ICH-Q7活性藥物成分(API)的GMP指南課件

QQ7

活性藥物成分（API）的GMP指南QQQ7 活性藥物成分（API）的GMP指南Q對比ICH

Q7中國GMP1、概述1、總則2、質量管理10、質量控制與質量保證

13、自檢3、人員3、機構與人員4、廠房與設施4、廠房與設施5、工藝設備5、設備6、文件和記錄8、文件管理7、物料6、物料與產品對比ICHQ7中國GMP1、概述1、總則2、質量管理10、對比ICHQ7中國GMP8、生產和過程控制9、生產管理9、原材料和中間體的包裝和貼簽6、物料與產品 9、生產管理10、儲存和銷售6、物料與產品 12、產品發(fā)運與召回11、實驗室控制10、質量控制與質量保證12、驗證7、確認與驗證13、變更控制10、質量控制與保證14、拒收和物料再利用無對比ICHQ7中國GMP8、生產和過程控制9、生產管理9、對比ICHQ7中國GMP15、投訴與召回10、質量控制和質量保證

12、產品發(fā)運與召回16、合同生產商（包括實驗室）11、委托生產與委托檢驗17、代理商、經紀人、貿易商、經銷商、重新包裝者和重新貼簽者無18、用細胞繁殖/發(fā)酵生產的原料藥的特殊指南無19、用于臨床研究的原料藥無20、術語不詳細對比ICHQ7中國GMP15、投訴與召回10、質量控制和質一、概述目的1法規(guī)適用性2范圍3一、概述目的1法規(guī)適用性2范圍31.目的? 在適當的質量管理體系下為活性藥物成分（API）的生產提供關于藥品生產質量管理規(guī)范(GMP)方面的指導，也有助于確保API達到其預期的質量和純度。? 不規(guī)定注冊登記、藥典更改要求。? 不影響原料藥上市和申請工作。? 生產：包括API的物料接受、生產、包裝、再包裝、貼簽，再貼簽、質量控制、放行、貯存和分發(fā)等在內的所有操作，以及相關的控制。1.目的? 在適當的質量管理體系下為活性藥物成分（API）的1.目的? ICH

Q7以建議為主，不排斥其他方法和要求：指南中常引用“should”，指希望采用的建議，如果按其執(zhí)行將確保符合cGMP。? 中國GMP是法規(guī)的形式頒布，強制的條款較多。1.目的? ICHQ7以建議為主，不排斥其他方法和要求：2.法規(guī)適用性? ICH

Q7適用于ICH成員國的原料藥生產，向這些成員國出口原料藥，也必須遵守

Q7的要求。? 中國GMP僅限于中國國內的生產企業(yè)。2.法規(guī)適用性? ICHQ7適用于ICH成員國的原料藥生產3.范圍? 該指南僅適用于為生產臨床試驗（研究用藥品）用藥品中使用的API的生產。? 生產企業(yè)應指定API生產的起點，論證確定起始點的理由。? 對于合成工藝而言，起始點即“API起始物料”進入合成過程的那一點。從這一點開始，中間體或原料藥生產的各步操作，皆應符合指南的相關要求，包括對API

的質量有重大影響的關鍵步驟的驗證。3.范圍? 該指南僅適用于為生產臨床試驗（研究用藥品）用藥品3.范圍API生產中本指南的適用范圍不適用于“API起始物料”引入前的步驟3.范圍API生產中本指南的適用范圍不適二、質量管理ICH

Q7中國GMP質量部門職責：確保重大偏差進行了調查并已解決。生產部門的職責：確保報告和評價所有的生產偏差，確保所有重大偏差得到調查并記錄結果。任何偏離生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應當有記錄，并立即報告主管人員及質量管理部門，重大偏差應當由質量管理部門會同其他部門進行徹底調查并有調查報告。偏差調查報告應當由質量管理部門的指定人員審核并簽字。二、質量管理ICHQ7中國GMP質量部門職責：任何偏離生產三、人員ICH：顧問? 生產和進行中間體或API控制的顧問應有足夠的教育、培訓經歷和經驗，以對所受聘的專業(yè)提出建議。? 保留顧問的姓名、地址、資格和提供服務的類型。中國GMP：沒有相關規(guī)定注：原料藥質量的無限責任不能委任給顧問。三、人員ICH：顧問四、廠房和設施設計和建造1公用措施2水系統(tǒng)3照明4四、廠房和設施設計和建造1公用措施2水系統(tǒng)3照明41.設計和建造? Q7沒有強調生產環(huán)境的潔凈級別，中國GMP對此有明確規(guī)定。? Q7詳細規(guī)定應對以下活動建立特定區(qū)域或其他控制措施：—接收、鑒別、取樣、來料的待驗、等待放行或拒絕

