循環(huán)系統(tǒng)藥物課件

第四章循環(huán)系統(tǒng)藥物

CirculatorySystemAgents藥學院藥物化學教研室胡湘南1第四章循環(huán)系統(tǒng)藥物

CirculatorySystem循環(huán)系統(tǒng)是生物體的體液（包括血液、淋巴和組織液）及其借以循環(huán)流動的管道組成的系統(tǒng)。從動物形成心臟以后循環(huán)系統(tǒng)分為心臟和血管兩大部分，叫做心血管系統(tǒng)。2循環(huán)系統(tǒng)是生物體的體液（包括血液、淋巴和組織液）及其借以循環(huán)什么是心血管疾病(CVD)心血管疾病是一類心血管系統(tǒng)的疾病，包括：高血壓心力衰竭冠心病(心臟病發(fā)作)腦血管病(中風)外周血管疾病風濕性心臟病先天性心臟病心肌病3什么是心血管疾病(CVD)心血管疾病是一類心血管系統(tǒng)的疾病，全球心血管病問題的嚴重性每年有大約1750萬人死于各類心血管疾病。心血管病導致的死亡有80%發(fā)生在中、低收入國家，男女患病率基本一致。到2010年，心血管病將成為發(fā)展中國家人口的主要死因每年有約2000萬人經(jīng)心臟病發(fā)作和中風后存活下來，但許多人需要繼續(xù)進行昂貴的臨床治療。4全球心血管病問題的嚴重性每年有大約1750萬人死于各類心血管有效預(yù)防心血管病食譜中水果、蔬菜、堅果、粗制谷物的含量要高，精制的谷物含量盡量低。避免攝入過甜或過咸的食物每天至少進行30分鐘的體育鍛煉不抽煙保持健康體重5有效預(yù)防心血管病食譜中水果、蔬菜、堅果、粗制谷物的含量要高，心血管藥物的特點種類繁多且更替快作用機制復雜作用靶點多涉及化學、生物學、藥理學的問題特別復雜6心血管藥物的特點種類繁多且更替快6作用靶點受體：α、β、AngⅡ等離子通道：鈣、鈉、鉀、氯等酶：PDE、ACE、HMG-CoA還原酶、血栓素合成酶及凝血酶等7作用靶點受體：α、β、AngⅡ等7按藥效分類抗心絞痛藥抗高血壓藥抗心律失常藥強心藥抗血栓藥調(diào)血脂藥止血藥……8按藥效分類抗心絞痛藥8按作用機制分類作用于受體(α、β、AngⅡ等)藥物作用于中樞的α-受體、咪唑啉受體的藥物，可以降低血壓作用于離子通道(鈣、鈉、鉀、氯等)藥物酶抑制劑(PDE、ACE、HMG-CoA還原酶、血栓素合成酶及凝血酶等)9按作用機制分類作用于受體(α、β、AngⅡ等)藥物9按藥效和作用機制分類β受體阻滯劑(高血壓、心絞痛、心律失常)鈣通道阻滯劑(高血壓、心絞痛、心律失常)鈉、鉀通道阻滯劑(心律失常)ACE抑制劑及AngⅡ受體拮抗劑(高血壓、心衰)NO供體藥物(心絞痛、心衰)強心藥調(diào)血脂藥抗血栓藥其他心血管藥物10按藥效和作用機制分類β受體阻滯劑(高血壓、心絞痛、心律失常)第一節(jié)

β-受體阻滯劑

β-AdrenergicBlockAgentsβ-受體:腎上腺能β-受體主要分布：β1

在心臟β2

在血管和支氣管平滑肌

器官中同時存在β1和β2亞型：

心房β1:β23:1人的肺組織β1:β23:711第一節(jié)β-受體阻滯劑

β-AdrenergicBloβ-受體阻滯劑分類根據(jù)對兩種受體亞型親和力的差異：非選擇性β-受體阻滯劑同一劑量對β1和β2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用。選擇性β1受體阻滯劑非典型的β受體阻滯劑

12β-受體阻滯劑分類根據(jù)對兩種受體亞型親和力的差異：12非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾Propranolol阿普洛爾Alprenolol氧烯洛爾Oxprenalol吲哚洛爾Prindolol納多洛爾Nadolol噻嗎洛爾Timolol艾司洛爾Esmolol氟司洛爾Flestolol13非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾Propranolol13鹽酸普萘洛爾PropranololHydrochloride1-異丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽1-Isopropylamino-3-(1-naphthyloxy)-2-propanolhydrochloride心得安萘心安14鹽酸普萘洛爾PropranololHydrochlorid結(jié)構(gòu)特點S體—左旋—活性強藥用，外消旋體1-異丙氨基3-(1-萘氧基)15結(jié)構(gòu)特點S體—左旋—活性強1-異丙氨基3-(1-萘氧基)1臨床應(yīng)用心絞痛、竇性心動過速、心房撲動及顫動等室上性心動過速房性或室性早搏高血壓16臨床應(yīng)用心絞痛、竇性心動過速、心房撲動及顫動等室上性心動過速發(fā)現(xiàn)1948年，Ahlquist首次提出腎上腺素受體有α和β兩種亞型。20世紀50年代,Black設(shè)想，對冠心病的治療：增加冠脈流量阻斷交感神經(jīng)，減少心肌耗氧量17發(fā)現(xiàn)1948年，Ahlquist首次提出腎上腺素受體有αDichloroisoproterenol,DCI1957年，美國Lilly公司合成了3,4-二氯異丙腎上腺素(Dichloroisoproterenol,DCI)。異丙腎上腺素isoproterenol18Dichloroisoproterenol,DCI1951962年發(fā)現(xiàn)用碳橋代替兩個氯原子得芳氧乙醇胺類藥物丙萘洛爾

——無內(nèi)在擬交感活性，但有致癌傾向進一步在丙萘洛爾中引入一個氧亞甲基得芳氧丙醇胺類藥物普萘洛爾

——無內(nèi)在擬交感活性，也無致癌傾向——1964年正式用于臨床丙萘洛爾Pronethalol普萘洛爾Propranolol191962年發(fā)現(xiàn)用碳橋代替兩個氯原子得芳氧乙醇胺類藥物丙萘洛理化性質(zhì)白色結(jié)晶性粉末，無臭、味微甜而后苦，遇光易變質(zhì)，mp.161~165℃，溶于水、乙醇、微溶于氯仿。水溶液為弱酸性（pKa(HB+)9.5）對熱穩(wěn)定對光、酸不穩(wěn)定在酸溶液中，側(cè)鏈氧化分解

水溶液與硅鎢酸試液反應(yīng)呈淡紅色沉淀20理化性質(zhì)白色結(jié)晶性粉末，無臭、味微甜而后苦，遇光易變質(zhì)，m體內(nèi)代謝水解生成α-萘酚(官能團反應(yīng))，再成葡萄糖醛酸甙(結(jié)合反應(yīng))排出側(cè)鏈氧化成羧基，生成α-羥基-3-(1-萘氧基)丙酸21體內(nèi)代謝水解生成α-萘酚(官能團反應(yīng))，再成葡萄糖醛酸合成22合成222323雜質(zhì)

