單室模型靜脈滴注給藥課件

第八章單室模型李凌冰第八章單室模型李凌冰1第一節(jié)單室模型靜脈注射給藥IntravenousinjectionofSingleCompartmentModel第一節(jié)單室模型靜脈注射給藥2

是指藥物進入體內(nèi)以后，能夠迅速地分布到全身各組織、器官和體液中，能立即完成轉(zhuǎn)運間的動態(tài)平衡，成為動力學(xué)上所謂的“均一狀態(tài)”。此時，整個機體可視為一個隔室，稱為單室模型，這類藥物稱為單室模型藥物

SingleCompartmentModel

單室模型是指藥物進入體內(nèi)以后，能夠迅速地分布到全3

主要內(nèi)容§1單室模型靜脈注射給藥§2單室模型靜脈滴注給藥§3單室模型血管外給藥

主要內(nèi)容§1單室模型靜脈注射給藥4一、血藥濃度法第一節(jié)單室模型靜脈注射給藥一、血藥濃度法第一節(jié)單室模型靜脈注射給藥5

符合單室模型特征的藥物，按靜脈注射途徑給藥后，必須具備以下三個特點：1．模型的建立藥物靜脈注射后能很快分布到機體各個組織、器官和體液中；藥物在體內(nèi)(ADME)過程基本上只有消除過程；藥物的消除速率與體內(nèi)該時的藥物量（或藥物濃度）成正比關(guān)系。符合單室模型特征的藥物，按靜脈注射途徑給藥后，必須具備6x；C；VX0ivkX0—給藥劑量；X—t時間體內(nèi)的藥物量；C--體內(nèi)t時間的藥物濃度；V—表觀分布容積；K—一級消除速度常數(shù)單室模型靜脈注射給藥模型圖x；C；VX0ivkX0—給藥劑量；X—t時間體內(nèi)的藥物量；7根據(jù)上述模型圖建立微分方程式如下：（1）（2）移項整理得：根據(jù)上述模型圖建立微分方程式如下：（1）（2）移項整理得：8兩邊進行不定積分得：（3）（4）（5）兩邊進行不定積分得：（3）（4）（5）9將（5）式代入（4）式，得：2．確定濃度與時間的函數(shù)關(guān)系含義：單室模型、靜脈注射給藥；體內(nèi)藥量與時間的函數(shù)關(guān)系。K為一級消除速度常數(shù)；X0為給藥劑量。將（5）式代入（4）式，得：2．確定濃度與時間的函數(shù)關(guān)系含義10表觀分布容積與給藥劑量及血藥濃度之間的關(guān)系如下：表觀分布容積與給藥劑量及血藥濃度之間的關(guān)系如下：11含義：單室模型、靜脈注射給藥、體內(nèi)藥物濃度與時間的函數(shù)關(guān)系。K為一級消除速度常數(shù)；C0為初濃度。含義：單室模型、靜脈注射給藥、體內(nèi)藥物濃度與時間的函數(shù)關(guān)系。12圖1.單室模型靜脈注射給藥血藥濃度-時間曲線CtlgCt圖1.單室模型靜脈注射給藥血藥濃度-時間曲線CtlgCt13采用作圖法和線性回歸法求基本藥物動力學(xué)參數(shù)k和C0。①作圖法：靜脈注射某藥，測得不同時間的血藥濃度（n＝1、2、3、4……）。列表如下：t(時間)t1t2t3t4……tnC(濃度)C1C2C3C4……Cn濃度對數(shù)lgC1lgC2lgC3lgC4…lgCn3．求基本參數(shù)k和C0采用作圖法和線性回歸法求基本藥物動力學(xué)參數(shù)k和C0。14根據(jù)上式，以lgC對t作圖，可得一條直線。直線的斜率(b)為：-k/2.303；截距(a)為：logC0。用作圖法根據(jù)直線斜率可求得：k=-2.303×b根據(jù)截距可求得：C0=log-1a。根據(jù)上式，以lgC對t作圖，可得一條直線。15圖2.單室模型靜脈注射給藥血藥濃度-時間曲線lgCt-k/2.303lgC0圖2.單室模型靜脈注射給藥血藥濃度-時間曲線lgCt-k/216由于作圖法人為誤差較大，在實際工作中多采用最小二乘法作直線回歸，即線性回歸法，可求得斜率b和截距a，根據(jù)斜率和截距從而得出k和C0。方法如下：由于作圖法人為誤差較大，在實際工作中多采用最小二乘法作直線回17直線方程的通式為：即：Y=logC；X=t；b為斜率；a為截距直線方程的通式為：即：Y=logC；X=t；b為斜率；a為截18線性回歸法斜率和截距的計算公式如下：線性回歸法斜率和截距的計算公式如下：19根據(jù)實驗實測數(shù)據(jù)，列表求出：代入上式，求a和b；再根據(jù)下式求k和C0。根據(jù)實驗實測數(shù)據(jù)，列表求出：代入上式，求a和b；再根據(jù)下式求20注意：藥物的生物半衰期與消除速度常數(shù)成反比。生物半衰期大小說明藥物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的快慢。半衰期與藥物的本身的特性有關(guān)，也與患者的機體條件有關(guān)4．求其他藥動參數(shù)（1）生物半衰期：注意：4．求其他藥動參數(shù)（1）生物半衰期：211.求半衰期2.計算體內(nèi)消除某一百分?jǐn)?shù)所需半衰期的個數(shù)例:消除90%所需時間t=(2.303/k)×log(C0/C)=(2.303/0.693)×t1/2log(100/10)=3.32t1/2半衰期公式的應(yīng)用：1.求半衰期半衰期公式的應(yīng)用：224．求其他藥動參數(shù)（2）表觀分布容積：（3）血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）積分法：4．求其他藥動參數(shù)（2）表觀分布容積：（3）血藥濃度-時間曲23梯形法：梯形法：24梯形法求靜脈注射給藥AUC示意圖梯形法求靜脈注射給藥AUC示意圖25（4）體內(nèi)總清除率：

（4）體內(nèi)總清除率：26二、尿藥濃度法Introduction法二、尿藥濃度法27有一部分或大部分藥物以原形從尿中排泄，從而可以方便的測定尿藥濃度，計算尿藥量；假設(shè)藥物經(jīng)腎排泄過程亦服從一級動力學(xué)過程，則尿中原形藥物排泄的速率與該時體內(nèi)藥物量成正比關(guān)系。1.采用尿藥濃度法求藥動參數(shù)應(yīng)具備的條件有一部分或大部分藥物以原形從尿中排泄，從而可以方便的測定尿藥28式中：dXu/dt：藥物經(jīng)腎排泄的速率；

x：t時間體內(nèi)的藥物量；

Ke:一級腎（或尿）排泄速度常數(shù)；

XU：經(jīng)腎排泄的原型藥物量。2.尿藥排泄速率法求藥動參數(shù)式中：dXu/dt：藥物經(jīng)腎排泄的速率；2.尿藥排泄速率法29單室模型靜脈滴注給藥課件30兩邊同時取對數(shù)得：上式的含義：單室模型、靜脈注射給藥、瞬時尿藥速率與時間的函數(shù)關(guān)系。以log(dXu/dt)→t做圖，可以得到一條直線，通過直線的斜率可求得消除速度常數(shù)K，通過截距可求得一級腎排泄速度常數(shù)Ke。兩邊同時取對數(shù)得：上式的含義：單室模型、靜脈注射給藥、瞬時尿31瞬時尿藥速率很難求得，實際中應(yīng)用的是平均速率與時間的關(guān)系求動力學(xué)參數(shù)。瞬時尿藥速率很難求得，實際中應(yīng)用的是平均速率與時間的關(guān)系求動32上式的含義：單室模型靜脈注射給藥平均尿藥速率與時間的關(guān)系。以log△Xu/△t→tc作圖，Lg(△Xu/dt)t-k/2.303lgkeX0上式的含義：單室模型靜脈注射給藥平均尿藥速率與時間的關(guān)系。L331靜脈注射給藥后，采用尿藥排泄速率法，通過直線斜率求得的是一級消除速度常數(shù)k，而不是尿藥排泄速度常數(shù)Ku；2理論上的dXu/dt應(yīng)為t時間的瞬時尿藥排泄速率，是不容易或不可能測出的，在實際工作中只能在某段間隔時間“t1—t2”內(nèi)收集尿液，以該段時間內(nèi)的原型藥物量“xu2-xu1”即△Xu，除以該段集尿時間△t，得到一個平均尿藥速度“△Xu/△t”。采用速率法求藥動參數(shù)應(yīng)注意三個問題1靜脈注射給藥后，采用尿藥排泄速率法，通過直線斜率求得的是34

