抗心律失常藥物的選用課件

第二十講抗心律失常藥主講人：石卓副教授

吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理教研室第二十講抗心律失常藥1抗心律失常藥利多卡因（lidocaine）【體內(nèi)過程】口服后肝臟首過消除明顯，靜脈注射給藥作用迅速，僅維持20分左右。該藥在血中有70%與血漿蛋白結(jié)合，體內(nèi)分布廣泛，表觀分布容積為1L/kg。有效血藥濃度1～5μg/ml。該藥幾乎全部在肝中代謝，消除t1/2為2小時，經(jīng)腎排泄?？剐穆墒СＫ幚嗫ㄒ颍╨idocaine）2抗心律失常藥【藥理作用與機(jī)制】利多卡因抑制浦肯野纖維和心室肌細(xì)胞的Na+內(nèi)流，促K+外流。該藥對IK(ATP)通道也有明顯抑制作用。1.降低自律性利多卡因減小動作電位4相除極斜率，提高興奮閾值，降低心肌自律性。治療劑量能降低浦肯野纖維的自律性，對竇房結(jié)沒有影響，僅在其功能失常時才有抑制作用?？剐穆墒СＫ帯舅幚碜饔门c機(jī)制】3抗心律失常藥

2.傳導(dǎo)性利多卡因?qū)鲗?dǎo)速度的影響比較復(fù)雜，治療濃度對希-浦系統(tǒng)的傳導(dǎo)速度沒有影響，但在細(xì)胞外K+濃度較高時則能減慢傳導(dǎo)。對心肌梗死區(qū)缺血的浦肯野纖維，利多卡因可抑制Na+內(nèi)流，減慢傳導(dǎo)，防止折返激動發(fā)生。相反，如果細(xì)胞外低血鉀或心肌組織損傷使心肌部分去極化時，利多卡因可促進(jìn)3期K+外流，引起超極化而加速傳導(dǎo)，因此改善單相傳導(dǎo)阻滯而中止折返激動。高濃度時，利多卡因明顯抑制0相上升速率而減慢傳導(dǎo)?？剐穆墒СＫ?.傳導(dǎo)性利多卡因?qū)鲗?dǎo)速度的影4抗心律失常藥3.動作電位時程和有效不應(yīng)期利多卡因縮短浦肯野纖維及心室肌的APD、ERP，且縮短APD更為顯著，故為相對延長ERP?？剐穆墒СＫ?抗心律失常藥【臨床應(yīng)用】利多卡因主要用于室性心律失常，如急性心肌梗死或強(qiáng)心苷中毒所致室性心動過速或室顫。亦可用于心肌梗死急性期，以預(yù)防心室纖顫的發(fā)生。此藥對室上性心律失常效果較差?？剐穆墒СＫ帯九R床應(yīng)用】6抗心律失常藥【不良反應(yīng)】主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，肝功能不良病人靜脈注射過快，可出現(xiàn)頭昏、嗜睡或激動不安、感覺異常等。劑量過大可引起心率減慢，房室傳導(dǎo)阻滯和低血壓。Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯病人禁用。心衰、肝功能不全者長期滴注后可產(chǎn)生藥物蓄積，兒童或老年人應(yīng)適當(dāng)減量。西咪替丁和普萘洛爾可增加利多卡因的血藥濃度?？剐穆墒СＫ帯静涣挤磻?yīng)】7抗心律失常藥

苯妥英鈉（phenytoinsodium）為乙內(nèi)酰脲類抗癲癇藥，現(xiàn)已成為治療強(qiáng)心苷中毒所致快速型心律失常的首選藥物。【體內(nèi)過程】口服吸收慢而不完全，8～12小時達(dá)高峰。有效血藥濃度為5～20μg/ml。生物利用度為60%～80%，血漿蛋白結(jié)合率約80%，主要在肝臟水解滅活?？剐穆墒СＫ幈酵子⑩c（phenytoinsodium）8抗心律失常藥【藥理作用與機(jī)制】對心肌電生理學(xué)作用類似利多卡因，僅對希-浦系統(tǒng)發(fā)生影響。降低正常及部分除極的浦肯野纖維4相自發(fā)除極速率，降低其自律性。促K+外流，縮短APD和ERP，相對延長ERP。苯妥英鈉對竇房結(jié)傳導(dǎo)性無明顯影響，但增加房室結(jié)0相除極化速率，加快其傳導(dǎo)，可對抗強(qiáng)心苷中毒所致房室傳導(dǎo)阻滯。苯妥英鈉還可加快強(qiáng)心苷中毒引起的浦肯野纖維0期除極減慢，改善其傳導(dǎo)?？剐穆墒СＫ帯舅幚碜饔门c機(jī)制】9抗心律失常藥【臨床應(yīng)用】主要用于治療室性心律失常，特別對強(qiáng)心苷中毒引起的室性心律失常有效。對房撲、房顫和室上性心律失常也有效，但治療房撲、房顫時須注意該藥可改善房室結(jié)傳導(dǎo)而加快心室率。苯妥英鈉亦可用于心肌梗死、心臟手術(shù)、心導(dǎo)管術(shù)等所引發(fā)的室性心律失常。抗心律失常藥【臨床應(yīng)用】10抗心律失常藥【不良反應(yīng)】快速靜脈注射容易引起低血壓，高濃度可引起心動過緩。中樞癥狀常見有頭昏、眩暈、震顫、共濟(jì)失調(diào)等，嚴(yán)重者出現(xiàn)呼吸抑制。在低血壓或心肌抑制時慎用。竇性心動過緩，Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯者禁用。孕婦禁用。肝藥酶抑制劑異煙肼、氯霉素、西咪替丁可抑制苯妥英鈉代謝，提高其血藥濃度。而肝藥酶誘導(dǎo)劑抗癲癇藥卡馬西平可加快苯妥英鈉的清除，導(dǎo)致治療失敗?？剐穆墒СＫ帯静涣挤磻?yīng)】11抗心律失常藥美西律（mexiletine）及妥卡尼（tocainide）化學(xué)結(jié)構(gòu)和細(xì)胞電生理效應(yīng)與利多卡因相仿，常用于維持利多卡因的療效。美西律降低浦肯野纖維自律性，提高閾電位。抑制0相的作用大于利多卡因，減慢傳導(dǎo)?？s短浦肯野纖維和心室肌APD和ERP，相對延長ERP。口服吸收迅速而完全，3小時血藥濃度達(dá)峰值，作用維持8小時。生物利用度為90%。有效血藥濃度為0.5～2μg/ml。血漿蛋白結(jié)合率為60%。該藥主要在肝內(nèi)代謝滅活，消除t1/2約12小時?？剐穆墒СＫ幟牢髀桑╩exiletine）及妥卡尼（toca12抗心律失常藥

