房顫患者抗凝治療

關于房顫患者抗凝治療第一頁，共四十七頁，2022年，8月28日心房顫動的臨床分類和定義房顫是一種以快速、無序心房電活動為特征的室上性快速性心律失常。第二頁，共四十七頁，2022年，8月28日房顫與栓塞房顫持續(xù)48h即可形成左心房附壁血栓,左心耳是最見的血栓附著部位。左心房附壁血栓脫落可導致動脈栓塞,其中90%是腦動脈栓塞。10%是外周動脈栓塞或者腸系膜動脈栓塞等。根據(jù)Framingham研究的數(shù)據(jù)非心臟瓣膜病房顫引起腦栓塞發(fā)生率是對照組的5.6倍心臟瓣膜病合并的房顫引起腦栓塞則是對照組的17.6倍非心臟瓣膜病房顫患者每年栓塞事件發(fā)生率為5%左右。是非房顫患者的2~7倍第三頁，共四十七頁，2022年，8月28日心房顫動的抗栓治療1）血栓栓塞及出血風險評估：1.房顫患者的血栓栓塞風險是連續(xù)的和不斷變化的,對于房顫患者應定期評估其血栓栓塞風險；非瓣膜性房顫腦卒中風險評估方法：CHADS2評分相對簡單,便于應用,但其不足是對腦卒中低?；颊叩脑u估不夠細致。CHA2DS2-VASc評分對腦卒中低?；颊呔哂休^好的血栓栓塞預測價值。可更準確地預測栓塞事件。房顫患者的生存曲線也與CHA2DS2-VASc評分相關,但與CHADS2評分不相關。第四頁，共四十七頁，2022年，8月28日

CHADS2CHA2DS2-VASc1.血栓栓塞風險評估第五頁，共四十七頁，2022年，8月28日CHA2DS2-VASC評分對腦卒中低?；颊呔哂休^好的血栓栓塞預測價值第六頁，共四十七頁，2022年，8月28日

2.抗凝出血危險評估(HAS-BLED評分):注:高血壓定義為收縮壓>160mmHg;肝功能異常定義為慢性肝病(如肝纖維化)或膽紅素>2倍正常值上限,丙氨酸轉氨酶>3倍正常值上限;腎功能異常定義為慢性透析或腎移植或血清肌酐≥200μmol/L;出血指既往出血史和/或出血傾向;國際標準化比值(INR)值易波動指INR不穩(wěn)定,在治療窗內的時間<60%;藥物指合并應用抗血小板藥物或非甾體類抗炎藥第七頁，共四十七頁，2022年，8月28日3.血栓栓塞危險分層和抗凝出血危險總結從房顫患者血栓栓塞危險分層和抗凝出血危險評估可以看出,出血和血栓具有很多相同的危險因素,出血風險增高者發(fā)生血栓栓塞事件的風險往往也高,這些患者接受抗凝治療的臨床凈獲益可能更大。因此,只要患者具備抗凝治療的適應證CHA2DS2-VASc評分≥2)仍應進行抗凝治療,而不應將HAS-BLED評分增高視為抗凝治療的禁忌證。對于HAS-BLED評分≥3的患者,應注意篩查并糾正增加出血風險的可逆因素,并在開始抗凝治療之后加強監(jiān)測。若服用華法林,應盡量保證INR在有效治療窗內的穩(wěn)定性。第八頁，共四十七頁，2022年，8月28日2）抗栓藥物選擇:預防房顫患者血栓栓塞事件的藥物包括抗凝和抗血小板類；經(jīng)典的抗凝藥物是維生素K拮抗劑—華法林,其在房顫患者腦卒中一級與二級預防中的作用已得到多項臨床研究肯定。NOAC有用藥方法簡單、大出血風險少等特點?？诜寡“逅幬镉邪⑺酒チ趾吐冗粮窭?。普通肝素或低分子肝素為靜脈和皮下用藥,一般用于華法林開始前或停用華法林期間的短期替代抗凝治療。第九頁，共四十七頁，2022年，8月28日一、抗血小板藥物阿司匹林預防房顫患者腦卒中的有效性遠不如華法林,雖然薈萃分析提示阿司匹林可使房顫患者發(fā)生腦卒中的相對危險度較安慰劑降低19%,但目前為止只有一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林可有效減少房顫患者的腦卒中風險。