3以“△Xu/△t→tc”作圖時，實驗數(shù)據(jù)點常會出現(xiàn)較大的散亂波動性，亦即這種圖線對于測定誤差很敏感，求得參數(shù)誤差較大。采用速率法求藥動參數(shù)應(yīng)注意三個問題3以“△Xu/△t→tc”作圖時，實驗數(shù)據(jù)點常會35理論依據(jù)式中：dXu/dt：藥物經(jīng)腎排泄的速率；

X：t時間體內(nèi)的藥物量；

Ke:一級腎（或尿）排泄速度常數(shù)；

XU：經(jīng)腎排泄的原型藥物量。3.虧量法求藥動參數(shù)Methodofsigma-minus理論依據(jù)式中：dXu/dt：藥物經(jīng)腎排泄的速率；3.虧量法36單室模型靜脈滴注給藥課件37此式含義：單室模型、靜脈注射給藥、t時間尿中原型藥物量與時間的函數(shù)關(guān)系。K為一級消除速度常數(shù)；Ke為一級腎排泄速度常數(shù)；X0為給藥劑量；Xu為t時間尿中原型藥物量此式含義：單室模型、靜脈注射給藥、t時間尿中原型藥物量與時間38即：虧量與時間的關(guān)系

此式含義：單室模型、靜脈注射給藥、尿中原型藥物的虧量與時間的函數(shù)關(guān)系。為尿中原型藥物總量；為虧量。即：虧量與時間的關(guān)系此式含義：單室模型、靜脈注射給藥、尿中39以對回歸，通過斜率求k，通過截距求ke。兩邊取對數(shù)，得：

t以對回歸，通過40第一、虧量法的優(yōu)點：虧量法作圖時，對誤差因素不甚敏感，試驗數(shù)據(jù)點比較規(guī)則，偏離直線不遠，易作圖，求得的k值較尿藥排泄速度法準(zhǔn)確。虧量法與尿藥排泄速度法的特點：第一、虧量法的優(yōu)點：虧量法與尿藥排泄速度法的特點：41第二、虧量法的缺點：虧量法作圖時，需要求出總尿藥量，為準(zhǔn)確估計總尿藥量，收集尿樣的時間較長，約為7個t1/2，且整個集尿時間不得丟掉任何一份尿樣，對t1/2很長的藥物來說，采用該法比較困難，這是虧量法應(yīng)用上的局限性。虧量法與尿藥排泄速度法的特點：第二、虧量法的缺點：虧量法與尿藥排泄速度法的特點：42第三、尿藥排泄速度法的優(yōu)點：相比之下，尿藥排泄速度法集尿時間只需3~4個t1/2，且作圖確定一個點只需要連續(xù)收集兩次尿樣，不一定收集全過程的尿樣，因此，較易為受試者所接受。第四第三、尿藥排泄速度法的優(yōu)點：43總結(jié)：單室模型靜脈注射給藥，動力學(xué)參數(shù)求法1.logC—t作圖2.以log△Xu/△t→tc作圖3.---t作圖總結(jié)：單室模型靜脈注射給藥，動44腎清除率是單位時間內(nèi)從腎中萃取或排泄掉的所有藥物相當(dāng)于占據(jù)血液的體積數(shù)，用Clr表示。注意1.藥物的腎清除率不能超過腎血流量2.單位:ml/min或l/h4.腎清除率腎清除率是單位時間內(nèi)從腎中萃取或排泄掉的所有藥物相當(dāng)于占據(jù)45根據(jù)藥物動力學(xué)原理可得除以該集尿期中點時間tc的血藥濃度C根據(jù)藥物動力學(xué)原理可得46意義：腎清除率為尿藥排泄速度常數(shù)與表觀分布容積的乘積意義：用尿藥排泄速度對相應(yīng)的集尿間隔內(nèi)中點時間tc的血藥濃度C作圖，得一直線，斜率為腎清除率意義：腎清除率為尿藥排泄速度常數(shù)與表觀分布容積的乘積意義：用47例題例1.給患者靜脈注射一單室模型藥物，劑量1050mg，測得不同時間血藥濃度數(shù)據(jù)如下，試求該藥的k、t1/2、V、TBCL、AUC和12h的血藥濃度？例題例1.給患者靜脈注射一單室模型藥物，劑量1050m48T（h）1.02.03.04.06.08.010.0C109.7880.3558.8143.0423.0512.356.61解(1)圖解法根據(jù)公式以logC—t作圖得直線.在直線上找兩點求斜率:斜率=(lgC2-lgC1)/(t2-t1)=(lg12.35-lg58.81)/(8-3)=-0.1355T（h）1.02.03.04.06.049T=0時,取直線的截距,得lgC0=2.176C0=150(ug/ml)因此lgC=-0.1355t+2.176k=-2.303×(-0.1355)=0.312(h-1)T1/2=0.693/k=2.22V=X0/C0=(1050×1000)/150=7000(ml)=7(L)TBCl=kV=0.321×7=2.184(L/h)AUC=C0/k=150/0.312=480.7(ug/ml).h求12小時血藥濃度,t=12lgC=-0.1355t+2.176=-0.1355×12+2.176=0.55C=3.548(ug/ml)T=0時,取直線的截距,得lgC0=2.17650(2)線形回歸法將有關(guān)數(shù)據(jù)計算,得回歸方程:lgC=-0.1355t+2.176其他參數(shù)計算與圖解法相同.(2)線形回歸法51例2.某單室模型藥物100mg給某患者靜注后，定時收集尿液，測得尿藥排泄累積量Xu如下，試求該藥的k、t1/2和ke值。t(h)0123612Xu(mg)04.027.7711.2620.4133.88t(h)2436486072

Xu(mg)48.6355.0557.8459.0659.58

例2.某單室模型藥物100mg給某患者靜注后，定時收集尿液52解（1）速度法根據(jù)不同時間間隔的尿藥量計算出平均尿藥排泄速度△Xu/△t和中點時間tc,以lg（△Xu/△t）--tc作圖，從圖中直線求得斜率為-0.032.K=-2.303×(0.032)=0.0691(h-1)T1/2=0.693/k=0.693/0.0691=10(h)又從直線的截距得到:I0=4.178Ke=I0/X0=4.178/100=0.042h-1(2)虧量法由不同時間間隔的尿藥量,計算待排泄藥量(Xu∞-Xu)解（1）速度法根據(jù)不同時間間隔的尿藥量53以lg(Xu∞-Xu)—t作圖得直線斜率為-0.03,所以k=-2.303×(-0.3)=0.0691h-1T1/2=0.693/k=0.693/0.0691=10h又直線的截距為1.794,即lg(keX0)/k=1.794Ke=62.23k/X0=0.043(h-1)尿藥速度法和虧量法求出的結(jié)果基本相同以lg(Xu∞-Xu)—t作圖54例3某藥物靜脈注射1000mg后，定時收集尿液，已知平均尿藥排泄速度與中點時間的關(guān)系式為Lg（△Xu/△t）=-0.0299tc+0.6211,已知該藥屬于單室模型,分布容積30L,求該藥的t1/2,Ke,CLr,以及80小時的累積尿藥量.(1)根據(jù)已知條件,可得K=-2.303×(-0.0299)=0.07(h-1)T1/2=0.693/K=0.693/0.07=9.9(h)(2)從直線截距得I0=KeXo=lg-10.6211=4.179Ke=I0/Xo=4.179/1000=0.0042(h-1)例3某藥物靜脈注射1000mg后，定時收集尿液，已知平均尿55(3)CLr=KeV=0.0042×30=0.126(L/h)(4)80h累積尿藥量Xu=((KeXo)/K)(1-e-Kt)=(4.2/0.07)(1-e-0.07×80)=59.7(mg)答:(3)CLr=KeV=0.0042×30=0.126(L/h56第二節(jié)單室模型靜脈滴注給藥IntravenousdropinfusionofSingleCompartmentModel第二節(jié)單室模型靜脈滴注給藥57一、模型與函數(shù)關(guān)系式的建立一、血藥濃度法一、模型與函數(shù)關(guān)系式的建立一、血藥濃度法58