反應(yīng)中未作用的α-萘酚鑒別反應(yīng)：與對重氮苯磺酸鹽作用出現(xiàn)橙紅色。24雜質(zhì)反應(yīng)中未作用的α-萘酚24鹽酸普萘洛爾的臨床用途心律失常(房性及室性早搏，竇性心動過速)心絞痛(長期服用者，忌突然停藥，支氣管哮喘者忌用，變異型心絞痛不宜用。治心絞痛時多與硝酸酯類合用)抗高血壓(過去常作一線藥物使用，現(xiàn)多被長效β-受體阻滯劑所代替)25鹽酸普萘洛爾的臨床用途心律失常(房性及室性早搏，竇性心動副作用用于心律失常時抑制心臟對支氣管疾病患者可誘發(fā)哮喘26副作用用于心律失常時抑制心臟26結(jié)構(gòu)改造得超短效藥物優(yōu)點：能克服用于抗心律失常時抑制心臟和誘發(fā)哮喘的副作用。艾司洛爾(Esmolol)：血漿半衰期8min，用于室性心率失常，急性心肌局部缺血。27結(jié)構(gòu)改造得超短效藥物優(yōu)點：能克服用于抗心律失常時抑制心臟和艾司洛爾(Esmolol)引入易代謝失活部分:芳基碳鏈末端有一甲酯易被血漿脂酶水解水解代謝物，僅微弱活性28艾司洛爾(Esmolol)引入易代謝失活部分:28結(jié)構(gòu)改造得長效藥物(降壓藥)吲哚洛爾Pindolol每周只需服1-2次波吲洛爾Opindolol可產(chǎn)生96h作用納多洛爾Nadolol每日只需服1次普萘洛爾的羥肟衍生物，先水解成酮，再還原成醇，用于青光眼29結(jié)構(gòu)改造得長效藥物(降壓藥)吲哚洛爾Pindolol波吲洛爾同類藥物芳氧丙醇胺(多數(shù))芳基乙醇胺結(jié)構(gòu)共同點：芳環(huán)仲醇胺側(cè)鏈N-取代物30同類藥物芳氧丙醇胺(多數(shù))結(jié)構(gòu)共同點：30構(gòu)效關(guān)系以叔丁基和異丙基取代活性最高，烷基碳原子數(shù)少于3或N,N-雙取代活性下降S構(gòu)型異構(gòu)體活性強，R構(gòu)型異構(gòu)體活性降低或消失用S,CH2或NCH3取代，作用降低可以是苯、萘、雜環(huán)、稠環(huán)和脂肪性不飽和雜環(huán)等,可有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基,2,4-或2,3,6-同時取代時活性最佳31構(gòu)效關(guān)系以叔丁基和異丙基取代活性最高，烷基碳原子數(shù)少于3或選擇性β1-受體阻滯劑普萘洛爾用于心律失常和高血壓時，可發(fā)生支氣管痙攣，并會延緩使用胰島素后低血糖的恢復，使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制。發(fā)現(xiàn)第一個選擇性β1受體阻滯劑普拉洛爾Practolol。4-取代苯氧丙醇胺類化合物32選擇性β1-受體阻滯劑普萘洛爾用于心律失常和高血壓時，可發(fā)選擇性β1-受體阻滯劑心房以β1為主，但同時含有1/4的β2受體降低藥物的副作用較少發(fā)生支氣管痙攣，適宜于哮喘病人使用糖尿病人應(yīng)用選擇性β1受體阻滯劑胰島細胞上的β-受體屬于β2-亞型;非選擇性β-受體阻滯劑會延緩低血糖的恢復33選擇性β1-受體阻滯劑心房以β1為主，但同時含有1/4的β選擇性β1受體阻滯劑無支氣管收縮的副作用因β1和β2受體亞型的分布和生理功能的不同從(普拉洛爾Practolol)開始，出現(xiàn)了大量選擇性β1受體阻滯劑藥物34選擇性β1受體阻滯劑無支氣管收縮的副作用34選擇性β1-受體阻滯劑普拉洛爾Practolol比索洛爾Bisoprolol醋丁洛爾Acetutolol阿替洛爾Atenolol美托洛爾Metoprolol倍他洛爾Betaxolol35選擇性β1-受體阻滯劑普拉洛爾Practolol35結(jié)構(gòu)特征4-取代苯氧丙醇胺4-胺取代（包括酰胺、脲、磺酰胺等）4-醚取代36結(jié)構(gòu)特征4-取代苯氧丙醇胺36選擇性β1-受體阻滯劑特點氨基直接與芳環(huán)連接者都有微弱的部分激動作用對位胺取代加上鄰位取代的藥物如Acetutolol也是專一性β1-受體阻滯劑Practolol普拉洛爾Acetutolol醋丁洛爾37選擇性β1-受體阻滯劑特點氨基直接與芳環(huán)連接者都有微弱的部分Atenolol(阿替洛爾)和Metoprolol(美托洛爾)兩者結(jié)構(gòu)雖不同，但物理性質(zhì)相似，僅lgP相差較大(與選擇性無關(guān))。Atenolol阿替洛爾Metoprolol美托洛爾38Atenolol(阿替洛爾)和Metoprolol(美托洛爾阿替洛爾

Atenolol較早使用的專一性β1受體阻滯劑用于心絞痛及高血壓每日只需50~100mg4-酰氨基取代苯氧丙醇胺類化合物39阿替洛爾

Atenolol較早使用的專一性β1受體阻滯劑4-酒石酸美托洛爾

MetoprololTartrate1-異丙氨基3-[對-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(L-(+)-酒石酸鹽(2:1))1-[4-(2-Methoxyethyl)phenoxy]-3-[(1-methylethyl)amino]-2-propanolL-(+)-tartrate(2:1)40酒石酸美托洛爾

MetoprololTartrate1-異理化性質(zhì)雖有手性中心，但用其消旋體，因酒石酸為右旋，故可測得固體很穩(wěn)定，室溫儲藏數(shù)年或50℃儲藏3個月，均不發(fā)生變化。41理化性質(zhì)雖有手性中心，但用其消旋體，因酒石酸為右旋，故可測體內(nèi)代謝口服吸收完全，半衰期3~7h主要以代謝物形式經(jīng)腎臟排出體外代謝途徑：脫甲基去氨基氧化42體內(nèi)代謝口服吸收完全，半衰期3~7h42

Metoprolol代謝途徑1.脫甲基2.氧化3.去氨基、氧化脫甲基氧化氧化去氨基，氧化43Metoprolol代謝途徑1.脫甲基用途高血壓、心絞痛不會引起支氣管收縮的副作用44用途高血壓、心絞痛44非典型β受體阻滯劑單純β-受體阻滯劑因血液動力學效應(yīng)使外周血管阻力增高，致使肢端循環(huán)發(fā)生障礙，在治療高血壓時產(chǎn)生相互拮抗同時具有α1和β受體阻滯作用的藥物對降壓有協(xié)同作用用于重癥高血壓和充血性心衰45非典型β受體阻滯劑單純β-受體阻滯劑因血液動力學效應(yīng)使外周拉貝洛爾

Labetalol5-[1-羥基-2-(1-甲基-3-苯-丙氨基)-乙基]水楊酰胺46拉貝洛爾

Labetalol5-[1-羥基-2-(1-甲基-Labetalol的結(jié)構(gòu)特點兩個光學中心，有4種立體異構(gòu)物，即R,R-；S,S-；S,R-及S,S-拉貝洛爾。水楊酰胺衍生物側(cè)鏈為取代丙胺47Labetalol的結(jié)構(gòu)特點兩個光學中各異構(gòu)物的阻斷受體的選擇性各不相同：R,R-型者主要阻斷β受體；S,R-型的阻斷α受體的作用最強；S,S-型具有較弱的阻斷α受體的作用；R,S-型不具任何阻斷作用。臨床應(yīng)用的拉貝洛爾為上述4種異構(gòu)體的消旋混合物。故兼有α受體及β受體阻斷作用。48各異構(gòu)物的阻斷受體的選擇性各不相同：R,R-型者主要阻斷β第二節(jié)鈣通道阻滯劑

CalciumChannelBlockers49第二節(jié)鈣通道阻滯劑

CalciumChannelBlo離子通道跨膜糖蛋白，能在細胞膜上形成親水性孔道，以轉(zhuǎn)運帶電離子通道蛋白通常是由多個亞基構(gòu)成的復合體通過其開放或關(guān)閉，來控制膜內(nèi)外各種帶電離子的流向和流量，從而改變膜內(nèi)外電位差(門控作用)，以實現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導電信號的生理功能。50離子通道跨膜糖蛋白，能在細胞膜上形成親水性孔道，以轉(zhuǎn)運帶電離離子通道跨膜的生物大分子作用類似于活化酶——具有離子泵的作用，產(chǎn)生和傳導電信號參與調(diào)節(jié)人體多種生理功能51離子通道跨膜的生物大分子51離子通道