阿司匹林的優(yōu)點是服藥方法簡單,但血栓風險較低的房顫患者應用阿司匹林治療的獲益并不明顯,且阿司匹林不能有效預防嚴重腦卒中

。>75歲的房顫患者服用阿司匹林不能有效減少血栓栓塞事件,而出血的風險與年輕患者相比明顯增加。服用阿司匹林的建議劑量為75~150mg/d,因增加劑量并不增加其療效,但不良反應增加。不建議阿司匹林與華法林聯(lián)合應用,因其抗凝作用并不優(yōu)于華法林單獨應用,而出血風險卻明顯增加。氯吡格雷也可用于預防血栓事件,臨床多用75mg每日1次頓服,優(yōu)點是不需監(jiān)測INR,但預防腦卒中的效益遠不如華法林。氯吡格雷與阿司匹林合用預防腦卒中的作用也不如華法林,雖然與單用阿司匹林(75~100mg/d)相比可減少腦卒中28%,但大出血的風險增加57%。第十頁，共四十七頁，2022年，8月28日二、口服抗凝藥物一般而言,如無禁忌證,CHA2DS2-VASc評分≥2的房顫患者需華法林或NOAC治療,CHA2DS2-VASc評分為0分者不需抗凝和抗血小板治療,而CHA2DS2-VASc評分為1分者建議選用口服抗凝藥物(華法林或NOAC)或阿司匹林治療,也可不進行抗栓治療。第十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日二、口服抗凝藥物一般而言,如無禁忌證,CHA2DS2-VASc評分≥2的房顫患者需華法林或NOAC治療,CHA2DS2-VASc評分為0分者不需抗凝和抗血小板治療,而CHA2DS2-VASc評分為1分者建議選用口服抗凝藥物(華法林或NOAC)或阿司匹林治療,也可不進行抗栓治療。第十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日1.華法林

華法林在中國的使用率非常低，在房顫患者中不超過10％，導致華法林在臨床中治療率較低的原因包括：治療窗窄、劑量變異性大、與其他藥物及食物相互作用、需要實驗室監(jiān)測等。但是，更重要的原因是臨床醫(yī)生往往高估了華法林的出血危險，而對華法林抗凝作用的重要性認識不足。

第十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日①藥代動力學特點

華法林有很強的水溶性,口服經(jīng)胃腸道迅速吸收,生物利用度100%?？诜o藥后90min達血藥濃度峰值,半衰期36~42h。吸收后與血漿蛋白結合率達98%~99%。主要在肺、肝、脾和腎儲積。經(jīng)肝臟細胞色素P450系統(tǒng)代謝,代謝產(chǎn)物由腎臟排泄。當開始使用華法林治療使活化抗凝蛋白C和S水平減少并且在促凝血因子未下降以前,血液中的促凝和抗凝平衡被打破從而發(fā)生短暫的凝血功能增強。第十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日②華法林藥理作用特點凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X需經(jīng)過1一羧化后才能具有生物活性，而這一過程需要維生素K參與。華法林通過抑制維生素K及其2，3-環(huán)氧化物(維生素K環(huán)氧化物)的相互轉化而發(fā)揮抗凝作用。羧基化能夠促進凝血因子結合到磷脂表面，進而加速血液凝固；而華法林抑制羧基化過程。此外，華法林還因可抑制抗凝蛋白調節(jié)素C和S的羧化作用而具促凝血作用。華法林的抗凝作用能被維生素K拮抗。第十五頁，共四十七頁，2022年，8月28日③華法林抗凝作用監(jiān)測a．抗凝強度：華法林最佳的抗凝強度為INR2．0～3．0，此時出血和血栓栓塞的危險均最低。不建議低強度INR<2．0的抗凝治療。對照研究提示INR<2．0時房顫并發(fā)卒中的危險明顯增加。b.初始劑量：隨華法林劑量不同口服2～7d后出現(xiàn)抗凝作用；建議中國人的初始劑量為1～3mg可在2～4周達到目標范圍。如果需要快速抗凝，如VTE急性期治療，給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應用5d以上，即在給予肝素的第1天或第2天即給予華法林，并調整劑量，當INR達到目標范圍并持續(xù)2d以上時，停用普通肝素或低分子肝素。第十六頁，共四十七頁，2022年，8月28日c.監(jiān)測指標:PT是最常用于監(jiān)測華法林抗凝強度的指標;d.監(jiān)測頻率:首次服用華法林后2~3d監(jiān)測INR,住院患者口服華法林2~3d后開始每日或隔日監(jiān)測INR,直到INR達到治療目標并維持至少兩天。此后,根據(jù)INR結果的穩(wěn)定性數(shù)天至1周監(jiān)測1次,根據(jù)情況可延長,出院后可每4周監(jiān)測1次。門診患者劑量穩(wěn)定前應數(shù)天至每周監(jiān)測1次,當INR穩(wěn)定后,可以每4周監(jiān)測1次;服用華法林INR穩(wěn)定的患者最長可以3個月監(jiān)測1次INR第十七頁，共四十七頁，2022年，8月28日e.華法林劑量調整初始劑量治療1周INR不達標時,可按照原劑量5%~20%的幅度調整劑量并連續(xù)(每3~5d)監(jiān)測INR,直至其達到目標值(INR2~3);一次INR輕度升高或降低可以不急于改變劑量,但應尋找原因,并在短期內復查。如果兩次INR位于目標范圍之外應調整劑量?？缮呋蚪档驮瓌┝康?%~20%,調整劑量后注意加強監(jiān)測。第十八頁，共四十七頁，2022年，8月28日INR異常和(或)出血時的處理