靜脈滴注亦稱靜脈輸注，是以恒定速度向血管內(nèi)給藥的方式。過程單室模型藥物，按靜脈滴注途徑給藥，包括兩個過程：一是藥物以恒定速度k0進人體內(nèi)，二是體內(nèi)藥物以一級速度k從體內(nèi)消除。1．模型的建立靜脈滴注亦稱靜脈輸注，是以恒定速度向血管內(nèi)給藥的方式。1．59x；C；V藥物k0kk0—零級靜脈滴注速度常數(shù)；K—一級消除速度常數(shù)；X—體內(nèi)t時間的藥物量；C--體內(nèi)t時間的藥物濃度；V—表觀分布容積；單室模型靜脈滴注給藥模型x；C；V藥物k0kk0—零級靜脈滴注速度常數(shù)；單室模型靜脈60根據(jù)模型可以寫出微分方程式如下：2．血藥濃度-時間函數(shù)關(guān)系式的確定移項得積分得整理得根據(jù)模型可以寫出微分方程式如下：2．血藥濃度-時間函數(shù)關(guān)系式61當(dāng)t=0時，X=0，代入上式，求得積分常數(shù)i=-(k0/k)。將i再代回上式，得：含義：單室模型、靜脈滴注給藥、體內(nèi)藥物量（或血藥濃度）與時間的函數(shù)關(guān)系。當(dāng)t=0時，X=0，代入上式，求得積分常數(shù)i=-(k0/k)62在靜脈滴注給藥時，隨著時間t不斷增加，血藥濃度逐漸趨向一個穩(wěn)定狀態(tài)，當(dāng)t→∞時，血藥濃度將達到一個恒定水平，此時的血藥濃度值稱穩(wěn)態(tài)血藥濃度（steadystate）用Css表示，或稱坪濃度(plateauconcentration)。3．穩(wěn)態(tài)血藥濃度（CSS)t→∞在靜脈滴注給藥時，隨著時間t不斷增加，血藥濃度逐漸趨向一個穩(wěn)63如圖：CSS與k0成正比如圖：CSS與k0成正比644．達穩(wěn)態(tài)所需時間達坪分?jǐn)?shù)（fss）：體內(nèi)任一時間的血藥濃度與坪濃度的比值即為達坪分?jǐn)?shù)。用公式表示：K愈大，滴注時間越長，趨近于1越快，達到坪濃度越快4．達穩(wěn)態(tài)所需時間達坪分?jǐn)?shù)（fss）：體內(nèi)任一時間的血藥濃度65單室模型靜脈滴注給藥課件66二、藥物動力學(xué)參數(shù)的計算

靜脈滴注停止后，體內(nèi)藥物將按照自身的消除方式而消除，此時，血藥濃度的變化情況相當(dāng)于快速靜脈注射后血藥濃度的變化。體內(nèi)血藥濃度經(jīng)時過程的方程式仍為C=C0e-kt這種形式，但其中的符號有所不同?，F(xiàn)分述如下：二、藥物動力學(xué)參數(shù)的計算靜脈滴注停止后，體內(nèi)藥物將按照自671．達穩(wěn)態(tài)后停滴當(dāng)靜脈滴注達到穩(wěn)態(tài)水平時停止滴注，血藥濃度的變化速度可由微分方程表示為：1．達穩(wěn)態(tài)后停滴當(dāng)靜脈滴注達到穩(wěn)態(tài)水平時停止滴注，血藥濃度的68上式中t’為滴注結(jié)束后的時間，C為達穩(wěn)態(tài)停止滴注給藥后時間t’時的血藥濃度；k0/kV即Css相當(dāng)于靜脈注射給藥得出濃度C0。以logC→t’回歸，通過斜率和截距可求出藥動學(xué)參數(shù)k及V。其斜率為-k／2.303，從而求得k值。從直線的截距l(xiāng)og(k0/kV)，可以求出V。上式中t’為滴注結(jié)束后的時間，C為達穩(wěn)態(tài)停止滴注給藥后時間t692．穩(wěn)態(tài)前停滴假設(shè)停藥時間為T，經(jīng)微積分或拉式變換，得濃度與時間的關(guān)系式為：2．穩(wěn)態(tài)前停滴假設(shè)停藥時間為T，經(jīng)微積分或拉式變換，得濃度與70同樣以停藥后的血藥濃度的對數(shù)對時間作圖，可以得到一條直線（見下圖），從直線的斜率可求出K，若K0、K、Css已知，則從直線的截距渴求出表觀分布容積V。同樣以停藥后的血藥濃度的對數(shù)對時間作圖，可以得到一條直線（見71穩(wěn)態(tài)后停止滴注穩(wěn)態(tài)前停止滴注穩(wěn)態(tài)后停止滴注穩(wěn)態(tài)前停止滴注72

Theconceptof

primingdose在靜脈滴注之初，血藥濃度與穩(wěn)態(tài)濃度的差距很大，藥物的半衰期如果大于0.5小時，則達穩(wěn)態(tài)的95%需要2.16小時以上。在臨床用藥的實踐中，為了盡快的達到治療的目的，常常把首次劑量加大，使其馬上達到有效治療的濃度，那么這個首劑量通常稱為負(fù)荷劑量或沖擊量，用X0*表示。三、負(fù)荷劑量

(loadingdose)Theconceptofprimingdo73靜滴給藥負(fù)荷劑量計算方法：

先靜脈注射一個劑量后，再以一定的速度恒速靜脈滴注靜滴給藥負(fù)荷劑量計算方法：先靜脈注射一個劑量后，再以一定74

先靜脈注射一個劑量后，再以一定的速度恒速靜脈滴注,此時體內(nèi)藥量的經(jīng)時變化公式,為每一個過程之和,則

先靜脈注射一個劑量后，再以一定的速度恒速靜脈滴注,從0時間直至停止滴注的這段時間內(nèi)，體內(nèi)藥量是恒定不變的。先靜脈注射一個劑量后，再以一定的速度恒速靜脈滴注,此時體75例1.某一單室模型藥物，生物半衰期為5h，靜脈滴注達穩(wěn)態(tài)血藥濃度的95%，需要多少時間？解fss=1-e-kt，0.95=1-e-ktkt=-ln0.05t=(-2.303lg0.05)/k=(-2.303lg0.05)/(0.693/5)=21.6(h)四、例題

例1.某一單室模型藥物，生物半衰期為5h，靜脈滴注達穩(wěn)態(tài)血76例2某患者體重50kg,以每分鐘20mg的速度靜脈滴注普魯卡因,問穩(wěn)態(tài)濃度是多少？滴注經(jīng)歷10小時的血藥濃度是多少？(t1/2=3.5h,V=2L/kg)解(1)穩(wěn)態(tài)血藥濃度K=0.693/t1/2=0.693/3.5=0.198h-1Css=k0/(kV)=(20×60)/(0.198×2×50)=60.6(mg/L)(2)滴注10小時的血藥濃度C=Css(1-e-0.693n)=60.6(1-e-(0.693/3.5)10)

=52.23(ug/ml)四、例題

例2某患者體重50kg,以每分鐘20mg的速度靜脈滴注普魯77例3對某患者靜脈滴注利多卡因,已知t1/2=1.9h,V=100L,若要使穩(wěn)態(tài)血藥濃度達到3ug/mL,應(yīng)取k0為多少解k0=CsskV=3×(0.693/1.9)×100000=109421(ug/h)=109.4(mg/h)四、例題

例3對某患者靜脈滴注利多卡因,已知四、例題78例4某藥物生物半衰期為3.0小時,表觀分布容積為10L,今以每小時30mg速度給某患者靜脈滴注,8h即停止滴注,停藥后2h體內(nèi)血藥濃度是多少？解k=0.693/3=0.231h-1停止時血藥濃度為C=k0(1-e-kt)/kV=[30/(0.231×10)]×(1-e-0.231×8)=10.94(mg/L)=10.94(ug/mL)停藥后2小時的血藥濃度為C=C0e-kt=10.94e-0.231×2=6.892答例4某藥物生物半衰期為3.0小時,表觀分布容積為10L,今79例5給某患者靜脈注射某藥20mg,同時以20mg/h速度靜脈滴注該藥,經(jīng)過4h體內(nèi)血藥濃度是多少(V=50L,t1/2=40h)解k=0.693/40=0.017h-1靜脈注射該藥4h剩余濃度為:C1=C0e-kt=(20/50)e-0.017×4=0.373(mg/L)=0.373(ug/mL)四、例題