在心血管系統(tǒng)，作用于心肌和血管平滑肌細胞等可興奮細胞——以電活動形式表現(xiàn)興奮性的發(fā)生和傳播出現(xiàn)異?！獙е录膊∮绕涫切难芗膊‘a(chǎn)生藥物的靶標——尤其對心血管藥物設(shè)計52離子通道在心血管系統(tǒng)，作用于心肌和血管平滑肌細胞等可興奮細離子通道的種類及其研究現(xiàn)狀鈣離子通道鈉離子通道鉀離子通道氯離子通道……53離子通道的種類及其研究現(xiàn)狀鈣離子通道53影響離子通道的藥物離子通道–影響心臟的自律性搏動–影響血管擴張和收縮影響離子通道的藥物用于–減慢心率–擴張血管–抗心絞痛54影響離子通道的藥物離子通道54作用于離子通道的藥物鈣通道藥物研究得最成熟許多化合物、金屬離子、動植物毒素等都可作用于離子通道——影響可興奮細胞膜上沖動的產(chǎn)生和傳導55作用于離子通道的藥物鈣通道藥物研究得最成熟55鈣離子與鈣通道阻滯劑Ca++是心肌和血管平滑肌興奮-收縮偶聯(lián)中的關(guān)鍵物質(zhì)胞內(nèi)Ca++濃度高，心肌及血管平滑肌收縮就增強；選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)鈣離子通道進入細胞內(nèi)減少細胞內(nèi)Ca2+濃度——曾被稱為鈣離子拮抗劑(CalciumAntagonists)56鈣離子與鈣通道阻滯劑Ca++是心肌和血管平滑肌興奮-收縮偶聯(lián)電壓依賴性鈣通道有6種亞型：LN

T

P

Q

R心血管系統(tǒng)主要是L和T亞型:以L-亞型為最重要。57電壓依賴性鈣通道有6種亞型：LNL-亞型鈣通道存在于心肌、血管平滑肌和其它組織中是細胞興奮時鈣內(nèi)流的主要途徑58L-亞型鈣通道存在于心肌、血管平滑肌和其它組織中58根據(jù)藥物的化學結(jié)構(gòu)及其選擇性：

(一)選擇性鈣通道阻滯藥（表4-2）一類苯烷胺類：維拉帕米verapamil二類二氫吡啶類：硝苯地平nifedipine三類苯并硫氮卓類：地爾硫卓diltiazem

(二)非選擇性鈣通道阻滯藥（表4-3）一類氟桂利嗪類二類普尼拉明類鈣通道阻滯劑的分類59根據(jù)藥物的化學結(jié)構(gòu)及其選擇性：鈣通道阻滯劑的分類59根據(jù)電壓依賴性鈣通道的亞型：Ⅰ類選擇性作用于L型鈣通道的藥，分為4亞類：

Ⅰa類二氫吡啶類：硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、氨氯地平、尼莫地平Ⅰb類苯并硫氮卓類：地爾硫卓Ⅰc類苯烷胺類：維拉帕米Ⅰd類粉防己類：粉防己堿60根據(jù)電壓依賴性鈣通道的亞型：60Ⅱ類選擇性作用于其他電壓依賴性鈣通道：(1)作用于T型鈣通道米貝地爾

(2)作用于N型鈣通道conotoxin(3)作用于P型鈣通道某些蜘蛛毒

Ⅲ類非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)劑：普尼拉明、氟桂利嗪等。61Ⅱ類選擇性作用于其他電壓依賴性鈣通道：61按應(yīng)用的時間先后：第一代：維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓

第二代:非洛地平、尼莫地平、尼卡地平

第三代：氨氯地平、普尼地平62按應(yīng)用的時間先后：62

硝苯地平鹽酸維拉帕米63硝苯地平鹽酸維拉帕米63硝苯地平Nifedipine2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸二甲酯1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylicaciddimethylester二氫吡啶類化合物64硝苯地平Nifedipine2,6-二甲基-4-(2-理化性質(zhì)黃色無臭無味結(jié)晶粉末mp.172~174℃無吸濕性極易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，幾乎不溶于水65理化性質(zhì)黃色無臭無味結(jié)晶粉末65理化性質(zhì)在光照和氧化劑下生成兩種產(chǎn)物——將二氫吡啶芳構(gòu)化——將硝基轉(zhuǎn)化成亞硝基66理化性質(zhì)在光照和氧化劑下生成兩種產(chǎn)物66硝苯地平Nifedipine的發(fā)現(xiàn)1882Hantzsch合成二氫吡啶衍生物吡啶合成的中間體1940s發(fā)現(xiàn)二氫吡啶衍生物在輔酶NADH的氫轉(zhuǎn)移作用1960s發(fā)現(xiàn)鈣離子通道的作用機制1970s發(fā)現(xiàn)二氫吡啶藥物67硝苯地平Nifedipine的發(fā)現(xiàn)1882Hantzsc吸收和代謝口服經(jīng)胃腸道吸收完全——1~2h內(nèi)達到血藥濃度最大峰值有效作用時間持續(xù)12h經(jīng)肝臟代謝，80%由腎排出，代謝物均無活性。68吸收和代謝口服經(jīng)胃腸道吸收完全68硝苯地平Nifedipine的代謝途徑69硝苯地平Nifedipine的代謝途徑69硝苯地平Nifedipine的臨床用途擴血管作用強，不抑制心臟適用于冠脈痙攣(變異型心絞痛)也用于重癥高血壓心肌梗死、心肌過緩及心力衰竭等可與β-受體阻滯劑、強心甙合用。本品無抗心律失常作用。70硝苯地平Nifedipine的臨床用途擴血管作用強，不抑制合成路線Hantzsch反應(yīng)71合成路線Hantzsch反應(yīng)71二氫吡啶類藥物的特點特異性高有很強的擴血管作用——在整體條件下不抑制心臟用于冠脈痙攣，高血壓，心肌梗塞等可與β-受體阻滯劑、強心甙合用72二氫吡啶類藥物的特點特異性高72二氫吡啶類藥物的研究方向更高的血管選擇性；針對某些特定部位的血管系統(tǒng)，增加血流量，如冠狀血管，腦血管；減少迅速降壓和交感激活的副作用；改善增強其抗動脈粥樣硬化作用。73二氫吡啶類藥物的研究方向更高的血管選擇性；73二氫吡啶類的構(gòu)效關(guān)系1,4-二氫吡啶環(huán)是必須結(jié)構(gòu)。氧化為吡啶，作用消失；還原雙鍵，作用減弱。二氫吡啶環(huán)上的NH不被取代可保持最佳活性。2,6位取代基應(yīng)為烷烴。3,5位羧酸酯基優(yōu)于其它基團，且兩個酯基不同者優(yōu)于相同者?？扇菁{較大基團。主要影響血管選擇性和作用時間。74二氫吡啶類的構(gòu)效關(guān)系1,4-二氫吡啶環(huán)是必須結(jié)構(gòu)。氧化為吡二氫吡啶類的構(gòu)效關(guān)系4位主要影響作用強度，以取代苯基為宜，且苯環(huán)的鄰、間位（吸電子基）取代增強活性；對位取代則活性降低或消失。取代基可穩(wěn)定活性構(gòu)象。S構(gòu)型體活性較強。苯環(huán)與二氫吡啶環(huán)在空間幾乎垂直，這種構(gòu)象對鈣拮抗作用是必要的。75二氫吡啶類的構(gòu)效關(guān)系4位主要影響作用強度，以取代苯基為宜，其他二氫吡啶類藥物尼莫地平(Nimodipine)甲氧乙基酯異丙酯藥用品為消旋體，進入體內(nèi)后能透過血腦屏障，作用于腦血管平滑肌，治療缺血性腦血管疾病。腦血管擴張藥，用于蛛網(wǎng)膜下出血癥。76其他二氫吡啶類藥物尼莫地平(Nimodipine)甲氧乙基尼莫地平(Nimodipine)的代謝途徑77尼莫地平(Nimodipine)的代謝途徑77尼卡地平(Nicardipine)選擇性作用于腦血管，稱為腦血管擴張藥，用于各種缺血性血管疾病，如腦梗死后遺癥、腦溢血后遺癥和腦動脈硬化等。78尼卡地平(Nicardipine)選擇性作用于腦血管，稱為腦尼群地平(Nitrendipine)腦血管擴張型抗高血壓藥。79尼群地平(Nitrendipine)腦血管擴張型抗高血壓藥尼索地平(Nisodipine)對冠脈擴張作用比Nimodipine強，持續(xù)時間長，耐受性好。80尼索地平(Nisodipine)對冠脈擴張作用比Nimodi氨氯地平(Amlodipine)半衰期30h，用于高血壓或穩(wěn)定型心絞痛(5mg/d)左氨氯地平(Levamlodipine)用其苯磺酸鹽，不良反應(yīng)較輕(2.5mg/d)81氨氯地平(Amlodipine)半衰期30h，用于高血壓或穩(wěn)激活開放鈣通道的二氫吡啶類化合物某些二氫吡啶類化合物(BayK8644、PN202791和CGP28392等)具有與Nimodipine相反的性質(zhì)，能激活開放鈣通道，誘發(fā)鈣離子流動，增加心臟收縮力。S-光學異構(gòu)體是鈣通道的激活劑，R-異構(gòu)體是阻滯劑Bayk8644PN20279182激活開放鈣通道的二氫吡啶類化合物某些二氫吡啶類化合物(BayCGP28392其它結(jié)構(gòu)類型的鈣通道阻滯劑無此現(xiàn)象，如苯烷胺類、苯并硫氮卓類。83CGP28392其它結(jié)構(gòu)類型的鈣通道阻滯劑無鹽酸地爾硫卓