；—

中間體和API的放行和拒絕前的待驗；—

中間體和API的取樣；—

被拒絕物料進行進一步處理前（如退貨、返工或銷毀）的保管。.........1.設計和建造? Q7沒有強調生產環(huán)境的潔凈級別，中國GMP1.設計和建造? 當設備本身可提供足夠的自我保護（如關閉或有一定的密閉系統(tǒng)）時，可放于室外。? 實驗區(qū)域/操作應和生產區(qū)域分離。有些實驗區(qū)域，尤其是用于過程控制的區(qū)域可以在生產區(qū)內，條件是生產過程的操作對實驗測量的精確性沒有負面影響，

實驗室和其工作也不對生產過程、中間體或API有負面影響。1.設計和建造? 當設備本身可提供足夠的自我保護（如關閉或有2.公用設施? 所有可能影響產品質量的公用設施（如蒸汽、氣體、壓縮空氣等），都應經確定后方可使用并適當監(jiān)測，超出規(guī)定限度時應處理，保留工程設施的圖紙。? 應根據情況，提供充分的通風、空氣過濾和排氣系統(tǒng)。這些系統(tǒng)在設計和建造

時應考慮最大限度地防止污染和交叉污染的可能性，并應有與控制生產階段的空

氣壓力、微生物、灰塵、濕度和溫度相適用的控制設備。特別要注意API暴露于環(huán)境中的那些區(qū)域。2.公用設施? 所有可能影響產品質量的公用設施（如蒸汽、氣體2.公用設施? 如果空氣再循環(huán)到生產區(qū)域，應采取適宜的措施控制污染和交叉污染的危險。? 永久性安裝的管道應有適宜的標識?？梢詷俗R各類管道、查看文件、查閱計算機控制系統(tǒng)或用其他替代的方法來完成。管道的安裝應避免中間體或API

受污染。? 排水管應有足夠的尺寸，并應有氣閘或一個合適的裝置以防回流。2.公用設施? 如果空氣再循環(huán)到生產區(qū)域，應采取適宜的措施控3.水系統(tǒng)? ICH中規(guī)定生產過程中所用的水至少應滿足世界衛(wèi)生組織（WHO）關于飲用水質量指南標準。? 生產企業(yè)在進行水處理時，應驗證并監(jiān)測處理過程。? 若非無菌的API生產企業(yè)想將其產品用來生產一種無菌藥品（醫(yī)療用品），應當監(jiān)測并控制最后的分離和純化步驟中水的微生物總量、控制菌和內毒素。? 中國GMP對水系統(tǒng)有更為詳細的規(guī)定。3.水系統(tǒng)? ICH中規(guī)定生產過程中所用的水至少應滿足世界衛(wèi)4.照明? 中國GMP規(guī)定照明應不低于300lx。? ICH沒有照明度的規(guī)定。4.照明? 中國GMP規(guī)定照明應不低于300lx。五、工藝設備設計和建造1設備的清潔和維護2校驗3計算機系統(tǒng)4五、工藝設備設計和建造1設備的清潔和維護2校驗3計算機系統(tǒng)1.設計和建造? ICH要求應當保存設備和關鍵裝置的圖紙。? 中間體或API生產中的主要設備和永久性安裝的生產管線應當有合適的標志。? 應盡量使用封閉或密閉的設備。當使用開放性設備或設備處于開放狀態(tài)時，應當采取適當的預防措施將污染的危險性降至最低。1.設計和建造? ICH要求應當保存設備和關鍵裝置的圖紙。2.設備的維護和清潔? 對于專用設施，在清潔有效性確認中使用“目視清潔”是否被接受（也就是說沒有特定的分析檢測）？在可以目視檢查的基礎上，具有充分的清潔研究支持性數據（例如，分析檢查來證明清潔有效性）時，對專用設備采用“目視檢查”是可以接受的。2.設備的維護和清潔? 對于專用設施，在清潔有效性確認中使用2.設備的維護和清潔? 針對產品可能被帶入下一產品，是否需要同時采用目視檢查和分析檢測來確認設備是清潔的？清潔驗證未開始前和清潔驗證期間，使用目視檢查和分析檢測方法。清潔工藝已驗證，在更換產品時應對設備的清潔情況進行常規(guī)監(jiān)測，檢測項目應包括目視檢查。分析檢測頻率基于風險的方法。2.設備的維護和清潔? 針對產品可能被帶入下一產品，是否需要3.校驗? 儀器設備的校驗應使用可溯源的標準物質。? 若重要儀器校驗發(fā)現存在偏差,