例5給某患者靜脈注射某藥20mg,同時以20mg/h速度靜脈80靜脈滴注4h所產(chǎn)生的血藥濃度為C2=(k0/kV)(1-e-kt)=(20/50×0.017)(1-e-0.017×4)=1.546(mg/L)=1.546(ug/mL)因此,經(jīng)4小時體內(nèi)血藥濃度為C=C1+C2=1.919(ug/mL)四、例題

靜脈滴注4h所產(chǎn)生的血藥濃度為四、例題81例6．安定治療癲癇發(fā)作所需血藥濃度為0.5~2.5μg/ml，已知表觀分布容積V=60L，半衰期t1/2=55h。今對一患者，先靜脈注射10mg，半小時后以每小時10mg速度滴注，試問經(jīng)2.5h是否達到治療所需要的濃度？解靜脈注射30min后的血藥濃度為:C1=C0e-kt=(10/60)e(-0.693/55)×0.5=0.1656(mg/L)=0.1656(ug/mL)四、例題

例6．安定治療癲癇發(fā)作所需血藥濃度為0.5~2.5μg/m82在此基礎(chǔ)上靜滴2.5小時,血藥濃度為:C2=(k0/kV)(1-e-kt)+C1e-kt=(10/(60×(0.693/55)))(1-e-0.693/55×2.5)+0.1656e-0.693/55×2.5=0.410+0.160=0.570(ug/mL)此時介于0.5~2.5ug/mL之間.四、例題

在此基礎(chǔ)上靜滴2.5小時,血藥濃度為:四、例題83第三節(jié)單室模型血管外給藥OutsidebloodvesseladministrationofSingleCompartmentModel第三節(jié)單室模型血管外給藥841.模型的建立2．血藥濃度與時間函數(shù)關(guān)系式的確定3．殘數(shù)法求基本藥物動力學(xué)參數(shù)（ka和k)4．求其它藥物動力學(xué)參數(shù)一、模型與函數(shù)關(guān)系式的建立血藥濃度法1.模型的建立一、模型與函數(shù)關(guān)系式的建立血藥濃度法85血管外給藥包括口服、肌肉注射或皮下注射，透皮給藥，粘膜給藥等。與血管內(nèi)給藥相比，血管外給藥，藥物有一個吸收過程，藥物逐漸進入血液循環(huán)，而靜脈給藥，藥物幾乎同時進入血液循環(huán)。血管外給藥，藥物的吸收和消除常用一級速率過程描述，這種模型稱之為一級吸收模型。1．模型的建立血管外給藥包括口服、肌肉注射或皮下注1．模型的建立86X；C；VXakakka—一級吸收速度常數(shù)；K—一級消除速度常數(shù)；Xa—t時間吸收部位藥物量；X—體內(nèi)t時間藥物量；C--體內(nèi)t時間的藥物濃度；V—表觀分布容積；X0—給藥量；F—生物利用度X0F單室模型血管外給藥模型圖X；C；VXakakka—一級吸收速度常數(shù)；K—一級消除X87

根據(jù)模型圖可以寫出吸收部位和體內(nèi)藥物變化速度的微分方程式。2．血藥濃度-時間函數(shù)關(guān)系式的確定吸收部位體內(nèi)循環(huán)當(dāng)t=0時，吸收部位的藥物量Xa=X0，則t時間吸收部位藥物量為：

根據(jù)模型圖可以寫出吸收部位和體內(nèi)藥物變化速度的微分方程88此式為一階線性非齊次微分方程。一階線性非齊次微分方程的通解公式為：在滿足初始條件t=0，X=0，得單室模型血管外給藥體內(nèi)藥量與時間的關(guān)系式：此式為一階線性非齊次微分方程。在滿足初始條件t=0，X=0，89血管外給藥，存在首過效應(yīng)，實際上x與t的關(guān)系如下：兩邊均除以V，得C與t的關(guān)系如下：含義：單室模型、血管外給藥、體內(nèi)藥物量（或血藥濃度）與時間的函數(shù)關(guān)系。血管外給藥，存在首過效應(yīng)，實際上x與t的關(guān)系如下：兩邊均除以90單室模型血管外給藥，藥物按一級吸收進入體內(nèi)，血藥濃度與時間的關(guān)系為單峰曲線，見下圖：（1）達峰時（tmax）與峰濃度（Cmax）3．求藥物動力學(xué)參數(shù)

單室模型血管外給藥，藥物按一級吸收進（1）達峰時（tmax）91峰濃度吸收相消除相達峰時峰濃度吸收相消除相達峰時92求算達峰時公式：令其一階導(dǎo)數(shù)等于零時，則可取得極大值，此時t=tmax，C=Cmax，因此，令dC/dt=0，則有：求算達峰時公式：令其一階導(dǎo)數(shù)等于零時，則可取得極大值，此時t93上式兩邊取對數(shù)得：含義：單室模型、血管外給藥、達峰時的計算公式.ka為一級吸收速度常數(shù)；k為一級消除速度常數(shù)。上式兩邊取對數(shù)得：含義：單室模型、血管外給藥、達峰時的計算公94

峰濃度的計算公式：代入整理得：峰濃度的計算公式：代入整理得：95含義：單室模型、血管外給藥、峰濃度的計算公式。F：生物利用度；V表觀分布容積；X0：給藥劑量；ka為一級吸收速度常數(shù)；k為一級消除速度常數(shù)。含義：單室模型、血管外給藥、峰濃度的計算公式。96例10已知某單室模型藥物口服后的生物利用度為70%，ka=0.8h-1,k=0.07h-1,V=10L.如果口服劑量為200mg,試求服藥后3h的血藥濃度是多少？如該藥在體內(nèi)的最低有效血藥濃度為8ug/ml,問第二次服藥在什么時間比較合適？解(1)C=(0.8×0.7×200)/(0.8-0.07)×10(e-0.07×3–e-0.8×3）=11.03(mg/L)

(2)求第一次給藥后血藥濃度降到8ug/ml時所需要的時間8=(0.8×0.7×200)/(0.8-0.07)×10(e-0.07t–e-0.8t）例10已知某單室模型藥物口服后的生物利用度為70%，ka=97當(dāng)t取適當(dāng)大的值時,e-0.07t≥e-0.8t,因此,上式中e-0.8t可忽略8=(0.8×0.7×200)/(0.8-0.07)×10(e-0.07t

）得e-0.07t=(8×7.3)/122t=9.30(h)因此第二次給藥最遲應(yīng)于首次給藥后9小時服用當(dāng)t取適當(dāng)大的值時,e-0.07t≥e-0.8t,因此,上式98例11已知大鼠口服蒿苯酯的ka=1.905h-1,k=0.182h-1V=4.25L,F=0.80,如口服量為150mg,試計算tmax,Cmax,AUC

解tmax=2.303/(ka-k)lg(ka/k)=2.303/(1.905-0.182)lg(1.905/0.182)=1.36(h)Cmax=(FX0)/Ve-ktmax=(0.80×150)/4250e-0.182×1.36=22.04(ug/mL)AUC=FX0/KV=(0.80×150×1000)/(0.182×4.25×1000)=155.14(ug/mL).h例11已知大鼠口服蒿苯酯的ka=1.905h-1,k=0.99殘數(shù)法是藥物動力學(xué)中把一條曲線分解成若干指數(shù)成分的一種常用方法，該法又稱“羽毛法”、“削去法”或“剩余法”等。凡是血藥濃度曲線由多項指數(shù)式表示時，均可用“殘數(shù)法”逐個求出各指數(shù)項的參數(shù)。（2）．殘數(shù)法求基本參數(shù)k和ka

殘數(shù)法是藥物動力學(xué)中把一條曲線分解成若干指數(shù)成分的一種常用方100假設(shè)ka>>k，當(dāng)t充分大時，e-kat首先趨向于零，則上式簡化為：