臨床應(yīng)用與利多卡因相同，用于室性心律失常，特別對心肌梗死后急性室性心律失常有效。不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，可出現(xiàn)胃腸道不適，長期口服有神經(jīng)癥狀如震顫、共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視、精神失常等。房室傳導(dǎo)阻滯、竇房結(jié)功能不全、心室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、有癲癇史、低血壓或肝病者慎用?？剐穆墒СＫ?3抗心律失常藥氟卡尼（flecainide）顯著地阻滯鈉通道，較強(qiáng)的抑制0相上升速率，減慢心臟傳導(dǎo)，降低自律性。使心房和心室肌動作電位時程明顯延長。該藥口服吸收良好，生物利用度達(dá)90%，血藥濃度3小時達(dá)高峰，有效血藥濃度為0.2～1μg/ml。血漿蛋白結(jié)合率約40%。主要在肝中代謝，在健康成年人，消除t1/2為14小時，腎功能不全者t1/2超過20小時。抗心律失常藥氟卡尼（flecainide）14抗心律失常藥氟卡尼屬廣譜治療快速型心律失常藥。用于室上性和室性心律失常，由于該藥致心律失常發(fā)生率較高，臨床主要用于頑固性心律失?；蚱渌剐穆墒СＫ師o效時使用。不良反應(yīng)有頭暈、乏力、惡心、震顫等。老年人、心衰及腎功能不全時應(yīng)酌情減量。避免同時給予丙吡胺或維拉帕米，以減少心臟毒性。抗心律失常藥氟卡尼屬廣譜治療快速型心律失常藥。用15抗心律失常藥普羅帕酮（propafenone）【體內(nèi)過程】口服吸收良好，2～3小時作用達(dá)高峰，持續(xù)8小時以上。該藥初期給藥肝臟首過消除強(qiáng)，生物利用度低。長期給藥后，首過消除減弱。該藥與血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)95%～97%，主要在肝臟代謝，以代謝物形式經(jīng)尿排出?？剐穆墒СＫ幤樟_帕酮（propafenone）16抗心律失常藥【藥理作用與機(jī)制】普羅帕酮（propafenone）通過抑制Na+內(nèi)流而發(fā)揮作用。該藥抑制0期及舒張期Na+內(nèi)流作用強(qiáng)于奎尼丁，減慢心房、心室和浦肯野纖維傳導(dǎo)。降低浦肯野纖維自律性，延長APD和ERP，但對復(fù)極過程影響弱于奎尼丁。該藥還有輕度的腎上腺素受體阻斷作用和鈣通道阻滯作用?？剐穆墒СＫ帯舅幚碜饔门c機(jī)制】17抗心律失常藥【臨床應(yīng)用】

普羅帕酮適用于室上性和室性早搏，室上性和室性心動過速，伴發(fā)心動過速和心房顫動的預(yù)激綜合征。【不良反應(yīng)】

常見消化道反應(yīng)如惡心、嘔吐、味覺改變等。心血管系統(tǒng)常見房室傳導(dǎo)阻滯，加重充血性心衰，還可引起直立性低血壓等。由于其減慢傳導(dǎo)程度超過延長ERP程度，易致折返，引發(fā)心律失常。肝腎功能不全時應(yīng)減量。心電圖QRS延長超過20%以上或Q-T間期明顯延長者，宜減量或停藥。本藥一般不宜與其他抗心律失常藥合用，以避免相互作用加強(qiáng)而致心臟抑制?？剐穆墒СＫ帯九R床應(yīng)用】18抗心律失常藥普萘洛爾（propranolol）【藥理作用與機(jī)制】普萘洛爾產(chǎn)生抗心律失常作用主要通過兩個機(jī)制：①競爭性阻斷受體，能有效抑制腎上腺素能受體激活所介導(dǎo)的心臟生理反應(yīng)（如心率加快、心肌收縮力增強(qiáng)），房室傳導(dǎo)速度加快等。②抑制Na+內(nèi)流，具有膜穩(wěn)定作用。

