晶高分子熔點的目的。液晶高分子的設計液晶高分子的設計：在分子水平上實現(xiàn)液晶高分子的結構設計、單14溶致主鏈型液晶高分子結構特征：主鏈中有芳環(huán)和雜環(huán)結構的剛性液晶基元,在溶液中形成的液晶態(tài)是由高分子主鏈形成的。研究較早合成的溶致主鏈型液晶高分子：

聚對苯甲酰胺(PBA)聚對二苯甲酰對苯二胺(PPTA)制備方法：胺和酰氯的縮合反應其他方法：氧化?；磻Ⅴサ陌苯?、咪唑存在下的酰胺反應；纖維素及其衍生物如二羥丙基纖維素形成的液晶一般是

膽甾型聚有機膦嗪溶致主鏈型液晶高分子15側鏈型液晶高分子設計側鏈液晶高分子：主鏈與液晶基元側鏈相互獨立體現(xiàn)：液晶基元上的有序液晶性與主鏈上高分子無序性有機地統(tǒng)一。液晶態(tài)的形成：不要求大分子主鏈必須處于取向態(tài),液晶態(tài)的形成完全由側鏈液晶基元的各向異性排列決定。性質行為特點：接近于小分子液晶用作功能材料。應用：在熱、光、電、磁等物理作用下,發(fā)生分子變形各向異性不同的液晶基元有不同的響應,顯示出不同的性能,因而有多方面的應用。液晶形態(tài)：含剛性棒狀、碟狀和不含剛性棒狀、碟狀側鏈型液晶高分子設計側鏈液晶高分子：主鏈與液晶基元側鏈相互16側鏈型液晶高分子設計1、主鏈和液晶基元主鏈：聚醚、聚硅氧烷、聚甲基丙烯酸酯、聚偶氮膦等柔性高分子鏈,側鏈液晶基元：含有苯環(huán)、脂環(huán)等剛性結構。側鏈液晶基元的作用：確保在液晶態(tài)下,主鏈排列有序2、柔性間隔液晶態(tài)產(chǎn)生：分子外形的各向異性、分子間相互作用力的各向異性柔性間隔：主鏈與液晶基元之間插入足夠柔軟的間隔組分,以減弱主鏈的熱運動對液晶基元的干擾,確保其排列成序。柔性間隔的影響：無柔性間隔或長的柔性間隔易生成近晶相,短的柔性間隔易生成向列相,清亮點溫度tcl隨柔性間隔的長度變化呈先降后升的趨勢。側鏈型液晶高分子設計1、主鏈和液晶基元17分子間氫鍵液晶離子型液晶分子間氫鍵液晶離子型液晶18丙烯酸酯類SCLCP：

液晶單體由剛性的有機醇(酚)與丙烯酰氯經(jīng)酰氯化反應合成。丙烯酸酯類SCLCP：

液晶單體由剛性的有機醇(酚)與丙烯19有機硅類SCLCP：在鉑催化劑作用下含氫硅油中的活潑氫與烯類液晶單體發(fā)生加成反應有機硅類SCLCP：在鉑催化劑作用下含氫硅油中的活潑氫與烯類20分子設計與組裝分子設計與組裝21主要內(nèi)容第一章概述第二章分子設計的基礎第三章脂肪族衍生物的分子設計第四章芳香族衍生物的分子設計第五章聚合物的分子設計第六章分子組裝主要內(nèi)容第一章概述22第一章概述有機化學的三個領域：

天然產(chǎn)物的分離、鑒定、結構測定物理有機化學有機合成第一章概述有機化學的三個領域：23有機合成領域

合成自然界中稀少的有用化合物自然界中不存在的、新的有用的化合物

藥物、染料、農(nóng)藥、表面活性劑

合成過程的選擇性、不對稱合成、復雜分子的設計化學、區(qū)域、立體原料、合成砌塊、手性源分子水平的器件材料有機合成領域合成自然界中稀少的有用化合物24分子設計與組裝方法依據(jù)：分子的構效關系功能來源于性質性質決定于結構進行分子設計前,首先確定構效關系,再根據(jù)所需的功能設計分子不對稱合成與不對稱放大反向分子設計結構互補神經(jīng)網(wǎng)絡法、統(tǒng)計模式識別、電子結構法、催化劑——藥物基團貢獻法分子設計與組裝方法依據(jù)：分子的構效關系25藥物分子設計

新藥的尋找是一件耗資巨大而效率很低的工作。研制一種新藥：平均需要花10-12

年的時間，篩選1.5-2萬種化合物，耗資3.0-5.0億美元。原因：

新藥研究缺乏成熟的理論，新藥的研制仍主要依賴反復試驗。藥物設計：一個夢想，藥物分子設計方法已經(jīng)越來越成熟，在許多藥物的研究中發(fā)揮開始重要的作用。藥物分子設計新藥的尋找是一件耗資巨大而效率很低的工作。26藥物分子設計方法直接藥物設計：從生物靶標大分子結構出發(fā)，尋找、設計能夠與它發(fā)生相互作用并調節(jié)其功能的小分子間接藥物設計：從小分子結構出發(fā)，通過改造、修飾等方法得到活性更好、毒性更低的新化合物藥物分子設計方法直接藥物設計：從生物靶標大分子結構出發(fā)，27間接藥物分子設計定量構效關系：在藥物和農(nóng)藥研究中起著重要的作用。假設：