假設(shè)ka>>k，當(dāng)t充分大時，e-kat首先趨向于零，則101以血藥濃度的對數(shù)對時間作圖得二項指數(shù)曲線，其尾端為一條直線，直線的斜率為-k/2.303，從直線的斜率可求得消除速度常數(shù)k值。該直線外推至零時間的截距為lgA。以血藥濃度的對數(shù)對時間作圖得二項指數(shù)曲線，其尾端為一條直線，102殘數(shù)線殘數(shù)線103峰濃度吸收相消除相達峰時峰濃度吸收相消除相達峰時104殘數(shù)濃度殘105在“血藥濃度-時間”半對數(shù)圖上，可以很方便地求出各個殘數(shù)值。將血藥濃度半對數(shù)曲線尾端的直線部分，外推至與縱軸相交，用外推線上血藥濃度值減去吸收相中同一時間上的實測濃度，得到一系列殘數(shù)濃度值，即Cr值。然后同一半對數(shù)坐標(biāo)中，以lgCr-t作圖，得到另一條直線．即殘數(shù)線，從該直線的斜率即可求出ka值。在“血藥濃度-時間”半對數(shù)圖上，可以很方便地求出各個殘數(shù)值。106(1)作lgC-t圖；(2)用消除相(曲線尾段)幾個點作直線求k；(3)將直線外推得外推線，求吸收相各時間C1，C2，C3，……在外線相應(yīng)處的外推濃度C1外，C2外，C3外

……；(4)外推濃度－實測濃度=殘數(shù)濃度(Cr)；(5)作lgCr→t圖得殘數(shù)線，從殘數(shù)線斜率求ka?！皻垟?shù)法”的操作步驟：(1)作lgC-t圖；“殘數(shù)法”的操作步驟：1071.應(yīng)用殘數(shù)法，必須是在ka≥k的情況下，這符合大多數(shù)藥物。2.一般藥物制劑t1/2(ka)總是小于t1/2，但緩釋劑型除外。若出現(xiàn)k>ka的情況，通過殘數(shù)法先求的是ka，作殘數(shù)線法得出的是k。需要注意:1.應(yīng)用殘數(shù)法，必須是在ka≥k的情況下，這符合大多數(shù)藥物。1083.為了保證殘數(shù)線能作出，必須在吸收相內(nèi)多次取樣。否則，殘數(shù)值誤差太大，一般以不少于3點為宜；在ka≥k的前提下，取樣時間t應(yīng)充分大，這樣才能使e-kat→0。3.為了保證殘數(shù)線能作出，必須在吸收相內(nèi)多次取樣。否則，殘數(shù)109（1）生物半衰期

單室模型血管外給藥，除了消除過程外，還有吸收過程，因而有兩個半衰期，一個是吸收相半衰期，另一個是消除相半衰期。（3）求其他動力學(xué)參數(shù)

吸收半衰期消除半衰期（1）生物半衰期單室模型血管外給藥，除了消除過程外，還有110（2）表觀分布容積

設(shè)截距為a，則：（2）表觀分布容積設(shè)截距為a，則：111梯形法（3）血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)

梯形法（3）血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)112積分法因為：積分法因為：113所以：所以：114一定時間被吸收藥物累積量與完全被吸收藥物量之間的關(guān)系：5.W-N法求ka一定時間被吸收藥物累積量與完全被5.W-N法求ka115注意:本法只適用于單室模型步驟:1.lgC—t作圖得曲線,從后半段直線的斜率求k2.作C—t圖,用梯形法求積分3.求吸收分?jǐn)?shù)4.作圖求ka注意:本法只適用于單室模型116滯后時間是指從開始給藥到體內(nèi)開始出現(xiàn)血藥濃度的時間。滯后時間的計算方法是根據(jù)實驗數(shù)值，用拋物線擬合法。拋物線方程為：（4）滯后時間（t0或tlag）

式中，Ci和ti（i=1,2,3）為實驗數(shù)據(jù)中，最前面三個點的坐標(biāo)值，代入得到三元線性方程組，解三元線性方程組得：A0，A1，A2。滯后時間是指從開始給藥到體內(nèi)開始出現(xiàn)血藥濃度的時間。（4）滯117解三元線性方程組得：A0，A1，A2，代入下式，可求出方程中的兩個根，取數(shù)值在0與第一個取樣點時間以內(nèi)的根即為t0。三元線性方程組C1=A0+A1t1+A2t12C2=A0+A1t2+A2t2C3=A0+A1t3+A2t32解三元線性方程組得：A0，A1，A2，代入下式，可求出方程中118二、尿藥排泄數(shù)據(jù)（一）速度法二、尿藥排泄數(shù)據(jù)119單室模型靜脈滴注給藥課件120（二）虧量法（二）虧量法121三、血藥濃度與尿藥濃度的相互關(guān)系1.消除速率常數(shù)k的求算(1)血藥濃度法求k尾段后5點數(shù)據(jù)的對數(shù)與t作圖lgC=0.07673-0.03794tck=-2.303×(-0.03794)=0.08737(h-1)Tc=60代入C=0.006315(ug/ml)三、血藥濃度與尿藥濃度的相互關(guān)系122(2)尿藥速度法求k尾段數(shù)據(jù)取對數(shù)對tc作線性回歸(2)尿藥速度法求k尾段數(shù)據(jù)取對數(shù)對tc作線性回歸123(3)尿藥虧量法求k尾段的對數(shù)對集尿時間的末端時間作線性回歸2腎清除率的求算(1)CLr=(dXu/dt)/CCLr=(2.75)(L/h)=45.83(ml/min)(3)尿藥虧量法求k尾段的對數(shù)對集尿時間的末端時間作線性回124(2)(2)1253.血藥濃度與尿藥濃度的相關(guān)式因此,由尿藥濃度可以推算出血藥濃度的CmaxTmaxAUC幾其他藥物動力學(xué)參數(shù)3.血藥濃度與尿藥濃度的相關(guān)式126思考題1.掌握單室模型靜脈注射給藥、靜脈滴注給藥和血管外給藥“量-時間”和“血藥濃度-時間”的函數(shù)關(guān)系的公式及公式的含義？2.掌握單室模型靜脈注射給藥、血管外給藥消除半衰期、AUC、TBCL的計算公式？3.掌握單室模型靜脈滴注給藥平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度、達坪分?jǐn)?shù)、半衰期個數(shù)與達坪分?jǐn)?shù)之間關(guān)系的公式并能應(yīng)用公式進行計算？思考題1.掌握單室模型靜脈注射給藥、靜脈滴注給藥和血管外給127第八章單室模型李凌冰第八章單室模型李凌冰128第一節(jié)單室模型靜脈注射給藥IntravenousinjectionofSingleCompartmentModel第一節(jié)單室模型靜脈注射給藥129

是指藥物進入體內(nèi)以后，能夠迅速地分布到全身各組織、器官和體液中，能立即完成轉(zhuǎn)運間的動態(tài)平衡，成為動力學(xué)上所謂的“均一狀態(tài)”。此時，整個機體可視為一個隔室，稱為單室模型，這類藥物稱為單室模型藥物