DiltiazemHydrochloride(2S-順)-(+)-5-[2-(二甲胺基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-(乙酰氧基)-2,3-二氫-1,5-苯并硫氮卓-4-（5H）酮鹽酸鹽(2S-cis)-3-(Acetyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onehydrochloride順式84鹽酸地爾硫卓

DiltiazemHydrochlorid理化性質(zhì)針狀結(jié)晶mp.207.5~212.0℃有旋光性，(C=1.002甲醇)易溶于水、甲醇、氯仿，不溶于苯。85理化性質(zhì)針狀結(jié)晶85作用特點口服吸收迅速完全，但有較高的首過效應(yīng)，導致生物利用度下降。86作用特點口服吸收迅速完全，但有較高的首過效應(yīng)，導致生物利用體內(nèi)代謝脫O-甲基脫乙酰基脫N-甲基87體內(nèi)代謝脫O-甲基脫乙?；揘-甲基87臨床應(yīng)用高選擇性的鈣通道阻滯劑具有擴血管作用，特別是對大的冠狀動脈和側(cè)支循環(huán)具有較強擴張作用用于治療包括變異型心絞痛在內(nèi)的各種缺血性心臟病，也有減緩心率作用。長期服用，對預(yù)防心血管發(fā)生意外是有效的，無耐藥性和明顯副作用發(fā)生。88臨床應(yīng)用高選擇性的鈣通道阻滯劑88構(gòu)效關(guān)系以甲基、甲氧基取代具較高活性，增加甲氧基數(shù)目，活性大大減小，以氧原子或羥基取代則活性極小或無活性以酰氧基或烷氧基取代活性高，尤以乙酰氧基或乙氧羰基活性最高以甲基取代活性最高延長碳鏈長度活性降低未取代無活性，叔胺才具活性，仲胺和季銨無活性氯原子取代活性減小89構(gòu)效關(guān)系以甲基、甲氧基取代具較高活性，增加甲氧基數(shù)目，活性合成2-氨基硫酚4-甲氧苯基縮水甘油酸酯90合成2-氨基硫酚4-甲氧苯基縮水甘油酸酯90鹽酸維拉帕米

VerapamilHydrochlorideα-[3-[[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丙基]-3,4-二甲氧基-α-異丙基苯乙腈鹽酸鹽

α-[3-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]propyl]-3,4-dimethoxy-α-(1-methylethyl)benzeneacetonitrilehydrochloride

91鹽酸維拉帕米

VerapamilHydrochloride結(jié)構(gòu)特點(苯烷胺類結(jié)構(gòu))通過N原子連接兩個烷基而成，有一手性碳，右旋體活性大，藥用品為消旋體。堿性氮原子*92結(jié)構(gòu)特點(苯烷胺類結(jié)構(gòu))通過N原子連接兩個烷基而成，有一理化性質(zhì)穩(wěn)定性良好–在加熱、光化學降解條件，酸、堿水溶液，均能不變甲醇溶液經(jīng)紫外線照射2h降解50%

93理化性質(zhì)穩(wěn)定性良好93作用特點強大的鈣通道阻滯作用——具一定減緩心率的作用——增加冠脈流量——對外周血管有明顯擴張作用抑制非血管平滑肌——如胃腸道平滑肌——引起便秘94作用特點強大的鈣通道阻滯作用94體內(nèi)代謝口服吸收后，經(jīng)肝代謝，生物利用度為20％

N-去烷基→伯胺N-去甲基→仲胺苯環(huán)上O-去甲基→無活性半衰期為4~8h降Verapamil主要代謝產(chǎn)物95體內(nèi)代謝口服吸收后，經(jīng)肝代謝，生物利用度為20％降Vera代謝產(chǎn)物N-去烷基N-去甲基O-去烷基96代謝產(chǎn)物N-去烷基N-去甲基O-去烷基96應(yīng)用特點陣發(fā)性室上性心動過速病人的首選藥。能抑制心肌收縮，減少心肌耗氧量，用于心絞痛及心梗的預(yù)防。抑制非血管平滑肌如胃腸道平滑肌，可引起便秘等副作用。97應(yīng)用特點陣發(fā)性室上性心動過速病人的首選藥。97合成愈創(chuàng)木酚甲基化氯甲基化氰化烴化烷基化甲基化縮合98合成愈創(chuàng)木酚甲基化氯甲基化氰化烴化烷基化甲基化縮合98第三節(jié)

鈉、鉀通道阻滯劑SodiumandPotassiumChannelsBlockers99第三節(jié)鈉、鉀通道阻滯劑SodiumandPotass與離子轉(zhuǎn)運過程改變有關(guān)。此類藥主要通過影響心肌細胞的鈉離子，鉀離子等轉(zhuǎn)運，糾正電生理異常而發(fā)揮作用。鈉、鉀通道阻滯劑100與離子轉(zhuǎn)運過程改變有關(guān)。此類藥主要通過影響心肌細胞的鈉離子，抗心律失常藥分類（VaughanWilliams）法Ⅰ類：鈉通道阻滯劑Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc，Ⅱ類：β-腎上腺素受體阻滯劑Ⅲ類：鉀通道阻滯劑Ⅳ類：鈣通道阻滯劑101抗心律失常藥分類（VaughanWilliams）法101一、鈉通道阻滯劑膜穩(wěn)定劑(Membrane-DepressantDrugs)快通道阻滯劑(fastchannelblockingagent)102一、鈉通道阻滯劑膜穩(wěn)定劑(Membrane-Depress鈉通道阻滯劑的作用機制抑制Na+內(nèi)流抑制心肌細胞動作電位振幅及超射幅度，減慢傳導，延長有效不應(yīng)期。具有良好的抗心律失常作用。103鈉通道阻滯劑的作用機制抑制Na+內(nèi)流103Ⅰa類鈉通道阻滯劑抑制Na+內(nèi)流抑制鉀通道——延長所有心肌細胞的有效不應(yīng)期廣譜抗心律失常藥代表藥物——硫酸奎尼丁104Ⅰa類鈉通道阻滯劑抑制Na+內(nèi)流104Ⅰb類鈉通道阻滯劑對Na+內(nèi)流抑制作用較弱

窄譜藥用于室性心律失常有類似的結(jié)構(gòu)美西律利多卡因妥卡尼105Ⅰb類鈉通道阻滯劑對Na+內(nèi)流抑制作用較弱美西律利多卡因妥卡Ⅰc類鈉通道阻滯劑抑制鈉通道能力最強抑制心肌的自律性、傳導性延長有效不應(yīng)期消除折返傳導和沖動形成異常廣譜抗心律失常藥普羅帕酮氟卡尼106Ⅰc類鈉通道阻滯劑抑制鈉通道能力最強普羅帕酮氟卡尼106Ⅰa類鈉通道阻滯劑硫酸奎尼丁QuinidineSulfate從金雞鈉樹皮中提取出來的生物堿含4個手性碳(3S,4S,8R,9S)，藥用品為右旋體107Ⅰa類鈉通道阻滯劑硫酸奎尼丁QuinidineSulfa硫酸奎尼丁

QuinidineSulfate(9S)-6′-甲氧基-脫氧辛可寧-9-醇硫酸鹽二水合物(9S)-6′-Methoxycinchonan-9-olsulfatedihydrate108硫酸奎尼丁