研究的分子結合在同一個靶標生物大分子的相同部位

傳統(tǒng)的定量構效關系：利用分子和基團的物理化學性質作為結構參數(shù)。

缺乏實驗數(shù)據(jù)而無法應用二維定量構效關系：基礎：分子拓撲連接性質基礎容易獲取參數(shù)；不存在三維定量構效關系方法中的構象問題，目前研究藥物吸收、分布等性質常見的方法。間接藥物分子設計定量構效關系：在藥物和農(nóng)藥研究中起著重要的作28間接藥物分子設計三維定量構效關系方法：

小分子三維結構預測小分子與生物大分子三維定量構效關系研究的方法，在藥物研究中已經(jīng)越來越廣泛地應用。較重要的方法有：距離幾何比較分子力場分析比較分子相似性指數(shù)分析。比較分子力場分析應用最廣，它采用化合物周圍的靜電場、范德華力場等的空間分布作為化合物結構描述變量，通過最小二乘法建立化合物的生物活性與化合物周圍各種力場空間分布之間關系的模型。顯示出應當如何進行結構的改造提高化合物的生物活性。間接藥物分子設計三維定量構效關系方法：29直接藥物分子設計分子對接：通過將化合物三維結構數(shù)據(jù)庫中的分子逐一與靶標分子進行“對接”，優(yōu)化小分子化合物的位置、方向以及構象，尋找小分子與靶標生物大分子作用的最佳構象，計算其與生物大分子的相互作用能。

優(yōu)勢：化合物數(shù)據(jù)庫中的分子均是已知化合物，可以定購，或者用成熟的方法合成，較快地進行后續(xù)的藥理測試。

分子對接的打分函數(shù)：基于回歸的參數(shù)基于知識的打分函數(shù)基于力場參數(shù)直接藥物分子設計分子對接：通過將化合物三維結構數(shù)據(jù)庫中的分子30直接藥物分子設計全新藥物設計：

根據(jù)靶標生物大分子的活性位點的幾何形狀和化學特征，設計出與其相匹配的具有新穎結構的藥物分子。方法：

a碎片連接法：首先根據(jù)靶標分子活性部位的特征，在其“結合口袋”空腔中的相應位點上放置若干與靶標分子相匹配的基團或原子，然后用合適的連接片段將其連接成一個完整的分子。

b碎片生長法：該方法首先從靶標分子的結合空腔的一端開始，逐漸“延伸”藥物分子的結構。在“延伸”過程中，每一步都要對其延伸片段（基團或原子）的種類及其方位進行計算比較，選擇最優(yōu)的結果，再向下一步延伸，直至完成。直接藥物分子設計全新藥物設計：31液晶高分子的設計液晶：在熔融態(tài)或在溶液狀態(tài)下形成的有序流體的物質具有液體的流動性又具有晶體的各向異性特征。高分子液晶：晶體加熱,有2個途徑轉變?yōu)楦飨虍愋砸后w。

a先失去取向有序而成為塑晶——球狀分子b先失去平移有序而保留取向有序——成為液晶液晶高分子的設計液晶：在熔融態(tài)或在溶液狀態(tài)下形成的有序流體的32

液晶高分子的分類1主鏈型液晶高分子：剛性液晶基元位于主鏈之中a溶致型主鏈液晶高分子：主鏈中有剛性結構,它的分子溶解在溶液中，高分子主鏈在溶液中呈有序排列,具有晶體性能。b熱致型主鏈液晶高分子：2

側鏈型液晶高分子：剛性液晶基元位于大分子側鏈的高分子,又稱梳形液晶高分子。性質主要取決于支鏈液晶基元,受主鏈性質的影響較小。既具有聚合物的性質,又能較完全地呈現(xiàn)小分子液晶基元的性質。正由于這種雙重特征使其能類似于小分子液晶被用于光電轉換、非線性光學和色譜。液晶高分子的分類33液晶高分子的設計：在分子水平上實現(xiàn)液晶高分子的結構設計、單體的選擇和合成,具有穩(wěn)定的液晶性質。

?降低剛性高分子的熔融溫度

?合適的溶劑使難熔液晶高分子制成溶致型液晶主鏈型液晶高分子的分子設計

熱致主鏈型液晶高分子：通過大分子鏈的改性設計分解溫度以下熔融呈液晶態(tài)。a在剛性主鏈中引入柔性間隔鏈,降低主鏈的剛性;b采用2種或2種以上剛性不同液晶基元單體共聚合;c含有苯環(huán)液晶基元中引入取代基,減少分子間作用力;d在剛性主鏈中引入非線性結構單元,破壞剛性主鏈的線性結構,達到降低液晶高分子熔點的目的。液晶高分子的設計液晶高分子的設計：在分子水平上實現(xiàn)液晶高分子的結構設計、單34溶致主鏈型液晶高分子結構特征：主鏈中有芳環(huán)和雜環(huán)結構的剛性液晶基元,在溶液中形成的液晶態(tài)是由高分子主鏈形成的。研究較早合成的溶致主鏈型液晶高分子：

聚對苯甲酰胺(PBA)聚對二苯甲酰對苯二胺(PPTA)制備方法：