SingleCompartmentModel

單室模型是指藥物進入體內(nèi)以后，能夠迅速地分布到全130

主要內(nèi)容§1單室模型靜脈注射給藥§2單室模型靜脈滴注給藥§3單室模型血管外給藥

主要內(nèi)容§1單室模型靜脈注射給藥131一、血藥濃度法第一節(jié)單室模型靜脈注射給藥一、血藥濃度法第一節(jié)單室模型靜脈注射給藥132

符合單室模型特征的藥物，按靜脈注射途徑給藥后，必須具備以下三個特點：1．模型的建立藥物靜脈注射后能很快分布到機體各個組織、器官和體液中；藥物在體內(nèi)(ADME)過程基本上只有消除過程；藥物的消除速率與體內(nèi)該時的藥物量（或藥物濃度）成正比關(guān)系。符合單室模型特征的藥物，按靜脈注射途徑給藥后，必須具備133x；C；VX0ivkX0—給藥劑量；X—t時間體內(nèi)的藥物量；C--體內(nèi)t時間的藥物濃度；V—表觀分布容積；K—一級消除速度常數(shù)單室模型靜脈注射給藥模型圖x；C；VX0ivkX0—給藥劑量；X—t時間體內(nèi)的藥物量；134根據(jù)上述模型圖建立微分方程式如下：（1）（2）移項整理得：根據(jù)上述模型圖建立微分方程式如下：（1）（2）移項整理得：135兩邊進行不定積分得：（3）（4）（5）兩邊進行不定積分得：（3）（4）（5）136將（5）式代入（4）式，得：2．確定濃度與時間的函數(shù)關(guān)系含義：單室模型、靜脈注射給藥；體內(nèi)藥量與時間的函數(shù)關(guān)系。K為一級消除速度常數(shù)；X0為給藥劑量。將（5）式代入（4）式，得：2．確定濃度與時間的函數(shù)關(guān)系含義137表觀分布容積與給藥劑量及血藥濃度之間的關(guān)系如下：表觀分布容積與給藥劑量及血藥濃度之間的關(guān)系如下：138含義：單室模型、靜脈注射給藥、體內(nèi)藥物濃度與時間的函數(shù)關(guān)系。K為一級消除速度常數(shù)；C0為初濃度。含義：單室模型、靜脈注射給藥、體內(nèi)藥物濃度與時間的函數(shù)關(guān)系。139圖1.單室模型靜脈注射給藥血藥濃度-時間曲線CtlgCt圖1.單室模型靜脈注射給藥血藥濃度-時間曲線CtlgCt140采用作圖法和線性回歸法求基本藥物動力學(xué)參數(shù)k和C0。①作圖法：靜脈注射某藥，測得不同時間的血藥濃度（n＝1、2、3、4……）。列表如下：t(時間)t1t2t3t4……tnC(濃度)C1C2C3C4……Cn濃度對數(shù)lgC1lgC2lgC3lgC4…lgCn3．求基本參數(shù)k和C0采用作圖法和線性回歸法求基本藥物動力學(xué)參數(shù)k和C0。141根據(jù)上式，以lgC對t作圖，可得一條直線。直線的斜率(b)為：-k/2.303；截距(a)為：logC0。用作圖法根據(jù)直線斜率可求得：k=-2.303×b根據(jù)截距可求得：C0=log-1a。根據(jù)上式，以lgC對t作圖，可得一條直線。142圖2.單室模型靜脈注射給藥血藥濃度-時間曲線lgCt-k/2.303lgC0圖2.單室模型靜脈注射給藥血藥濃度-時間曲線lgCt-k/2143由于作圖法人為誤差較大，在實際工作中多采用最小二乘法作直線回歸，即線性回歸法，可求得斜率b和截距a，根據(jù)斜率和截距從而得出k和C0。方法如下：由于作圖法人為誤差較大，在實際工作中多采用最小二乘法作直線回144直線方程的通式為：即：Y=logC；X=t；b為斜率；a為截距直線方程的通式為：即：Y=logC；X=t；b為斜率；a為截145線性回歸法斜率和截距的計算公式如下：線性回歸法斜率和截距的計算公式如下：146根據(jù)實驗實測數(shù)據(jù)，列表求出：代入上式，求a和b；再根據(jù)下式求k和C0。根據(jù)實驗實測數(shù)據(jù)，列表求出：代入上式，求a和b；再根據(jù)下式求147注意：藥物的生物半衰期與消除速度常數(shù)成反比。生物半衰期大小說明藥物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的快慢。半衰期與藥物的本身的特性有關(guān)，也與患者的機體條件有關(guān)4．求其他藥動參數(shù)（1）生物半衰期：注意：4．求其他藥動參數(shù)（1）生物半衰期：1481.求半衰期2.計算體內(nèi)消除某一百分?jǐn)?shù)所需半衰期的個數(shù)例:消除90%所需時間t=(2.303/k)×log(C0/C)=(2.303/0.693)×t1/2log(100/10)=3.32t1/2半衰期公式的應(yīng)用：1.求半衰期半衰期公式的應(yīng)用：1494．求其他藥動參數(shù)（2）表觀分布容積：（3）血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）積分法：4．求其他藥動參數(shù)（2）表觀分布容積：（3）血藥濃度-時間曲150梯形法：梯形法：151梯形法求靜脈注射給藥AUC示意圖梯形法求靜脈注射給藥AUC示意圖152（4）體內(nèi)總清除率：

（4）體內(nèi)總清除率：153二、尿藥濃度法Introduction法二、尿藥濃度法154有一部分或大部分藥物以原形從尿中排泄，從而可以方便的測定尿藥濃度，計算尿藥量；假設(shè)藥物經(jīng)腎排泄過程亦服從一級動力學(xué)過程，則尿中原形藥物排泄的速率與該時體內(nèi)藥物量成正比關(guān)系。1.采用尿藥濃度法求藥動參數(shù)應(yīng)具備的條件有一部分或大部分藥物以原形從尿中排泄，從而可以方便的測定尿藥155式中：dXu/dt：藥物經(jīng)腎排泄的速率；

x：t時間體內(nèi)的藥物量；

Ke:一級腎（或尿）排泄速度常數(shù)；

XU：經(jīng)腎排泄的原型藥物量。2.尿藥排泄速率法求藥動參數(shù)式中：dXu/dt：藥物經(jīng)腎排泄的速率；2.尿藥排泄速率法156單室模型靜脈滴注給藥課件157兩邊同時取對數(shù)得：上式的含義：單室模型、靜脈注射給藥、瞬時尿藥速率與時間的函數(shù)關(guān)系。以log(dXu/dt)→t做圖，可以得到一條直線，通過直線的斜率可求得消除速度常數(shù)K，通過截距可求得一級腎排泄速度常數(shù)Ke。兩邊同時取對數(shù)得：上式的含義：單室模型、靜脈注射給藥、瞬時尿158瞬時尿藥速率很難求得，實際中應(yīng)用的是平均速率與時間的關(guān)系求動力學(xué)參數(shù)。瞬時尿藥速率很難求得，實際中應(yīng)用的是平均速率與時間的關(guān)系求動159上式的含義：單室模型靜脈注射給藥平均尿藥速率與時間的關(guān)系。以log△Xu/△t→tc作圖，Lg(△Xu/dt)t-k/2.303lgkeX0上式的含義：單室模型靜脈注射給藥平均尿藥速率與時間的關(guān)系。L1601靜脈注射給藥后，采用尿藥排泄速率法，通過直線斜率求得的是一級消除速度常數(shù)k，而不是尿藥排泄速度常數(shù)Ku；2理論上的dXu/dt應(yīng)為t時間的瞬時尿藥排泄速率，是不容易或不可能測出的，在實際工作中只能在某段間隔時間“t1—t2”內(nèi)收集尿液，以該段時間內(nèi)的原型藥物量“xu2-xu1”即△Xu，除以該段集尿時間△t，得到一個平均尿藥速度“△Xu/△t”。采用速率法求藥動參數(shù)應(yīng)注意三個問題1靜脈注射給藥后，采用尿藥排泄速率法，通過直線斜率求得的是161

3以“△Xu/△t→tc”作圖時，實驗數(shù)據(jù)點常會出現(xiàn)較大的散亂波動性，亦即這種圖線對于測定誤差很敏感，求得參數(shù)誤差較大。采用速率法求藥動參數(shù)應(yīng)注意三個問題3以“△Xu/△t→tc”作圖時，實驗數(shù)據(jù)點常會162理論依據(jù)式中：dXu/dt：藥物經(jīng)腎排泄的速率；

X：t時間體內(nèi)的藥物量；

Ke:一級腎（或尿）排泄速度常數(shù)；

XU：經(jīng)腎排泄的原型藥物量。3.虧量法求藥動參數(shù)Methodofsigma-minus理論依據(jù)式中：dXu/dt：藥物經(jīng)腎排泄的速率；3.虧量法163單室模型靜脈滴注給藥課件164此式含義：單室模型、靜脈注射給藥、t時間尿中原型藥物量與時間的函數(shù)關(guān)系。K為一級消除速度常數(shù)；Ke為一級腎排泄速度常數(shù)；X0為給藥劑量；Xu為t時間尿中原型藥物量此式含義：單室模型、靜脈注射給藥、t時間尿中原型藥物量與時間165即：虧量與時間的關(guān)系