應對其進行調查研究，以確定自最近一次的合格校驗以來，這些偏差對中間體或API的質量是否有影響。3.校驗? 儀器設備的校驗應使用可溯源的標準物質。4.計算機系統(tǒng)? ICH對計算機系統(tǒng)專門進行了規(guī)定，包括計算機化系統(tǒng)驗證、數據安全、電子記錄等內容。? 中國GMP沒有類似的要求。?

防止未經授權進入和更改數據庫；防止數據丟失（如關機或未保存引起的丟失）。對任何數據更改、前一次的操作、更改人和時間都應當有記錄。?

計算機的操作和維護應當有書面的操作規(guī)程。?

當手工輸入重要數據時，須有一個附加的檢查以確保輸入的正確性。4.計算機系統(tǒng)? ICH對計算機系統(tǒng)專門進行了規(guī)定，包括計算六、文件和記錄文件系統(tǒng)和質量標準1設備清潔和使用記錄2標簽材料和包裝材料記錄3批生產記錄4六、文件和記錄文件系統(tǒng)和質量標準1設備清潔2標簽材料和包六、文件和記錄實驗室控制記錄5批生產記錄審核6主生產指令7六、文件和記錄實驗室控制記錄5批生產記錄審核6主生產指1.文件系統(tǒng)和質量標準? 所有的生產、控制和發(fā)貨記錄的保留期至少到該批產品失效日期之后一年；對于有復驗期的API，記錄須保留至該批樣品發(fā)完貨后三年。注：完全銷售整批原料藥由原料藥生產商轉移至供應鏈的下家。

如果原料藥是由代理、經銷商、貿易商、分銷商、重新包裝商和重新貼簽商來銷售的，“完全銷售”指所收到該批原料藥的數量的銷售完畢。中國藥科大學ICH政策研究中心1.文件系統(tǒng)和質量標準? 所有的生產、控制和發(fā)貨記錄的保留期1.文件系統(tǒng)和質量標準? 當填寫有關記錄時，應在做完相關的工作之后立即在相應的位置對所做的工作進行永久性的記錄并明確執(zhí)行操作的人員。記錄的更改要有簽名和更改日期。? 在文件的保留期內，原件或復印件應置于易取得的地點；也可以通過電子或其它的方法隨時取得相關的文件。? 質量標準、操作說明等的保存既可以是原件的形式，也可以是副本形式，當采用微縮照相或電子記錄等方法保存文件時，應準備相關查閱設備。1.文件系統(tǒng)和質量標準? 當填寫有關記錄時，應在做完相關的工2.設備清潔和使用記錄? 當設備專用于生產某一種中間體/API且中間體/API的批號是按照一定的序列時，不必建立單獨的設備使用記錄。? 當使用專用的設備時，使用、清潔和維護記錄既可以是批記錄的一部分，也可以單獨保存。2.設備清潔和使用記錄? 當設備專用于生產某一種中間體/AP3.標簽材料和包裝材料的記錄? 中國主要針對于包裝材料的記錄，ICH還包括物料的記錄以及包裝最終結果記錄。? 記錄應當包含以下內容：— 每次到貨的每批原材料、中間體或API的標簽材料、包裝材料的生產商的名稱、識別和數量；供應商的名稱，控制號或其它能確定身份的代碼，接收單上的代碼；接收日期。；—