第十九頁，共四十七頁，2022年，8月28日2.新型口服抗凝藥

第二十頁，共四十七頁，2022年，8月28日一）NOAC與華法林對比第二十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日NOAC口服后起效快，半衰期短，每日1次或2次服藥，部分通過腎臟清除，腎功能不全患者需要減量。達比加群酯是前體藥，生物利用度較低，因此藥物吸收或清除過程中的變化就引起血藥濃度波動。NOAC與其他藥物相互作用很少，但與細胞色素P4503A4和P一糖蛋白的強誘導劑和強抑制劑聯(lián)合應用時禁忌或謹慎。（表1）

二）藥物代謝動力學特點第二十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日2)與藥物和食物相互作用目前所知與NOAC存在相互作用的藥物很少，但是仍需密切關注合并用藥。與NOAC存在相互作用的藥物主要通過P一糖蛋白轉運體、細胞色素P4503A4兩個途徑(表2)。阿哌沙班主要以原型清除，受細胞色素P4503A4影響很少。依度沙班受細胞色素P4503A4影響也較少。在中國合并應用中藥的患者較多，目前還不清楚中藥是否與NOAC存在相互作用，聯(lián)合用藥需謹慎。第二十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日①與藥物相互作用多種抗心律失常藥物對P一糖蛋白有影響：e.g.

維拉帕米平片與達比加群酯同服，使達比加群酯的血藥濃度增加180％，但服藥間隔超過2h則影響不大。維拉帕米緩釋片使達比加群酯血藥濃度增加60％，與依度沙班也存在類似的相互作用。達比加群酯不能與決奈達隆同服，胺碘酮輕微增加達比加群的血藥濃度，但是無需調整劑量。NOAC與其他抗血小板、抗凝及非甾體類藥物也會增加出血風險，尤其需要注意NOAC與雙聯(lián)抗血小板藥物的聯(lián)合應用。第二十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日②與食物相互作用

與空腹服藥相比，進食可以增加利伐沙班的吸收和生物利用度，因此利伐沙班應與餐同服。達比加群酯的吸收受到胃腸道酸性環(huán)境的影響，抑酸藥物可能輕微降低其生物利用度，但無臨床意義。第二十五頁，共四十七頁，2022年，8月28日三）NOAC與凝血檢測

服用NOAC無需進行常規(guī)凝血監(jiān)測。

但是在某些特殊情況下可能需要定量評價NOAC的抗凝作用，如急診手術、嚴重出血或血栓事件、合并用藥、可疑過量等。NOAC對凝血指標影響的最大程度出現(xiàn)在其到達血漿峰濃度時，大約在服藥后2～4h。此外，應該估算不同患者NOAC的半衰期，如不同腎臟功能患者的達比加群半衰期差異很大。需要注意的是，明確服藥時間與凝血指標的采血時間十分重要。第二十六頁，共四十七頁，2022年，8月28日四）NOAC的適應證和劑量推薦1)NOAC的適應證所有適合抗凝治療的患者均可考慮給予NOAC，但還需考慮腎功能、患者依從性等實際問題。在充分評估出血風險的前提下，建議CHADS2，評分1分以上的患者均可選擇NOAC。2)NOAC的禁忌證存在藥物過敏史、嚴重腎功能異?；蚋喂δ墚惓?、合用具有明顯相互作用的藥物、活動性出血的患者均為NOAC的禁忌證。第二十七頁，共四十七頁，2022年，8月28日3期臨床研究中NOAC均與調整劑量華法林(INR2～3)進行了非劣效比較，其中達比加群酯和依度沙班的研究有2個劑量組。所有研究均入選了伴有至少一項卒中危險因素的非瓣膜病房顫，但人選患者的危險評分略有差異，利伐沙班和依度沙班研究中房顫患者的平均評分較高。4項研究均證實NOAC預防血栓栓塞事件的作用至少不劣于華法林第二十八頁，共四十七頁，2022年，8月28日第二十九頁，共四十七頁，2022年，8月28日第三十頁，共四十七頁，2022年，8月28日第三十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日第三十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日第三十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日第三十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日第三十五頁，共四十七頁，2022年，8月28日第三十六頁，共四十七頁，2022年，8月28日第三十七頁，共四十七頁，2022年，8月28日第三十八頁，共四十七頁，2022年，8月28日第三十九頁，共四十七頁，2022年，8月28日

3)劑量推薦1．達比加群酯：150mgbid適用于出血危險低的患者。110mg、bid適用于出血風險較高的患者，如：HAS—BLED評分≥3分、年齡≥75歲、中度腎功能不全(CrCl30～50mWmin)、聯(lián)用相互作用的藥物等。2．利伐沙班：建議多數(shù)患者20mgqd。

下列患者可選擇15mgqd：高齡、HAS—BLED評分>3分、CrCl30～49ml／min的患者；CrCl15～29ml／min患者，抗凝治療應慎重，如需要可給予15mgqd。3．阿哌沙班：推薦劑量是5mgbid，滿足以下情況中任意2項的患者，推薦使用阿哌沙班2.5mgbid：年齡≥80歲；體質量≤60kg；血清肌酐≥132．6umoL／L。第四十頁，共四十七頁，2022年，8月28日4）NOAC藥物過量或漏服