QuinidineSulfate(9S)-6′結(jié)構(gòu)特點喹啉環(huán)基堿性氮原子乙烯基奎核堿環(huán)羥甲基甲氧基(3S,4S,8R,9S)109結(jié)構(gòu)特點喹啉環(huán)基堿性氮原子乙烯基奎核堿環(huán)羥甲基甲氧基(3S理化性質(zhì)白色細針狀結(jié)晶mp.174~175℃溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚(95%乙醇)110理化性質(zhì)白色細針狀結(jié)晶110鑒別反應(yīng)——綠奎寧(Thalleioquin)反應(yīng)二醌基吲哚胺銨鹽(翠綠色)在稀水溶液中產(chǎn)生藍色熒光溴的橙色消失溶液變黃奎寧生物堿的特征鑒定反應(yīng)111鑒別反應(yīng)——綠奎寧(Thalleioquin)反應(yīng)二醌基吲體內(nèi)的代謝途徑奎核堿環(huán)2位羥基化喹啉環(huán)2′位羥基化雙鍵加成O-去甲基化112體內(nèi)的代謝途徑奎核堿環(huán)2位羥基化喹啉環(huán)2′位羥基化雙鍵加成臨床應(yīng)用具有抗瘧作用、抗心率失常作用對心臟傳導的影響較大治療心房纖顫、陣發(fā)性心動過速和心房撲動。作用類似的藥物：普魯卡因胺(Procainamide)丙吡胺(Disopyramide)113臨床應(yīng)用具有抗瘧作用、抗心率失常作用113Ⅰb類鈉通道阻滯劑鹽酸美西律MexiletineHydrochloride114Ⅰb類鈉通道阻滯劑鹽酸美西律MexiletineHydr鹽酸美西律

(MexiletineHydrochloride)1-（2,6-二甲基苯氧基）-2-丙胺鹽酸鹽1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-propanaminehydrochloride又名：慢心律、脈律定115鹽酸美西律

(MexiletineHydrochlorid結(jié)構(gòu)特點氨基乙醇的醚類化合物苯氧乙胺類化合物衍生物具手性碳——藥用外消旋體116結(jié)構(gòu)特點氨基乙醇的醚類化合物116發(fā)現(xiàn)局部麻醉藥和抗驚厥藥1972年發(fā)現(xiàn)它有抗心律失常作用，屬于Ⅰb抗心律失常藥117發(fā)現(xiàn)局部麻醉藥和抗驚厥藥117理化性質(zhì)烴胺結(jié)構(gòu)—生物堿沉淀試劑碘試液——成復鹽↓與四苯硼鈉反應(yīng)——成四苯硼烴胺鹽↓棕紅色白色118理化性質(zhì)烴胺結(jié)構(gòu)—生物堿沉淀試劑棕紅色白色118藥代動力學口服幾乎100%吸收主要在肝臟代謝3%~15%以原形從尿液排出——在酸性尿中排泄加快（pKa(HB+)9.1）大部分則被代謝成為各種羥基化物

119藥代動力學口服幾乎100%吸收119體內(nèi)代謝R2=H,OHR1=H,-OHX=-OH,-NHOH,-NH2,-NHCH3120體內(nèi)代謝R2=H,OHR1=H,-OHX=-臨床應(yīng)用各種室性心率失常，如過早搏動、心動過速，尤其是洋地黃中毒、心肌梗死或心臟手術(shù)所引起者。121臨床應(yīng)用各種室性心率失常，如過早搏動、心動過速，尤其是洋地合成2,6-二甲基苯酚甲基環(huán)氧乙烷1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-羥基丙烷1-(2,6-二甲基苯氧基)-丙酮122合成2,6-二甲基苯酚甲基環(huán)氧乙烷1-(2,6-二甲基苯氧Ⅰc類鈉通道阻滯劑具有強的鈉通道抑制能力

–對心肌自律性及傳導性有強的抑制作用明顯延長有效不應(yīng)期在消除沖動形成及傳導異常上均有作用

–消失室性早博的效率很強123Ⅰc類鈉通道阻滯劑具有強的鈉通道抑制能力123鹽酸普羅帕酮

PropafenoneHydrochloride膜穩(wěn)定作用類廣譜抗心律失常藥77年在德國用于臨床，79年我國試制成功1,3-二苯基取代的丙酮衍生物124鹽酸普羅帕酮

PropafenoneHydrochlori醋酸氟卡尼

FlecainideAcetate廣譜抗心律失常藥

–有穩(wěn)定心肌細胞膜，延長復極化作用用于抑制和控制室和室上心律失常對房性心律過速也有效從局麻藥發(fā)展而來在目前已知的抗心律失常藥物中Flecainide作用最強125醋酸氟卡尼

FlecainideAcetate廣譜抗心律毒副作用有相當嚴重的致心律失常作用

–導致罕見的不能復蘇的室性心動過速或纖維性顫動經(jīng)大規(guī)模實驗調(diào)查后發(fā)現(xiàn)

–Flecainide明顯增加心肌梗死后病人的死亡率126毒副作用有相當嚴重的致心律失常作用126二、鉀通道阻滯劑延長心肌細胞動作電位時程——延長有效不應(yīng)期——但不影響傳導及最大除極速率，并能夠使傳導循環(huán)中的折返興奮到心肌組織時，組織仍處于不應(yīng)期使心律失常消失，恢復竇性心律延長動作電位時程藥物(復極化抑制藥)屬VaughanWilliams抗心律失常藥分類中的Ⅲ類抗心律失常藥127二、鉀通道阻滯劑延長心肌細胞動作電位時程127鉀離子通道廣泛存在的種類多而最為復雜的一大類離子通道，種類多，有幾十種亞型阻滯鉀通道后，能致人死亡–無機物Cs+（銫），Ba++–動物毒素：如蝎毒、蛇毒、蜂毒128鉀離子通道廣泛存在的種類多而最為復雜的一大類離子通道，種類心肌細胞膜上鉀通道作用屬電壓敏感性鉀通道(延遲整流鉀通道)心肌細胞復極化期需大量K+外流，才能形成新的靜息電位被阻滯時，K+外流減慢，動作電位時程延長129心肌細胞膜上鉀通道作用屬電壓敏感性鉀通道(延遲整流鉀通道)1常見的鉀通道阻滯劑胺碘酮Amiodarone托西溴芐胺BretyliumTosylate多非利特Dofetilide司美利特Sematilide索他洛爾SotalolN-乙酰普魯卡因胺N-Acetylprocainamide130常見的鉀通道阻滯劑胺碘酮Amiodarone130鹽酸胺碘酮

AmiodaroneHydrochloride（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨基）乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽(2-Butyl-3-benzofuranyl)[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3,5-diiodophenyl]methanonehydrochloride又名：乙胺碘呋酮胺碘達隆131鹽酸胺碘酮

AmiodaroneHydrochlorid理化性質(zhì)白色或微帶黃色結(jié)晶粉末在有機溶劑如氯仿、乙醇中易溶，在水中幾乎不溶。mp.158~162℃，熔融時同時分解。132理化性質(zhì)白色或微帶黃色結(jié)晶粉末132理化性質(zhì)穩(wěn)定性：固態(tài)的Amiodarone鹽酸鹽穩(wěn)定——避光密閉貯藏，三年也不分解水溶液則可發(fā)生不同程度的降解有機溶液的穩(wěn)定性比水溶液好，如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等133理化性質(zhì)穩(wěn)定性：133理化性質(zhì)鑒別反應(yīng)羰基反應(yīng)2,4-二硝基苯肼，成黃色的苯腙沉淀碘加硫酸微熱、分解、氧化產(chǎn)生紫色的碘蒸氣134理化性質(zhì)鑒別反應(yīng)134發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物凱林（Khellin，呋喃并色酮）–具解痙和擴冠作用結(jié)構(gòu)改造得到胺碘酮135發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物凱林（Khellin，呋喃并色酮）135發(fā)現(xiàn)1960s臨床上用于治療心絞痛對鉀通道有阻滯作用對鈉、鈣通道有一定阻滯作用對α、β受體有非竟爭性阻滯作用1970s作為抗心律失常藥正式用于臨床具有廣譜抗心律失常作用可用于其它藥物治療無效的嚴重心律失常136發(fā)現(xiàn)1960s臨床上用于治療心絞痛136吸收與代謝口服吸收慢，生物利用度不高，蛋白結(jié)合率高達95%體內(nèi)分布廣泛，可蓄積在多種器官和組織內(nèi)起效極慢——一般在一周左右才出現(xiàn)作用半衰期長9.33～44天主要代謝產(chǎn)物為氮上去乙基產(chǎn)物137吸收與代謝口服吸收慢，生物利用度不高，蛋白結(jié)合率高達95%作用電生理作用

延長心房肌，心室肌及傳導系統(tǒng)的動作電位時程和有效不應(yīng)期對α、β受體也有非競爭性阻斷作用對鈉、鈣通道均有一定阻滯作用138作用電生理作用138主要副作用長期使用本品：