此式含義：單室模型、靜脈注射給藥、尿中原型藥物的虧量與時間的函數(shù)關(guān)系。為尿中原型藥物總量；為虧量。即：虧量與時間的關(guān)系此式含義：單室模型、靜脈注射給藥、尿中166以對回歸，通過斜率求k，通過截距求ke。兩邊取對數(shù)，得：

t以對回歸，通過167第一、虧量法的優(yōu)點：虧量法作圖時，對誤差因素不甚敏感，試驗數(shù)據(jù)點比較規(guī)則，偏離直線不遠，易作圖，求得的k值較尿藥排泄速度法準(zhǔn)確。虧量法與尿藥排泄速度法的特點：第一、虧量法的優(yōu)點：虧量法與尿藥排泄速度法的特點：168第二、虧量法的缺點：虧量法作圖時，需要求出總尿藥量，為準(zhǔn)確估計總尿藥量，收集尿樣的時間較長，約為7個t1/2，且整個集尿時間不得丟掉任何一份尿樣，對t1/2很長的藥物來說，采用該法比較困難，這是虧量法應(yīng)用上的局限性。虧量法與尿藥排泄速度法的特點：第二、虧量法的缺點：虧量法與尿藥排泄速度法的特點：169第三、尿藥排泄速度法的優(yōu)點：相比之下，尿藥排泄速度法集尿時間只需3~4個t1/2，且作圖確定一個點只需要連續(xù)收集兩次尿樣，不一定收集全過程的尿樣，因此，較易為受試者所接受。第四第三、尿藥排泄速度法的優(yōu)點：170總結(jié)：單室模型靜脈注射給藥，動力學(xué)參數(shù)求法1.logC—t作圖2.以log△Xu/△t→tc作圖3.---t作圖總結(jié)：單室模型靜脈注射給藥，動171腎清除率是單位時間內(nèi)從腎中萃取或排泄掉的所有藥物相當(dāng)于占據(jù)血液的體積數(shù)，用Clr表示。注意1.藥物的腎清除率不能超過腎血流量2.單位:ml/min或l/h4.腎清除率腎清除率是單位時間內(nèi)從腎中萃取或排泄掉的所有藥物相當(dāng)于占據(jù)172根據(jù)藥物動力學(xué)原理可得除以該集尿期中點時間tc的血藥濃度C根據(jù)藥物動力學(xué)原理可得173意義：腎清除率為尿藥排泄速度常數(shù)與表觀分布容積的乘積意義：用尿藥排泄速度對相應(yīng)的集尿間隔內(nèi)中點時間tc的血藥濃度C作圖，得一直線，斜率為腎清除率意義：腎清除率為尿藥排泄速度常數(shù)與表觀分布容積的乘積意義：用174例題例1.給患者靜脈注射一單室模型藥物，劑量1050mg，測得不同時間血藥濃度數(shù)據(jù)如下，試求該藥的k、t1/2、V、TBCL、AUC和12h的血藥濃度？例題例1.給患者靜脈注射一單室模型藥物，劑量1050m175T（h）1.02.03.04.06.08.010.0C109.7880.3558.8143.0423.0512.356.61解(1)圖解法根據(jù)公式以logC—t作圖得直線.在直線上找兩點求斜率:斜率=(lgC2-lgC1)/(t2-t1)=(lg12.35-lg58.81)/(8-3)=-0.1355T（h）1.02.03.04.06.0176T=0時,取直線的截距,得lgC0=2.176C0=150(ug/ml)因此lgC=-0.1355t+2.176k=-2.303×(-0.1355)=0.312(h-1)T1/2=0.693/k=2.22V=X0/C0=(1050×1000)/150=7000(ml)=7(L)TBCl=kV=0.321×7=2.184(L/h)AUC=C0/k=150/0.312=480.7(ug/ml).h求12小時血藥濃度,t=12lgC=-0.1355t+2.176=-0.1355×12+2.176=0.55C=3.548(ug/ml)T=0時,取直線的截距,得lgC0=2.176177(2)線形回歸法將有關(guān)數(shù)據(jù)計算,得回歸方程:lgC=-0.1355t+2.176其他參數(shù)計算與圖解法相同.(2)線形回歸法178例2.某單室模型藥物100mg給某患者靜注后，定時收集尿液，測得尿藥排泄累積量Xu如下，試求該藥的k、t1/2和ke值。t(h)0123612Xu(mg)04.027.7711.2620.4133.88t(h)2436486072

Xu(mg)48.6355.0557.8459.0659.58

例2.某單室模型藥物100mg給某患者靜注后，定時收集尿液179解（1）速度法根據(jù)不同時間間隔的尿藥量計算出平均尿藥排泄速度△Xu/△t和中點時間tc,以lg（△Xu/△t）--tc作圖，從圖中直線求得斜率為-0.032.K=-2.303×(0.032)=0.0691(h-1)T1/2=0.693/k=0.693/0.0691=10(h)又從直線的截距得到:I0=4.178Ke=I0/X0=4.178/100=0.042h-1(2)虧量法由不同時間間隔的尿藥量,計算待排泄藥量(Xu∞-Xu)解（1）速度法根據(jù)不同時間間隔的尿藥量180以lg(Xu∞-Xu)—t作圖得直線斜率為-0.03,所以k=-2.303×(-0.3)=0.0691h-1T1/2=0.693/k=0.693/0.0691=10h又直線的截距為1.794,即lg(keX0)/k=1.794Ke=62.23k/X0=0.043(h-1)尿藥速度法和虧量法求出的結(jié)果基本相同以lg(Xu∞-Xu)—t作圖181例3某藥物靜脈注射1000mg后，定時收集尿液，已知平均尿藥排泄速度與中點時間的關(guān)系式為Lg（△Xu/△t）=-0.0299tc+0.6211,已知該藥屬于單室模型,分布容積30L,求該藥的t1/2,Ke,CLr,以及80小時的累積尿藥量.(1)根據(jù)已知條件,可得K=-2.303×(-0.0299)=0.07(h-1)T1/2=0.693/K=0.693/0.07=9.9(h)(2)從直線截距得I0=KeXo=lg-10.6211=4.179Ke=I0/Xo=4.179/1000=0.0042(h-1)例3某藥物靜脈注射1000mg后，定時收集尿液，已知平均尿182(3)CLr=KeV=0.0042×30=0.126(L/h)(4)80h累積尿藥量Xu=((KeXo)/K)(1-e-Kt)=(4.2/0.07)(1-e-0.07×80)=59.7(mg)答:(3)CLr=KeV=0.0042×30=0.126(L/h183第二節(jié)單室模型靜脈滴注給藥IntravenousdropinfusionofSingleCompartmentModel第二節(jié)單室模型靜脈滴注給藥184一、模型與函數(shù)關(guān)系式的建立一、血藥濃度法一、模型與函數(shù)關(guān)系式的建立一、血藥濃度法185

靜脈滴注亦稱靜脈輸注，是以恒定速度向血管內(nèi)給藥的方式。過程單室模型藥物，按靜脈滴注途徑給藥，包括兩個過程：一是藥物以恒定速度k0進人體內(nèi)，二是體內(nèi)藥物以一級速度k從體內(nèi)消除。1．模型的建立靜脈滴注亦稱靜脈輸注，是以恒定速度向血管內(nèi)給藥的方式。1．186x；C；V藥物k0kk0—零級靜脈滴注速度常數(shù)；K—一級消除速度常數(shù)；X—體內(nèi)t時間的藥物量；C--體內(nèi)t時間的藥物濃度；V—表觀分布容積；單室模型靜脈滴注給藥模型x；C；V藥物k0kk0—零級靜脈滴注速度常數(shù)；單室模型靜脈187根據(jù)模型可以寫出微分方程式如下：2．血藥濃度-時間函數(shù)關(guān)系式的確定移項得積分得整理得根據(jù)模型可以寫出微分方程式如下：2．血藥濃度-時間函數(shù)關(guān)系式188當(dāng)t=0時，X=0，代入上式，求得積分常數(shù)i=-(k0/k)。將i再代回上式，得：含義：單室模型、靜脈滴注給藥、體內(nèi)藥物量（或血藥濃度）與時間的函數(shù)關(guān)系。當(dāng)t=0時，X=0，代入上式，求得積分常數(shù)i=-(k0/k)189在靜脈滴注給藥時，隨著時間t不斷增加，血藥濃度逐漸趨向一個穩(wěn)定狀態(tài)，當(dāng)t→∞時，血藥濃度將達到一個恒定水平，此時的血藥濃度值稱穩(wěn)態(tài)血藥濃度（steadystate）用Css表示，或稱坪濃度(plateauconcentration)。3．穩(wěn)態(tài)血藥濃度（CSS)t→∞在靜脈滴注給藥時，隨著時間t不斷增加，血藥濃度逐漸趨向一個穩(wěn)190如圖：CSS與k0成正比如圖：CSS與k0成正比1914．達穩(wěn)態(tài)所需時間達坪分?jǐn)?shù)（fss）：體內(nèi)任一時間的血藥濃度與坪濃度的比值即為達坪分?jǐn)?shù)。用公式表示：K愈大，滴注時間越長，趨近于1越快，達到坪濃度越快4．達穩(wěn)態(tài)所需時間達坪分?jǐn)?shù)（fss）：體內(nèi)任一時間的血藥濃度192單室模型靜脈滴注給藥課件193二、藥物動力學(xué)參數(shù)的計算