抗心律失常藥普萘洛爾（propranolol）19抗心律失常藥主要產(chǎn)生以下三個作用：1．降低自律性降低竇房結(jié)、心房傳導(dǎo)纖維及浦肯野纖維的自律性。在運動及情緒激動時，作用明顯。2．減慢傳導(dǎo)速度阻斷β受體的濃度并不影響傳導(dǎo)速度。血藥濃度達(dá)100ng/kg以上，則有膜穩(wěn)定作用，能明顯減慢房室結(jié)及浦肯野纖維的傳導(dǎo)速度。3．影響動作電位時程和有效不應(yīng)期治療濃度縮短浦肯野纖維APD和ERP，高濃度則延長之。對房室結(jié)ERP有明顯的延長作用，與減慢傳導(dǎo)作用共同構(gòu)成普萘洛爾抗室上性心律失常的作用基礎(chǔ)。抗心律失常藥主要產(chǎn)生以下三個作用：20抗心律失常藥【臨床應(yīng)用】

普萘洛爾主要用于室上性心律失常。對于交感神經(jīng)興奮性過高、甲狀腺功能亢進(jìn)及嗜鉻細(xì)胞瘤等引起的竇性心動過速效果良好。與強(qiáng)心苷或鈣通道阻滯藥地爾硫卓合用，控制房撲、房顫及陣發(fā)性室上性心動過速時的室性頻率過快效果較好。心肌梗死患者應(yīng)用本藥，可減少心律失常的發(fā)生，縮小心肌梗死范圍，降低死亡率。普萘洛爾還可用于由于運動或情緒激動所引發(fā)的室性心律失常，減少肥厚型心肌病所致的心律失常?？剐穆墒СＫ帯九R床應(yīng)用】21抗心律失常藥【不良反應(yīng)】

可致竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯，并可能誘發(fā)心力衰竭和哮喘。突然停藥可產(chǎn)生反跳現(xiàn)象，使冠心病病人發(fā)生心絞痛加重或心肌梗死。西咪替丁使普萘洛爾的清除率顯著降低，易導(dǎo)致毒性反應(yīng)。抗心律失常藥【不良反應(yīng)】22抗心律失常藥β1受體阻斷藥--美托洛爾（metoprolol）作用特點選擇性阻斷β1受體，抑制竇房結(jié)、房室結(jié)的自律性和傳導(dǎo)性。對兒茶酚胺升高引起的室上性心律失常效果最好，對急性心肌梗死患者，可明顯減少室性心動過速及室顫的發(fā)生，從而減低病死率?？剐穆墒СＫ帵?受體阻斷藥--美托洛爾（metoprolol23抗心律失常藥艾司洛爾（esmolol）作用特點為超短效的、非選擇性β受體阻斷藥，抑制竇房結(jié)、房室結(jié)的自律性和傳導(dǎo)性，提高缺血心肌的致顫閾。主要用于室上性心律失常，可減慢房顫、房撲者的心室率，縮小急性心肌梗死者的心肌梗死面積。不良反應(yīng)有低血壓，輕度抑制心肌收縮力等。抗心律失常藥艾司洛爾（esmolol）作用特點24抗心律失常藥

延長動作電位時程藥又稱為鉀通道阻滯藥，可減少K+外流，從而延長動作電位時程和有效不應(yīng)期，但對動作電位幅度和去極化速率影響很小。目前國外已開發(fā)了很多新的Ⅲ類鉀通道阻滯藥。他們的共同特征是：①對離子通道的阻滯作用有較高選擇性，對Ikr抑制作用強(qiáng)。電生理效應(yīng)只延長APD和ERP，不影響0相最大除極速率；②延長APD，增加鈣內(nèi)流，使Ⅲ類藥表現(xiàn)出正性肌力作用；③具有抗室顫效應(yīng)；④延長APD的作用呈負(fù)性頻率依賴性，即心率慢時APD延長明顯，此效應(yīng)易誘發(fā)早后除極?？剐穆墒СＫ幯娱L動作電位時程藥25抗心律失常藥

胺碘酮（amiodarone）【體內(nèi)過程】口服、靜脈注射給藥均可?？诜o藥吸收緩慢，6～8小時后血藥濃度達(dá)高峰，生物利用度約40%。靜脈注射10分鐘起效，吸收后藥物迅速分布到各組織器官中。主要在肝臟中代謝，消除t1/2長達(dá)數(shù)周。血漿蛋白結(jié)合率達(dá)95%。停藥后作用可持續(xù)4～6周?？剐穆墒СＫ幇返馔╝miodarone）26抗心律失常藥【藥理作用與機(jī)制】

胺碘酮對多種心肌細(xì)胞膜鉀通道有抑制作用，明顯延長APD和ERP。對Na+通道及Ca2+通道亦有抑制作用，降低竇房結(jié)和浦肯野纖維的自律性、傳導(dǎo)性。此外，胺碘酮尚有非競爭性拮抗、腎上腺素能受體作用和擴(kuò)張血管平滑肌作用，擴(kuò)張冠狀動脈，增加冠脈流量，減少心肌耗氧量。

抗心律失常藥【藥理作用與機(jī)制】27抗心律失常藥【臨床應(yīng)用】治療心房撲動、心房纖顫和室上性心動過速效果好，合并有預(yù)激綜合征者效果更佳。適用于對傳統(tǒng)藥物治療無效的室上性心律失常。對室性心動過速、室性早搏亦有效?！静涣挤磻?yīng)】常見心血管反應(yīng)如竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯及Q-T間期延長，偶見尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。有房室傳導(dǎo)阻滯及Q-T間期延長者禁用。本藥長期應(yīng)用可見角膜褐色微粒沉著，不影響視力，停藥后微?？芍饾u消失。少數(shù)患者發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)或減退。個別患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎或肺纖維化。長期應(yīng)用必需監(jiān)測肺功能、進(jìn)行肺部X光檢查和定期監(jiān)測血清T3、T4。抗心律失常藥【臨床應(yīng)用】治療心房撲動、心房纖顫和室上性心28抗心律失常藥【藥物相互作用】