皮膚色素沉積，眼角膜亦可發(fā)生微弱沉著甲狀腺功能紊亂大劑量用藥

少數(shù)病例可發(fā)生低血壓、心力衰竭等139主要副作用長期使用本品：139合成苯并呋喃丁酸酐對甲氧基苯甲酰氯傅-克反應(yīng)二乙氨基氯乙烷碘代140合成苯并呋喃丁酸酐對甲氧基苯甲酰氯傅-克反應(yīng)二乙氨基氯乙烷同類藥物托西溴芐胺BretyliumTosylate索他洛爾SotalolN-乙酰普魯卡因胺N-Acetylprocainamide司美利特Sematilide多非利特Dofetilide141同類藥物托西溴芐胺BretyliumTosylate1第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsAndAngiotensinⅡReceptorAntagonists142第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑An主要學習內(nèi)容一、ACE抑制劑

–卡托普利

二、AngⅡ拮抗劑–氯沙坦143主要學習內(nèi)容一、ACE抑制劑143血管緊張素原(Angiotensinogen)血管緊張素ⅠAng.Ⅰ血壓上升血管收縮或醛固酮分泌血管緊張素ⅡAng.Ⅱ血管緊張素轉(zhuǎn)化酶血管緊張素Ⅱ受體血壓升高血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑緩激肽緩激肽降解血管擴張間接引起高血壓阻斷阻斷阻斷腎素144血管緊張素原(Angiotensinogen)血管緊張素Ⅰ一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)根據(jù)ACE活性部位的化學結(jié)構(gòu)設(shè)計出的ACE抑制劑

——可以抑制AngⅡ的生成——減少緩激肽的失活——抗高血壓藥物關(guān)鍵酶——體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的腎素-血管緊張素系統(tǒng)145一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)根據(jù)ACE活性部位的化血管緊張素原(Angiotensinogen)血管緊張素ⅠAng.Ⅰ血管緊張素ⅡAng.Ⅱ血管緊張素轉(zhuǎn)化酶腎素453個氨基酸無活性的10肽活性的8肽關(guān)鍵酶——體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的腎素-血管緊張素系統(tǒng)146血管緊張素原(Angiotensinogen)血管緊張素Ⅰ卡托普利Captopril1-[(2S)-2-甲基(3-巰基-1-氧代丙基)]-L-脯氨酸1-[(2S)-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl]-L-proline又名：巰甲丙脯酸開博通147卡托普利Captopril1-[(2S)-2-甲基(3-發(fā)現(xiàn)—替普羅肽1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽(Teprotide，SQ20881)——谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯——可抑制ACE——替普羅肽口服無效148發(fā)現(xiàn)—替普羅肽1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普發(fā)現(xiàn)——羧肽酶抑制劑研究1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)果：——活性中心含有Zn2+，附近有一正電荷，合成雙電荷酶抑制劑149發(fā)現(xiàn)——羧肽酶抑制劑研究1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)發(fā)現(xiàn)——琥珀酰脯氨酸

(Succinyl-L-proline)對ACE有特異性抑制作用，但作用很弱150發(fā)現(xiàn)——琥珀酰脯氨酸

研究琥珀酰脯氨酸構(gòu)效關(guān)系合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系具有高抑制活性都是模擬C末端的二肽結(jié)構(gòu)

亮-脯-脯；色-丙-脯；苯丙-丙-脯D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增強了15-20倍151研究琥珀酰脯氨酸構(gòu)效關(guān)系合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系151發(fā)現(xiàn)——巰基的作用推斷——該酶有Zn2+——用對Zn2+親和力更大的基團取代羧基巰基烷酰基脯氨酸——對ACE的抑制活性又增大1000倍152發(fā)現(xiàn)——巰基的作用推斷152發(fā)現(xiàn)——卡托普利D-3-巰基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）——活性超過替普羅肽153發(fā)現(xiàn)——卡托普利D-3-巰基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（S1′S2′Captopril與ACE相互作用示意圖2-甲基丙?；cS1′結(jié)合吡咯環(huán)與S2′結(jié)合巰基與Zn2+結(jié)合酰胺的羰基可和受體形成氫鍵羧基陰離子對結(jié)合酶部位起重要作用154S1′S2′Captopril與ACE相互作用示意圖2-甲理化性質(zhì)為手性藥物，有旋光性。(無水乙醇)生產(chǎn)過程中可出現(xiàn)R，S異構(gòu)體，其比旋度大約為＋50°。具有酸性。其羧酸pKa13.7，巰基pKa19.8。155理化性質(zhì)為手性藥物，有旋光性。理化性質(zhì)結(jié)晶固體化學穩(wěn)定性高，在5℃、33℃、50℃下儲存6個月或暴露在光照下30天，未發(fā)現(xiàn)有顯著分解。水溶液則發(fā)生氧化反應(yīng)，通過巰基雙分子鍵合成為二硫化物。在強烈條件下，酰胺也可水解。156理化性質(zhì)結(jié)晶固體化學穩(wěn)定性高，在5℃、33℃、50℃下儲存氧化受pH值、金屬離子、本身濃度的影響。當pH＜3.5、濃度較高時，其水溶液較為穩(wěn)定，而過渡金屬離子如銅、鐵離子的催化作用很強，1ppm的Cu2+就會產(chǎn)生這種催化作用。理化性質(zhì)157氧化受pH值、金屬離子、本身濃度的影響。理化性質(zhì)157合成2-甲基丙烯酸硫羥乙酸外消旋2-甲基-3-乙酰巰基丙酸L-脯氨酸R,S-乙?？ㄍ衅绽鸖,S-卡托普利158合成2-甲基丙烯酸硫羥乙酸外消旋2-甲基-3-乙酰巰基丙酸藥物的作用第一個口服的ACE抑制劑舒張外周血管降低醛固酮分泌——影響鈉離子的重吸收——降低血容量的作用159藥物的作用第一個口服的ACE抑制劑159不良反應(yīng)皮疹，嗜酸性白細胞增高，味覺喪失及蛋白尿與結(jié)構(gòu)中的巰基有關(guān)160不良反應(yīng)皮疹，嗜酸性白細胞增高，味覺喪失及蛋白尿160構(gòu)效關(guān)系L-構(gòu)型活性高，D-構(gòu)型活性低，為丙氨酸或苯丙氨酸，活性可能更高換成-PO3H2、-CONHOH等基團，活性有所減弱，酯化后脂溶性增強，有利于吸收引入親脂取代基，增強活性，延長作用時間引入雙鍵后，成平面環(huán)，保持活性酯化后活性更高，減少不良反應(yīng)，也可用羧基替代161構(gòu)效關(guān)系L-構(gòu)型活性高，D-構(gòu)型活性低，為丙氨酸或苯丙氨酸馬來酸依那普利EnalaprilMaleateα-羧基苯丙胺162馬來酸依那普利EnalaprilMaleateα-羧基馬來酸依那普利EnalaprilMaleate的水解163馬來酸依那普利EnalaprilMaleate的水解16二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑直接作用于AngⅡ血壓上升血管收縮血管緊張素ⅡAng.Ⅱ醛固酮分泌164二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑直接作用于AngⅡ血壓上升血管收縮血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦Losartan坎地沙坦Candesartan厄貝沙坦Irbesartan依普沙坦Eprosartan替米沙坦Telmisartan纈沙坦Valsartan165血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦Losartan165氯沙坦Losartan2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1,1′-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇2-Butyl-4-chloro-1-[[2′-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1′-biphenyl]-4-yl]methyl]-1H-imidazole-5-methanol咪唑(母核)正丁基聯(lián)苯基羥甲基四氮唑基具有酸性166氯沙坦Losartan2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1發(fā)現(xiàn)—沙拉新Saralasin開始尋找血管緊張素Ⅱ的受體拮抗劑1970s初得到沙拉新（8肽）——對受體選擇性差——有部分激動作用Sar-精-纈-酪-纈-組-脯-丙天-精-纈-酪-異-組-脯-苯AngⅡReceptorSaralasin167發(fā)現(xiàn)—沙拉新Saralasin開始尋找血管緊張素Ⅱ的受體發(fā)現(xiàn)——1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物70s發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素Ⅱ的受體——作用很弱——有較好的選擇性168發(fā)現(xiàn)——1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物70s發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑發(fā)現(xiàn)—結(jié)構(gòu)改造找到可以口服，高活性的藥物Losartan169發(fā)現(xiàn)—結(jié)構(gòu)改造找到可以口服，高活性的藥物169作用第一個上市的AngⅡ拮抗劑——療效與常用的ACE抑制劑相似具有良好的抗高血壓、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用170作用第一個上市的AngⅡ拮抗劑170作用直接阻斷AngⅡ分子與相應(yīng)受體的結(jié)合達到抗高血壓作用——與ACE抑制劑減少血液的AngⅡ分子數(shù)量不同血壓上升血管收縮血管緊張素ⅡAng.Ⅱ醛固酮分泌血管緊張素ⅠAng.Ⅰ血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)血壓上升血管收縮血管緊張素ⅡAng.Ⅱ醛固酮分泌171作用直接阻斷AngⅡ分子與相應(yīng)受體的結(jié)合達到抗高血壓作用血172172第四章循環(huán)系統(tǒng)藥物