靜脈滴注停止后，體內(nèi)藥物將按照自身的消除方式而消除，此時，血藥濃度的變化情況相當(dāng)于快速靜脈注射后血藥濃度的變化。體內(nèi)血藥濃度經(jīng)時過程的方程式仍為C=C0e-kt這種形式，但其中的符號有所不同?，F(xiàn)分述如下：二、藥物動力學(xué)參數(shù)的計算靜脈滴注停止后，體內(nèi)藥物將按照自1941．達穩(wěn)態(tài)后停滴當(dāng)靜脈滴注達到穩(wěn)態(tài)水平時停止滴注，血藥濃度的變化速度可由微分方程表示為：1．達穩(wěn)態(tài)后停滴當(dāng)靜脈滴注達到穩(wěn)態(tài)水平時停止滴注，血藥濃度的195上式中t’為滴注結(jié)束后的時間，C為達穩(wěn)態(tài)停止滴注給藥后時間t’時的血藥濃度；k0/kV即Css相當(dāng)于靜脈注射給藥得出濃度C0。以logC→t’回歸，通過斜率和截距可求出藥動學(xué)參數(shù)k及V。其斜率為-k／2.303，從而求得k值。從直線的截距l(xiāng)og(k0/kV)，可以求出V。上式中t’為滴注結(jié)束后的時間，C為達穩(wěn)態(tài)停止滴注給藥后時間t1962．穩(wěn)態(tài)前停滴假設(shè)停藥時間為T，經(jīng)微積分或拉式變換，得濃度與時間的關(guān)系式為：2．穩(wěn)態(tài)前停滴假設(shè)停藥時間為T，經(jīng)微積分或拉式變換，得濃度與197同樣以停藥后的血藥濃度的對數(shù)對時間作圖，可以得到一條直線（見下圖），從直線的斜率可求出K，若K0、K、Css已知，則從直線的截距渴求出表觀分布容積V。同樣以停藥后的血藥濃度的對數(shù)對時間作圖，可以得到一條直線（見198穩(wěn)態(tài)后停止滴注穩(wěn)態(tài)前停止滴注穩(wěn)態(tài)后停止滴注穩(wěn)態(tài)前停止滴注199

Theconceptof

primingdose在靜脈滴注之初，血藥濃度與穩(wěn)態(tài)濃度的差距很大，藥物的半衰期如果大于0.5小時，則達穩(wěn)態(tài)的95%需要2.16小時以上。在臨床用藥的實踐中，為了盡快的達到治療的目的，常常把首次劑量加大，使其馬上達到有效治療的濃度，那么這個首劑量通常稱為負(fù)荷劑量或沖擊量，用X0*表示。三、負(fù)荷劑量

(loadingdose)Theconceptofprimingdo200靜滴給藥負(fù)荷劑量計算方法：

先靜脈注射一個劑量后，再以一定的速度恒速靜脈滴注靜滴給藥負(fù)荷劑量計算方法：先靜脈注射一個劑量后，再以一定201

先靜脈注射一個劑量后，再以一定的速度恒速靜脈滴注,此時體內(nèi)藥量的經(jīng)時變化公式,為每一個過程之和,則

先靜脈注射一個劑量后，再以一定的速度恒速靜脈滴注,從0時間直至停止滴注的這段時間內(nèi)，體內(nèi)藥量是恒定不變的。先靜脈注射一個劑量后，再以一定的速度恒速靜脈滴注,此時體202例1.某一單室模型藥物，生物半衰期為5h，靜脈滴注達穩(wěn)態(tài)血藥濃度的95%，需要多少時間？解fss=1-e-kt，0.95=1-e-ktkt=-ln0.05t=(-2.303lg0.05)/k=(-2.303lg0.05)/(0.693/5)=21.6(h)四、例題

例1.某一單室模型藥物，生物半衰期為5h，靜脈滴注達穩(wěn)態(tài)血203例2某患者體重50kg,以每分鐘20mg的速度靜脈滴注普魯卡因,問穩(wěn)態(tài)濃度是多少？滴注經(jīng)歷10小時的血藥濃度是多少？(t1/2=3.5h,V=2L/kg)解(1)穩(wěn)態(tài)血藥濃度K=0.693/t1/2=0.693/3.5=0.198h-1Css=k0/(kV)=(20×60)/(0.198×2×50)=60.6(mg/L)(2)滴注10小時的血藥濃度C=Css(1-e-0.693n)=60.6(1-e-(0.693/3.5)10)

=52.23(ug/ml)四、例題

例2某患者體重50kg,以每分鐘20mg的速度靜脈滴注普魯204例3對某患者靜脈滴注利多卡因,已知t1/2=1.9h,V=100L,若要使穩(wěn)態(tài)血藥濃度達到3ug/mL,應(yīng)取k0為多少解k0=CsskV=3×(0.693/1.9)×100000=109421(ug/h)=109.4(mg/h)四、例題

例3對某患者靜脈滴注利多卡因,已知四、例題205例4某藥物生物半衰期為3.0小時,表觀分布容積為10L,今以每小時30mg速度給某患者靜脈滴注,8h即停止滴注,停藥后2h體內(nèi)血藥濃度是多少？解k=0.693/3=0.231h-1停止時血藥濃度為C=k0(1-e-kt)/kV=[30/(0.231×10)]×(1-e-0.231×8)=10.94(mg/L)=10.94(ug/mL)停藥后2小時的血藥濃度為C=C0e-kt=10.94e-0.231×2=6.892答例4某藥物生物半衰期為3.0小時,表觀分布容積為10L,今206例5給某患者靜脈注射某藥20mg,同時以20mg/h速度靜脈滴注該藥,經(jīng)過4h體內(nèi)血藥濃度是多少(V=50L,t1/2=40h)解k=0.693/40=0.017h-1靜脈注射該藥4h剩余濃度為:C1=C0e-kt=(20/50)e-0.017×4=0.373(mg/L)=0.373(ug/mL)四、例題

例5給某患者靜脈注射某藥20mg,同時以20mg/h速度靜脈207靜脈滴注4h所產(chǎn)生的血藥濃度為C2=(k0/kV)(1-e-kt)=(20/50×0.017)(1-e-0.017×4)=1.546(mg/L)=1.546(ug/mL)因此,經(jīng)4小時體內(nèi)血藥濃度為C=C1+C2=1.919(ug/mL)四、例題

靜脈滴注4h所產(chǎn)生的血藥濃度為四、例題208例6．安定治療癲癇發(fā)作所需血藥濃度為0.5~2.5μg/ml，已知表觀分布容積V=60L，半衰期t1/2=55h。今對一患者，先靜脈注射10mg，半小時后以每小時10mg速度滴注，試問經(jīng)2.5h是否達到治療所需要的濃度？解靜脈注射30min后的血藥濃度為:C1=C0e-kt=(10/60)e(-0.693/55)×0.5=0.1656(mg/L)=0.1656(ug/mL)四、例題

例6．安定治療癲癇發(fā)作所需血藥濃度為0.5~2.5μg/m209在此基礎(chǔ)上靜滴2.5小時,血藥濃度為:C2=(k0/kV)(1-e-kt)+C1e-kt=(10/(60×(0.693/55)))(1-e-0.693/55×2.5)+0.1656e-0.693/55×2.5=0.410+0.160=0.570(ug/mL)此時介于0.5~2.5ug/mL之間.四、例題

在此基礎(chǔ)上靜滴2.5小時,血藥濃度為:四、例題210第三節(jié)單室模型血管外給藥OutsidebloodvesseladministrationofSingleCompartmentModel第三節(jié)單室模型血管外給藥2111.模型的建立2．血藥濃度與時間函數(shù)關(guān)系式的確定3．殘數(shù)法求基本藥物動力學(xué)參數(shù)（ka和k)4．求其它藥物動力學(xué)參數(shù)一、模型與函數(shù)關(guān)系式的建立血藥濃度法1.模型的建立一、模型與函數(shù)關(guān)系式的建立血藥濃度法212血管外給藥包括口服、肌肉注射或皮下注射，透皮給藥，粘膜給藥等。與血管內(nèi)給藥相比，血管外給藥，藥物有一個吸收過程，藥物逐漸進入血液循環(huán)，而靜脈給藥，藥物幾乎同時進入血液循環(huán)。血管外給藥，藥物的吸收和消除常用一級速率過程描述，這種模型稱之為一級吸收