胺碘酮可提高血中地高辛濃度，加強(qiáng)抗凝劑作用。該藥還可增加奎尼丁、普魯卡因胺和苯妥英鈉的血藥濃度。避免與受體阻斷劑或鈣通道阻滯劑合用，以防止加重心動過緩或房室傳導(dǎo)阻滯。抗心律失常藥【藥物相互作用】29抗心律失常藥β受體阻斷藥-索他洛爾（sotalol）降低自律性，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)。阻滯K+通道，延長心房肌、心室肌和浦肯野纖維動作電位時程和有效不應(yīng)期，延長心房肌和心室肌復(fù)極時間，其中對浦肯野纖維的作用較強(qiáng)。索他洛爾口服吸收快，生物利用度達(dá)90%～100％。該藥與血漿蛋白結(jié)合少，在心、肝、腎濃度高。體內(nèi)不被代謝，幾乎全部以原形經(jīng)腎排出。t1/2為12～15小時，老年人、腎功能不全者t1/2明顯延長。臨床用于各種嚴(yán)重程度的室性心律失常，也可治療陣發(fā)性室上性心動過速及心房顫動。不良反應(yīng)較少，如果出現(xiàn)心功能不全（1％）、心律失常（2.5%）、心動過緩（3％）應(yīng)停藥，少數(shù)Q-T間期延長者偶可出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。

抗心律失常藥β受體阻斷藥-索他洛爾（sotalol）30抗心律失常藥維拉帕米（verapamil）【體內(nèi)過程】

口服吸收迅速而完全。口服后2～3小時血藥濃度達(dá)峰值。由于首過消除強(qiáng)，生物利用度僅10%～30%。靜脈注射后5～10分鐘起效，可持續(xù)6小時。在肝臟代謝，其代謝物去甲維拉帕米仍有活性。消除t1/2為4～10小時，肝功不良，t1/2可延長至16小時。

抗心律失常藥維拉帕米（verapamil）31抗心律失常藥【藥理作用與機(jī)制】維拉帕米阻滯慢Ca2+通道，抑制Ca2+內(nèi)流，對鈣通道作用呈現(xiàn)頻率依賴性，并推遲失活鈣通道的復(fù)活。竇房結(jié)、房室結(jié)對此藥敏感。1.自律性可降低竇房結(jié)舒張期自動除極斜率，增加最大舒張電位，降低其自律性。雖然正常心房肌、心室肌、浦肯野纖維對此藥不敏感，但當(dāng)心肌缺血時，上述心肌組織膜電位水平可減少至－40～－60mV，出現(xiàn)異常自律性，維拉帕米能降低其自律性。此外，也減少或取消后除極所引發(fā)的觸發(fā)活動?？剐穆墒СＫ帯舅幚碜饔门c機(jī)制】維拉帕米阻滯慢Ca2+通道32抗心律失常藥

2.傳導(dǎo)性竇房結(jié)、房室結(jié)0期除極由鈣內(nèi)流介導(dǎo)，維拉帕米減慢0期上升最大速度而減慢竇房結(jié)、房室結(jié)傳導(dǎo)性。此作用除可終止房室結(jié)的折返激動外，尚能防止心房撲動、心房纖顫引起的心室率加快。

3.不應(yīng)期抑制竇房結(jié)、房室結(jié)鈣通道開放，而使有效不應(yīng)期延長，大劑量維拉帕米能延長浦肯野纖維的動作電位時程和有效不應(yīng)期，對心房和心室肌有效不應(yīng)期略縮短?？剐穆墒СＫ?.傳導(dǎo)性竇房結(jié)、房室結(jié)0期除極由鈣內(nèi)流介33抗心律失常藥【臨床應(yīng)用】治療室上性和房室結(jié)折返激動引起的心律失常效果好，陣發(fā)性室上性心動過速的首選藥。對急性心肌梗死和心肌缺血及強(qiáng)心苷中毒引起的室性早搏有效?！静涣挤磻?yīng)】口服安全。靜脈給藥可引起血壓降低、暫時竇性停搏。Ⅱ或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、心功能不全、心源性休克病人禁用此藥。老年人、腎功能低下者慎用。該藥可提高地高辛的血藥濃度。與受體阻斷劑或奎尼丁合用，可增加心臟毒性?？剐穆墒СＫ帯九R床應(yīng)用】34抗心律失常藥地爾硫卓（diltiazem）的作用特點對心肌電生理的作用與維拉帕米相似，降低竇房結(jié)、房室結(jié)自律性、減慢傳導(dǎo)、延長不應(yīng)期。對房室傍路無明顯作用。能舒張血管，解除冠脈痙攣，降低心肌收縮力而改善心肌缺血。主要用于陣發(fā)性室上性心動過速、頻發(fā)性房性早搏、陣發(fā)性心房纖顫及缺血再灌性心律失常。禁用于竇房結(jié)功能不全及重度傳導(dǎo)阻滯。避免與β受體阻斷藥合用?？剐穆墒СＫ幍貭柫蜃浚╠iltiazem）的作用特點35抗心律失常藥腺苷（adenosine）的作用特點