CirculatorySystemAgents藥學院藥物化學教研室胡湘南173第四章循環(huán)系統(tǒng)藥物

CirculatorySystem循環(huán)系統(tǒng)是生物體的體液（包括血液、淋巴和組織液）及其借以循環(huán)流動的管道組成的系統(tǒng)。從動物形成心臟以后循環(huán)系統(tǒng)分為心臟和血管兩大部分，叫做心血管系統(tǒng)。174循環(huán)系統(tǒng)是生物體的體液（包括血液、淋巴和組織液）及其借以循環(huán)什么是心血管疾病(CVD)心血管疾病是一類心血管系統(tǒng)的疾病，包括：高血壓心力衰竭冠心病(心臟病發(fā)作)腦血管病(中風)外周血管疾病風濕性心臟病先天性心臟病心肌病175什么是心血管疾病(CVD)心血管疾病是一類心血管系統(tǒng)的疾病，全球心血管病問題的嚴重性每年有大約1750萬人死于各類心血管疾病。心血管病導致的死亡有80%發(fā)生在中、低收入國家，男女患病率基本一致。到2010年，心血管病將成為發(fā)展中國家人口的主要死因每年有約2000萬人經(jīng)心臟病發(fā)作和中風后存活下來，但許多人需要繼續(xù)進行昂貴的臨床治療。176全球心血管病問題的嚴重性每年有大約1750萬人死于各類心血管有效預(yù)防心血管病食譜中水果、蔬菜、堅果、粗制谷物的含量要高，精制的谷物含量盡量低。避免攝入過甜或過咸的食物每天至少進行30分鐘的體育鍛煉不抽煙保持健康體重177有效預(yù)防心血管病食譜中水果、蔬菜、堅果、粗制谷物的含量要高，心血管藥物的特點種類繁多且更替快作用機制復雜作用靶點多涉及化學、生物學、藥理學的問題特別復雜178心血管藥物的特點種類繁多且更替快6作用靶點受體：α、β、AngⅡ等離子通道：鈣、鈉、鉀、氯等酶：PDE、ACE、HMG-CoA還原酶、血栓素合成酶及凝血酶等179作用靶點受體：α、β、AngⅡ等7按藥效分類抗心絞痛藥抗高血壓藥抗心律失常藥強心藥抗血栓藥調(diào)血脂藥止血藥……180按藥效分類抗心絞痛藥8按作用機制分類作用于受體(α、β、AngⅡ等)藥物作用于中樞的α-受體、咪唑啉受體的藥物，可以降低血壓作用于離子通道(鈣、鈉、鉀、氯等)藥物酶抑制劑(PDE、ACE、HMG-CoA還原酶、血栓素合成酶及凝血酶等)181按作用機制分類作用于受體(α、β、AngⅡ等)藥物9按藥效和作用機制分類β受體阻滯劑(高血壓、心絞痛、心律失常)鈣通道阻滯劑(高血壓、心絞痛、心律失常)鈉、鉀通道阻滯劑(心律失常)ACE抑制劑及AngⅡ受體拮抗劑(高血壓、心衰)NO供體藥物(心絞痛、心衰)強心藥調(diào)血脂藥抗血栓藥其他心血管藥物182按藥效和作用機制分類β受體阻滯劑(高血壓、心絞痛、心律失常)第一節(jié)

β-受體阻滯劑

β-AdrenergicBlockAgentsβ-受體:腎上腺能β-受體主要分布：β1

在心臟β2

在血管和支氣管平滑肌

器官中同時存在β1和β2亞型：

心房β1:β23:1人的肺組織β1:β23:7183第一節(jié)β-受體阻滯劑

β-AdrenergicBloβ-受體阻滯劑分類根據(jù)對兩種受體亞型親和力的差異：非選擇性β-受體阻滯劑同一劑量對β1和β2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用。選擇性β1受體阻滯劑非典型的β受體阻滯劑

184β-受體阻滯劑分類根據(jù)對兩種受體亞型親和力的差異：12非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾Propranolol阿普洛爾Alprenolol氧烯洛爾Oxprenalol吲哚洛爾Prindolol納多洛爾Nadolol噻嗎洛爾Timolol艾司洛爾Esmolol氟司洛爾Flestolol185非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾Propranolol13鹽酸普萘洛爾PropranololHydrochloride1-異丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽1-Isopropylamino-3-(1-naphthyloxy)-2-propanolhydrochloride心得安萘心安186鹽酸普萘洛爾PropranololHydrochlorid結(jié)構(gòu)特點S體—左旋—活性強藥用，外消旋體1-異丙氨基3-(1-萘氧基)187結(jié)構(gòu)特點S體—左旋—活性強1-異丙氨基3-(1-萘氧基)1臨床應(yīng)用心絞痛、竇性心動過速、心房撲動及顫動等室上性心動過速房性或室性早搏高血壓188臨床應(yīng)用心絞痛、竇性心動過速、心房撲動及顫動等室上性心動過速發(fā)現(xiàn)1948年，Ahlquist首次提出腎上腺素受體有α和β兩種亞型。20世紀50年代,Black設(shè)想，對冠心病的治療：增加冠脈流量阻斷交感神經(jīng)，減少心肌耗氧量189發(fā)現(xiàn)1948年，Ahlquist首次提出腎上腺素受體有αDichloroisoproterenol,DCI1957年，美國Lilly公司合成了3,4-二氯異丙腎上腺素(Dichloroisoproterenol,DCI)。異丙腎上腺素isoproterenol190Dichloroisoproterenol,DCI1951962年發(fā)現(xiàn)用碳橋代替兩個氯原子得芳氧乙醇胺類藥物丙萘洛爾

——無內(nèi)在擬交感活性，但有致癌傾向進一步在丙萘洛爾中引入一個氧亞甲基得芳氧丙醇胺類藥物普萘洛爾

——無內(nèi)在擬交感活性，也無致癌傾向——1964年正式用于臨床丙萘洛爾Pronethalol普萘洛爾Propranolol1911962年發(fā)現(xiàn)用碳橋代替兩個氯原子得芳氧乙醇胺類藥物丙萘洛理化性質(zhì)白色結(jié)晶性粉末，無臭、味微甜而后苦，遇光易變質(zhì)，mp.161~165℃，溶于水、乙醇、微溶于氯仿。水溶液為弱酸性（pKa(HB+)9.5）對熱穩(wěn)定對光、酸不穩(wěn)定在酸溶液中，側(cè)鏈氧化分解

水溶液與硅鎢酸試液反應(yīng)呈淡紅色沉淀192理化性質(zhì)白色結(jié)晶性粉末，無臭、味微甜而后苦，遇光易變質(zhì)，m體內(nèi)代謝水解生成α-萘酚(官能團反應(yīng))，再成葡萄糖醛酸甙(結(jié)合反應(yīng))排出側(cè)鏈氧化成羧基，生成α-羥基-3-(1-萘氧基)丙酸193體內(nèi)代謝水解生成α-萘酚(官能團反應(yīng))，再成葡萄糖醛酸合成194合成2219523雜質(zhì)