腺苷通過與特異性G蛋白結(jié)合，作用于腺苷受體，激活乙酰膽堿敏感K+通道，抑制竇房結(jié)傳導(dǎo)，降低正常自律性。腺苷還抑制房室傳導(dǎo)，延長房室結(jié)不應(yīng)期，以上作用與其促K+外流及抑制cAMP激活的Ca2+內(nèi)流有關(guān)。靜脈注射腺苷后起效迅速，其血漿t1/2極短，約10秒。使用時需靜脈快速注射給藥，否則在藥物到達(dá)心臟前即被滅活。臨床主要用于迅速終止折返性室上性心律失常。靜脈注射速度過快可致短暫心臟停搏。多數(shù)病人會出現(xiàn)胸悶、呼吸困難。茶堿和咖啡因能阻斷腺苷受體?？剐穆墒СＫ幭佘眨╝denosine）的作用特點36抗心律失常藥抗心律失常藥物的選用1.竇性心動過速應(yīng)針對病因治療，需要治療時可采用β受體阻斷劑或維拉帕米。2.房性早搏一般不需要藥物治療，若頻繁發(fā)生，并引起陣發(fā)性房性心動過速，可用β受體阻斷劑、維拉帕米、地爾硫卓或使用Ⅰ類抗心律失常藥。3.心房撲動、心房顫動轉(zhuǎn)律用奎尼丁（宜先給強(qiáng)心苷）、普魯卡因酰胺、胺碘酮，減慢心室率用β受體阻斷劑、維拉帕米、強(qiáng)心苷類。轉(zhuǎn)律后用奎尼丁、丙吡胺防止復(fù)發(fā)?？剐穆墒СＫ幙剐穆墒СＫ幬锏倪x用37抗心律失常藥4.陣發(fā)性室上性心動過速這類心律失常多由房室結(jié)折返引起，故常用具有延長房室結(jié)不應(yīng)期的藥物。急性發(fā)作時宜首選維拉帕米，亦可選用強(qiáng)心苷類、β受體阻斷劑、腺苷等。慢性或預(yù)防發(fā)作可選用強(qiáng)心苷類、奎尼丁、普魯卡因胺等。5.室性早搏首選普魯卡因胺、丙吡胺、美西律或其他Ⅰ類抗心律失常藥以及胺碘酮。心肌梗死急性期通常靜脈滴注利多卡因。強(qiáng)心苷中毒者用苯妥英鈉。6.陣發(fā)性室性心動過速轉(zhuǎn)律用利多卡因、丙吡胺、普魯卡因酰胺、美西律、胺碘酮、奎尼丁，維持用藥與治療室性早搏相同。7.心室纖顫轉(zhuǎn)律可選用利多卡因、普魯卡因胺和胺碘酮?？剐穆墒СＫ?.陣發(fā)性室上性心動過速這類心律失常多由房室38藥理學(xué)

本次課結(jié)束同學(xué)們，再見！藥理學(xué)本次課結(jié)束同學(xué)們，再見！39第二十講抗心律失常藥主講人：石卓副教授

吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理教研室第二十講抗心律失常藥40抗心律失常藥利多卡因（lidocaine）【體內(nèi)過程】口服后肝臟首過消除明顯，靜脈注射給藥作用迅速，僅維持20分左右。該藥在血中有70%與血漿蛋白結(jié)合，體內(nèi)分布廣泛，表觀分布容積為1L/kg。有效血藥濃度1～5μg/ml。該藥幾乎全部在肝中代謝，消除t1/2為2小時，經(jīng)腎排泄?？剐穆墒СＫ幚嗫ㄒ颍╨idocaine）41抗心律失常藥【藥理作用與機(jī)制】利多卡因抑制浦肯野纖維和心室肌細(xì)胞的Na+內(nèi)流，促K+外流。該藥對IK(ATP)通道也有明顯抑制作用。1.降低自律性利多卡因減小動作電位4相除極斜率，提高興奮閾值，降低心肌自律性。治療劑量能降低浦肯野纖維的自律性，對竇房結(jié)沒有影響，僅在其功能失常時才有抑制作用?？剐穆墒СＫ帯舅幚碜饔门c機(jī)制】42抗心律失常藥

2.傳導(dǎo)性利多卡因?qū)鲗?dǎo)速度的影響比較復(fù)雜，治療濃度對希-浦系統(tǒng)的傳導(dǎo)速度沒有影響，但在細(xì)胞外K+濃度較高時則能減慢傳導(dǎo)。對心肌梗死區(qū)缺血的浦肯野纖維，利多卡因可抑制Na+內(nèi)流，減慢傳導(dǎo)，防止折返激動發(fā)生。相反，如果細(xì)胞外低血鉀或心肌組織損傷使心肌部分去極化時，利多卡因可促進(jìn)3期K+外流，引起超極化而加速傳導(dǎo)，因此改善單相傳導(dǎo)阻滯而中止折返激動。高濃度時，利多卡因明顯抑制0相上升速率而減慢傳導(dǎo)?？剐穆墒СＫ?.傳導(dǎo)性利多卡因?qū)鲗?dǎo)速度的影43抗心律失常藥3.動作電位時程和有效不應(yīng)期利多卡因縮短浦肯野纖維及心室肌的APD、ERP，且縮短APD更為顯著，故為相對延長ERP。抗心律失常藥44抗心律失常藥【臨床應(yīng)用】利多卡因主要用于室性心律失常，如急性心肌梗死或強(qiáng)心苷中毒所致室性心動過速或室顫。亦可用于心肌梗死急性期，以預(yù)防心室纖顫的發(fā)生。此藥對室上性心律失常效果較差。抗心律失常藥【臨床應(yīng)用】45抗心律失常藥【不良反應(yīng)】主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，肝功能不良病人靜脈注射過快，可出現(xiàn)頭昏、嗜睡或激動不安、感覺異常等。劑量過大可引起心率減慢，房室傳導(dǎo)阻滯和低血壓。Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯病人禁用。心衰、肝功能不全者長期滴注后可產(chǎn)生藥物蓄積，兒童或老年人應(yīng)適當(dāng)減量。西咪替丁和普萘洛爾可增加利多卡因的血藥濃度。抗心律失常藥【不良反應(yīng)】46抗心律失常藥

苯妥英鈉（phenytoinsodium）為乙內(nèi)酰脲類抗癲癇藥，現(xiàn)已成為治療強(qiáng)心苷中毒所致快速型心律失常的首選藥物。【體內(nèi)過程】口服吸收慢而不完全，8～12小時達(dá)高峰。有效血藥濃度為5～20μg/ml。生物利用度為60%～80%，血漿蛋白結(jié)合率約80%，主要在肝臟水解滅活?？剐穆墒СＫ幈酵子⑩c（phenytoinsodium）47抗心律失常藥【藥理作用與機(jī)制】對心肌電生理學(xué)作用類似利多卡因，僅對希-浦系統(tǒng)發(fā)生影響。降低正常及部分除極的浦肯野纖維4相自發(fā)除極速率，降低其自律性。促K+外流，縮短APD和ERP，相對延長ERP。苯妥英鈉對竇房結(jié)傳導(dǎo)性無明顯影響，但增加房室結(jié)0相除極化速率，加快其傳導(dǎo)，可對抗強(qiáng)心苷中毒所致房室傳導(dǎo)阻滯。苯妥英鈉還可加快強(qiáng)心苷中毒引起的浦肯野纖維0期除極減慢，改善其傳導(dǎo)?？剐穆墒СＫ帯舅幚碜饔门c機(jī)制】48抗心律失常藥【臨床應(yīng)用】主要用于治療室性心律失常，特別對強(qiáng)心苷中毒引起的室性心律失常有效。對房撲、房顫和室上性心律失常也有效，但治療房撲、房顫時須注意該藥可改善房室結(jié)傳導(dǎo)而加快心室率。苯妥英鈉亦可用于心肌梗死、心臟手術(shù)、心導(dǎo)管術(shù)等所引發(fā)的室性心律失常?？剐穆墒СＫ帯九R床應(yīng)用】49抗心律失常藥【不良反應(yīng)】快速靜脈注射容易引起低血壓，高濃度可引起心動過緩。中樞癥狀常見有頭昏、眩暈、震顫、共濟(jì)失調(diào)等，嚴(yán)重者出現(xiàn)呼吸抑制。在低血壓或心肌抑制時慎用。竇性心動過緩，Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯者禁用。孕婦禁用。肝藥酶抑制劑異煙肼、氯霉素、西咪替丁可抑制苯妥英鈉代謝，提高其血藥濃度。而肝藥酶誘導(dǎo)劑抗癲癇藥卡馬西平可加快苯妥英鈉的清除，導(dǎo)致治療失敗。抗心律失常藥【不良反應(yīng)】50抗心律失常藥美西律（mexiletine）及妥卡尼（tocainide）化學(xué)結(jié)構(gòu)和細(xì)胞電生理效應(yīng)與利多卡因相仿，常用于維持利多卡因的療效。美西律降低浦肯野纖維自律性，提高閾電位。抑制0相的作用大于利多卡因，減慢傳導(dǎo)?？s短浦肯野纖維和心室肌APD和ERP，相對延長ERP。口服吸收迅速而完全，3小時血藥濃度達(dá)峰值，作用維持8小時。生物利用度為90%。有效血藥濃度為0.5～2μg/ml。血漿蛋白結(jié)合率為60%。該藥主要在肝內(nèi)代謝滅活，消除t1/2約12小時?？剐穆墒СＫ幟牢髀桑╩exiletine）及妥卡尼（toca51抗心律失常藥

臨床應(yīng)用與利多卡因相同，用于室性心律失常，特別對心肌梗死后急性室性心律失常有效。不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，可出現(xiàn)胃腸道不適，長期口服有神經(jīng)癥狀如震顫、共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視、精神失常等。房室傳導(dǎo)阻滯、竇房結(jié)功能不全、心室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、有癲癇史、低血壓或肝病者慎用。抗心律失常藥52抗心律失常藥氟卡尼（flecainide）顯著地阻滯鈉通道，較強(qiáng)的抑制0相上升速率，減慢心臟傳導(dǎo)，降低自律性。使心房和心室肌動作電位時程明顯延長。該藥口服吸收良好，生物利用度達(dá)90%，血藥濃度3小時達(dá)高峰，有效血藥濃度為0.2～1μg/ml。血漿蛋白結(jié)合率約40%。主要在肝中代謝，在健康成年人，消除t1/2為14小時，腎功能不全者t1/2超過20小時。抗心律失常藥氟卡尼（flecainide）53抗心律失常藥氟卡尼屬廣譜治療快速型心律失常藥。用于室上性和室性心律失常，由于該藥致心律失常發(fā)生率較高，臨床主要用于頑固性心律失?；蚱渌剐穆墒СＫ師o效時使用。不良反應(yīng)有頭暈、乏力、惡心、震顫等。老年人、心衰及腎功能不全時應(yīng)酌情減量。避免同時給予丙吡胺或維拉帕米，以減少心臟毒性。抗心律失常藥氟卡尼屬廣譜治療快速型心律失常藥。用54抗心律失常藥普羅帕酮（propafenone）【體內(nèi)過程】口服吸收良好，2～3小時作用達(dá)高峰，持續(xù)8小時以上。該藥初期給藥肝臟首過消除強(qiáng)，生物利用度低。長期給藥后，首過消除減弱。該藥與血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)95%～97%，主要在肝臟代謝，以代謝物形式經(jīng)尿排出?？剐穆墒СＫ幤樟_帕酮（propafenone）55抗心律失常藥【藥理作用與機(jī)制】普羅帕酮（propafenone）通過抑制Na+內(nèi)流而發(fā)揮作用。該藥抑制0期及舒張期Na+內(nèi)流作用強(qiáng)于奎尼丁，減慢心房、心室和浦肯野纖維傳導(dǎo)。降低浦肯野纖維自律性，延長APD和ERP，但對復(fù)極過程影響弱于奎尼丁。該藥還有輕度的腎上腺素受體阻斷作用和鈣通道阻滯作用?？剐穆墒СＫ帯舅幚碜饔门c機(jī)制】56抗心律失常藥【臨床應(yīng)用】