反應(yīng)中未作用的α-萘酚鑒別反應(yīng)：與對重氮苯磺酸鹽作用出現(xiàn)橙紅色。196雜質(zhì)反應(yīng)中未作用的α-萘酚24鹽酸普萘洛爾的臨床用途心律失常(房性及室性早搏，竇性心動過速)心絞痛(長期服用者，忌突然停藥，支氣管哮喘者忌用，變異型心絞痛不宜用。治心絞痛時多與硝酸酯類合用)抗高血壓(過去常作一線藥物使用，現(xiàn)多被長效β-受體阻滯劑所代替)197鹽酸普萘洛爾的臨床用途心律失常(房性及室性早搏，竇性心動副作用用于心律失常時抑制心臟對支氣管疾病患者可誘發(fā)哮喘198副作用用于心律失常時抑制心臟26結(jié)構(gòu)改造得超短效藥物優(yōu)點：能克服用于抗心律失常時抑制心臟和誘發(fā)哮喘的副作用。艾司洛爾(Esmolol)：血漿半衰期8min，用于室性心率失常，急性心肌局部缺血。199結(jié)構(gòu)改造得超短效藥物優(yōu)點：能克服用于抗心律失常時抑制心臟和艾司洛爾(Esmolol)引入易代謝失活部分:芳基碳鏈末端有一甲酯易被血漿脂酶水解水解代謝物，僅微弱活性200艾司洛爾(Esmolol)引入易代謝失活部分:28結(jié)構(gòu)改造得長效藥物(降壓藥)吲哚洛爾Pindolol每周只需服1-2次波吲洛爾Opindolol可產(chǎn)生96h作用納多洛爾Nadolol每日只需服1次普萘洛爾的羥肟衍生物，先水解成酮，再還原成醇，用于青光眼201結(jié)構(gòu)改造得長效藥物(降壓藥)吲哚洛爾Pindolol波吲洛爾同類藥物芳氧丙醇胺(多數(shù))芳基乙醇胺結(jié)構(gòu)共同點：芳環(huán)仲醇胺側(cè)鏈N-取代物202同類藥物芳氧丙醇胺(多數(shù))結(jié)構(gòu)共同點：30構(gòu)效關(guān)系以叔丁基和異丙基取代活性最高，烷基碳原子數(shù)少于3或N,N-雙取代活性下降S構(gòu)型異構(gòu)體活性強，R構(gòu)型異構(gòu)體活性降低或消失用S,CH2或NCH3取代，作用降低可以是苯、萘、雜環(huán)、稠環(huán)和脂肪性不飽和雜環(huán)等,可有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基,2,4-或2,3,6-同時取代時活性最佳203構(gòu)效關(guān)系以叔丁基和異丙基取代活性最高，烷基碳原子數(shù)少于3或選擇性β1-受體阻滯劑普萘洛爾用于心律失常和高血壓時，可發(fā)生支氣管痙攣，并會延緩使用胰島素后低血糖的恢復，使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制。發(fā)現(xiàn)第一個選擇性β1受體阻滯劑普拉洛爾Practolol。4-取代苯氧丙醇胺類化合物204選擇性β1-受體阻滯劑普萘洛爾用于心律失常和高血壓時，可發(fā)選擇性β1-受體阻滯劑心房以β1為主，但同時含有1/4的β2受體降低藥物的副作用較少發(fā)生支氣管痙攣，適宜于哮喘病人使用糖尿病人應(yīng)用選擇性β1受體阻滯劑胰島細胞上的β-受體屬于β2-亞型;非選擇性β-受體阻滯劑會延緩低血糖的恢復205選擇性β1-受體阻滯劑心房以β1為主，但同時含有1/4的β選擇性β1受體阻滯劑無支氣管收縮的副作用因β1和β2受體亞型的分布和生理功能的不同從(普拉洛爾Practolol)開始，出現(xiàn)了大量選擇性β1受體阻滯劑藥物206選擇性β1受體阻滯劑無支氣管收縮的副作用34選擇性β1-受體阻滯劑普拉洛爾Practolol比索洛爾Bisoprolol醋丁洛爾Acetutolol阿替洛爾Atenolol美托洛爾Metoprolol倍他洛爾Betaxolol207選擇性β1-受體阻滯劑普拉洛爾Practolol35結(jié)構(gòu)特征4-取代苯氧丙醇胺4-胺取代（包括酰胺、脲、磺酰胺等）4-醚取代208結(jié)構(gòu)特征4-取代苯氧丙醇胺36選擇性β1-受體阻滯劑特點氨基直接與芳環(huán)連接者都有微弱的部分激動作用對位胺取代加上鄰位取代的藥物如Acetutolol也是專一性β1-受體阻滯劑Practolol普拉洛爾Acetutolol醋丁洛爾209選擇性β1-受體阻滯劑特點氨基直接與芳環(huán)連接者都有微弱的部分Atenolol(阿替洛爾)和Metoprolol(美托洛爾)兩者結(jié)構(gòu)雖不同，但物理性質(zhì)相似，僅lgP相差較大(與選擇性無關(guān))。Atenolol阿替洛爾Metoprolol美托洛爾210Atenolol(阿替洛爾)和Metoprolol(美托洛爾阿替洛爾

Atenolol較早使用的專一性β1受體阻滯劑用于心絞痛及高血壓每日只需50~100mg4-酰氨基取代苯氧丙醇胺類化合物211阿替洛爾

Atenolol較早使用的專一性β1受體阻滯劑4-酒石酸美托洛爾

MetoprololTartrate1-異丙氨基3-[對-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(L-(+)-酒石酸鹽(2:1))1-[4-(2-Methoxyethyl)phenoxy]-3-[(1-methylethyl)amino]-2-propanolL-(+)-tartrate(2:1)212酒石酸美托洛爾

MetoprololTartrate1-異理化性質(zhì)雖有手性中心，但用其消旋體，因酒石酸為右旋，故可測得固體很穩(wěn)定，室溫儲藏數(shù)年或50℃儲藏3個月，均不發(fā)生變化。213理化性質(zhì)雖有手性中心，但用其消旋體，因酒石酸為右旋，故可測體內(nèi)代謝口服吸收完全，半衰期3~7h主要以代謝物形式經(jīng)腎臟排出體外代謝途徑：脫甲基去氨基氧化214體內(nèi)代謝口服吸收完全，半衰期3~7h42

Metoprolol代謝途徑1.脫甲基2.氧化3.去氨基、氧化脫甲基氧化氧化去氨基，氧化215Metoprolol代謝途徑1.脫甲基用途高血壓、心絞痛不會引起支氣管收縮的副作用216用途高血壓、心絞痛44非典型β受體阻滯劑單純β-受體阻滯劑因血液動力學效應(yīng)使外周血管阻力增高，致使肢端循環(huán)發(fā)生障礙，在治療高血壓時產(chǎn)生相互拮抗同時具有α1和β受體阻滯作用的藥物對降壓有協(xié)同作用用于重癥高血壓和充血性心衰217非典型β受體阻滯劑單純β-受體阻滯劑因血液動力學效應(yīng)使外周拉貝洛爾

Labetalol5-[1-羥基-2-(1-甲基-3-苯-丙氨基)-乙基]水楊酰胺218拉貝洛爾

Labetalol5-[1-羥基-2-(1-甲基-Labetalol的結(jié)構(gòu)特點兩個光學中心，有4種立體異構(gòu)物，即R,R-；S,S-；S,R-及S,S-拉貝洛爾。水楊酰胺衍生物側(cè)鏈為取代丙胺219Labetalol的結(jié)構(gòu)特點兩個光學中各異構(gòu)物的阻斷受體的選擇性各不相同：R,R-型者主要阻斷β受體；S,R-型的阻斷α受體的作用最強；S,S-型具有較弱的阻斷α受體的作用；R,S-型不具任何阻斷作用。臨床應(yīng)用的拉貝洛爾為上述4種異構(gòu)體的消旋混合物。故兼有α受體及β受體阻斷作用。220各異構(gòu)物的阻斷受體的選擇性各不相同：R,R-型者主要阻斷β第二節(jié)鈣通道阻滯劑

CalciumChannelBlockers221第二節(jié)鈣通道阻滯劑

CalciumChannelBlo離子通道跨膜糖蛋白，能在細胞膜上形成親水性孔道，以轉(zhuǎn)運帶電離子通道蛋白通常是由多個亞基構(gòu)成的復合體通過其開放或關(guān)閉，來控制膜內(nèi)外各種帶電離子的流向和流量，從而改變膜內(nèi)外電位差(門控作用)，以實現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導電信號的生理功能。222離子通道跨膜糖蛋白，能在細胞膜上形成親水性孔道，以轉(zhuǎn)運帶電離離子通道跨膜的生物大分子作用類似于活化酶——具有離子泵的作用，產(chǎn)生和傳導電信號參與調(diào)節(jié)人體多種生理功能223離子通道跨膜的生物大分子51離子通道

在心血管系統(tǒng)，作用于心肌和血管平滑肌細胞等可興奮細胞——以電活動形式表現(xiàn)興奮性的發(fā)生和傳播出現(xiàn)異?！獙е录膊∮绕涫切难芗膊‘a(chǎn)生藥物的靶標——尤其對心血管藥物設(shè)