普羅帕酮適用于室上性和室性早搏，室上性和室性心動過速，伴發(fā)心動過速和心房顫動的預(yù)激綜合征?！静涣挤磻?yīng)】

常見消化道反應(yīng)如惡心、嘔吐、味覺改變等。心血管系統(tǒng)常見房室傳導(dǎo)阻滯，加重充血性心衰，還可引起直立性低血壓等。由于其減慢傳導(dǎo)程度超過延長ERP程度，易致折返，引發(fā)心律失常。肝腎功能不全時應(yīng)減量。心電圖QRS延長超過20%以上或Q-T間期明顯延長者，宜減量或停藥。本藥一般不宜與其他抗心律失常藥合用，以避免相互作用加強(qiáng)而致心臟抑制。抗心律失常藥【臨床應(yīng)用】57抗心律失常藥普萘洛爾（propranolol）【藥理作用與機(jī)制】普萘洛爾產(chǎn)生抗心律失常作用主要通過兩個機(jī)制：①競爭性阻斷受體，能有效抑制腎上腺素能受體激活所介導(dǎo)的心臟生理反應(yīng)（如心率加快、心肌收縮力增強(qiáng)），房室傳導(dǎo)速度加快等。②抑制Na+內(nèi)流，具有膜穩(wěn)定作用。

抗心律失常藥普萘洛爾（propranolol）58抗心律失常藥主要產(chǎn)生以下三個作用：1．降低自律性降低竇房結(jié)、心房傳導(dǎo)纖維及浦肯野纖維的自律性。在運動及情緒激動時，作用明顯。2．減慢傳導(dǎo)速度阻斷β受體的濃度并不影響傳導(dǎo)速度。血藥濃度達(dá)100ng/kg以上，則有膜穩(wěn)定作用，能明顯減慢房室結(jié)及浦肯野纖維的傳導(dǎo)速度。3．影響動作電位時程和有效不應(yīng)期治療濃度縮短浦肯野纖維APD和ERP，高濃度則延長之。對房室結(jié)ERP有明顯的延長作用，與減慢傳導(dǎo)作用共同構(gòu)成普萘洛爾抗室上性心律失常的作用基礎(chǔ)。抗心律失常藥主要產(chǎn)生以下三個作用：59抗心律失常藥【臨床應(yīng)用】

普萘洛爾主要用于室上性心律失常。對于交感神經(jīng)興奮性過高、甲狀腺功能亢進(jìn)及嗜鉻細(xì)胞瘤等引起的竇性心動過速效果良好。與強(qiáng)心苷或鈣通道阻滯藥地爾硫卓合用，控制房撲、房顫及陣發(fā)性室上性心動過速時的室性頻率過快效果較好。心肌梗死患者應(yīng)用本藥，可減少心律失常的發(fā)生，縮小心肌梗死范圍，降低死亡率。普萘洛爾還可用于由于運動或情緒激動所引發(fā)的室性心律失常，減少肥厚型心肌病所致的心律失常。抗心律失常藥【臨床應(yīng)用】60抗心律失常藥【不良反應(yīng)】

可致竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯，并可能誘發(fā)心力衰竭和哮喘。突然停藥可產(chǎn)生反跳現(xiàn)象，使冠心病病人發(fā)生心絞痛加重或心肌梗死。西咪替丁使普萘洛爾的清除率顯著降低，易導(dǎo)致毒性反應(yīng)?？剐穆墒СＫ帯静涣挤磻?yīng)】61抗心律失常藥β1受體阻斷藥--美托洛爾（metoprolol）作用特點選擇性阻斷β1受體，抑制竇房結(jié)、房室結(jié)的自律性和傳導(dǎo)性。對兒茶酚胺升高引起的室上性心律失常效果最好，對急性心肌梗死患者，可明顯減少室性心動過速及室顫的發(fā)生，從而減低病死率?？剐穆墒СＫ帵?受體阻斷藥--美托洛爾（metoprolol62抗心律失常藥艾司洛爾（esmolol）作用特點為超短效的、非選擇性β受體阻斷藥，抑制竇房結(jié)、房室結(jié)的自律性和傳導(dǎo)性，提高缺血心肌的致顫閾。主要用于室上性心律失常，可減慢房顫、房撲者的心室率，縮小急性心肌梗死者的心肌梗死面積。不良反應(yīng)有低血壓，輕度抑制心肌收縮力等?？剐穆墒СＫ幇韭鍫枺╡smolol）作用特點63抗心律失常藥

延長動作電位時程藥又稱為鉀通道阻滯藥，可減少K+外流，從而延長動作電位時程和有效不應(yīng)期，但對動作電位幅度和去極化速率影響很小。目前國外已開發(fā)了很多新的Ⅲ類鉀通道阻滯藥。他們的共同特征是：①對離子通道的阻滯作用有較高選擇性，對Ikr抑制作用強(qiáng)。電生理效應(yīng)只延長APD和ERP，不影響0相最大除極速率；②延長APD，增加鈣內(nèi)流，使Ⅲ類藥表現(xiàn)出正性肌力作用；③具有抗室顫效應(yīng)；④延長APD的作用呈負(fù)性頻率依賴性，即心率慢時APD延長明顯，此效應(yīng)易誘發(fā)早后除極?？剐穆墒СＫ幯娱L動作電位時程藥64抗心律失常藥

胺碘酮（amiodarone）【體內(nèi)過程】口服、靜脈注射給藥均可?？诜o藥吸收緩慢，6～8小時后血藥濃度達(dá)高峰，生物利用度約40%。靜脈注射10分鐘起效，吸收后藥物迅速分布到各組織器官中。主要在肝臟中代謝，消除t1/2長達(dá)數(shù)周。血漿蛋白結(jié)合率達(dá)95%。停藥后作用可持續(xù)4～6周。抗心律失常藥胺碘酮（amiodarone）65抗心律失常藥【藥理作用與機(jī)制】

胺碘酮對多種心肌細(xì)胞膜鉀通道有抑制作用，明顯延長APD和ERP。對Na+通道及Ca2+通道亦有抑制作用，降低竇房結(jié)和浦肯野纖維的自律性、傳導(dǎo)性。此外，胺碘酮尚有非競爭性拮抗、腎上腺素能受體作用和擴(kuò)張血管平滑肌作用，擴(kuò)張冠狀動脈，增加冠脈流量，減少心肌耗氧量。

抗心律失常藥【藥理作用與機(jī)制】66抗心律失常藥【臨床應(yīng)用】治療心房撲動、心房纖顫和室上性心動過速效果好，合并有預(yù)激綜合征者效果更佳。適用于對傳統(tǒng)藥物治療無效的室上性心律失常。對室性心動過速、室性早搏亦有效。【不良反應(yīng)】常見心血管反應(yīng)如竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯及Q-T間期延長，偶見尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。有房室傳導(dǎo)阻滯及Q-T間期延長者禁用。本藥長期應(yīng)用可見角膜褐色微粒沉著，不影響視力，停藥后微粒可逐漸消失。少數(shù)患者發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)或減退。個別患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎或肺纖維化。長期應(yīng)用必需監(jiān)測肺功能、進(jìn)行肺部X光檢查和定期監(jiān)測血清T3、T4?？剐穆墒СＫ帯九R床應(yīng)用】治療心房撲動、心房纖顫和室上性心67抗心律失常藥【藥物相互作用】

胺碘酮可提高血中地高辛濃度，加強(qiáng)抗凝劑作用。該藥還可增加奎尼丁、普魯卡因胺和苯妥英鈉的血藥濃度。避免與受體阻斷劑或鈣通道阻滯劑合用，以防止加重心動過緩或房室傳導(dǎo)阻滯。抗心律失常藥【藥物相互作用】68抗心律失常藥β受體阻斷藥-索他洛爾（sotalol）降低自律性，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)。阻滯K+通道，延長心房肌、心室肌和浦肯野纖維動作電位時程和有效不應(yīng)期，延長心房肌和心室肌復(fù)極時間，其中對浦肯野纖維的作用較強(qiáng)。索他洛爾口服吸收快，生物利用度達(dá)90%～100％。該藥與血漿蛋白結(jié)合少，在心、肝、腎濃度高。體內(nèi)不被代謝，幾乎全部以原形經(jīng)腎排出。t1/2為12～15小時，老年人、腎功能不全者t1/2明顯延長。臨床用于各種嚴(yán)重程度的室性心律失常，也可治療陣發(fā)性室上性心動過速及心房顫動。不良反應(yīng)較少，如果出現(xiàn)心功能不全（1％）、心律失常（2.5%）、心動過緩（3％）應(yīng)停藥，少數(shù)Q-T間期延長者偶可出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。

抗心律失常藥β受體阻斷藥-索他洛爾（sotalol）69抗心律失常藥維拉帕米（verapamil）【體內(nèi)過程】

口服吸收迅速而完全?？诜?～3小時血藥濃度達(dá)峰值。由于首過消除強(qiáng)，生物利用度僅10%～30%。靜脈注射后5～10分鐘起效，可持續(xù)6小時。在肝臟代謝，其代謝物去甲維拉帕米仍有活性。消除t1/2為4～10小時，肝功不良，t1/2可延長至16小時。

抗心律失常藥維拉帕米（verapamil）70抗心律失常藥【藥理作用與機(jī)制】維拉帕米阻滯慢Ca2+通道，抑制Ca2+內(nèi)流，對鈣通道作用呈現(xiàn)頻率依賴性，并推遲失活鈣通道的復(fù)活。竇房結(jié)、房室結(jié)對此藥敏感。1.自律性可降低竇房結(jié)舒張期自動除極斜率，增加最大舒張電位，降低其自律性。雖然正常心房肌、心室肌、浦肯野纖維對此藥不敏感，但當(dāng)心肌缺血時，上述心肌組織膜電位水平可減少至－40～－60mV，出現(xiàn)異常自律性，維拉帕米能降低其自律性。此外，也減少或取消后除極所引發(fā)的觸發(fā)活動?？剐穆墒СＫ帯舅幚?/p>