物料的檢測或檢查結果及結論；3.標簽材料和包裝材料的記錄? 中國主要針對于包裝材料的記錄3.標簽材料和包裝材料的記錄—物料使用的跟蹤記錄

；—

API的標簽和包裝是否符合有關質量要求的檢驗和審核記錄；—

對原料、中間體或API標簽、包裝材料拒絕的最終決定。? 已批準的標簽樣張應當保留，以用于與已發(fā)放的標簽進行比對。3.標簽材料和包裝材料的記錄—物料使用的跟蹤記錄；4.批生產記錄? ICH對批生產記錄中每完成一步主要的事項、操作記錄有詳細的規(guī)定231每一批的具體特征，包括原材料、中間體或生產過程中使用的返工物料的重量、體積和批號。參加每一步關鍵工藝的人員的簽名以及監(jiān)督者或檢查人員的簽名。生產過程和實驗室檢測的結果。在一定步驟和時間下的實際產量。購買的標簽的樣張。任何偏差的記錄、評價、有關的調查記錄，或單獨存放的參考材料。4564.批生產記錄? ICH對批生產記錄中每完成一步主要的事項、5.實驗室控制記錄? ICH對實驗室控制記錄的內容做了詳細的規(guī)定，內容涵蓋了：—檢驗樣品接收記錄—標準來源的描述—樣品的稱重或稱量的描述—原始圖譜—操作和復核? 以下情況須有完整記錄：—對已建立的分析方法的任何更改—實驗室儀器、設備、儀表和記錄裝置的定期校驗—API所有穩(wěn)定性試驗—檢驗結果超標事件的調查5.實驗室控制記錄? ICH對實驗室控制記錄的內容做了詳細的6.批生產記錄審核ICH規(guī)定：在一批放行或分發(fā)之前，應有質量部門人員對其關鍵步驟的批生產記錄和實驗室控制記錄進行審核和批準。非關鍵步驟的生產和實驗室控制記錄可隨后由有資質的生產人員或其它部門的人員進行審核。?在某個批次放行之前，所有偏差、調查和不合格報告都應該作為批記錄的一部分進行審核。質量部門可以授權生產部門放行中間體，但不包括運往企業(yè)控制范圍之外的。6.批生產記錄審核ICH規(guī)定：在一批放行或分發(fā)之前，應有質量7、主生產指令主生產指令應當包括：所生產中間體和API的名稱。原材料和中間體的列表，上面所列的名稱或代碼需明確其特殊的質量屬性。所使用的每一批原材料和中間體的用量或比例的精確清單，包括計量單位。當

用量不固定時，應包括每批產品規(guī)模的計算和比例折算。用量的變化應當得到

論證。產品生產地點以及主要使用設備。7、主生產指令主生產指令應當包括：所生產中間體和API的名七.物料管理接待和驗收1進廠生產物料的檢測和取樣2貯存3七.物料管理接待和驗收1進廠生產物料的檢測和取樣2貯存31.接收和待驗? 收到物料尚未驗收前，應當目視檢查物料的每一個包裝容器或一組包裝容器的

其標簽是否正確（包括當供應商所用名稱與物料生產者名稱不同時的相互關系）、

容器是否受損，封口是否破裂以及有無人為破損或污染的跡象。? 物料應當存放在待驗區(qū)，直至它們被取樣、檢查或進行適當的測試，并放行使

用。1.接收和待驗? 收到物料尚未驗收前，應當目視檢查物料的每一1.接收和待驗? 在新到的物料與現有的物料混合之前（比如溶劑或庫存物品），應當鑒別物料是否正確，必要時進行檢驗后放行。? 大型貯存容器及其配套的復式接頭、進料和出料管線應當合理標識。? 物料的每個或每一批容器應當有唯一代碼。這個數字須在每批物料處置時記錄。應當有能對每批物料的狀態(tài)進行識別的系統(tǒng)。1.接收和待驗? 在新到的物料與現有的物料混合之前（比如溶劑1.接收和待驗? 如果大批量的送貨是裝在非專用的大箱內，應當確保沒有交叉污染。這種保證方法可以是以下的一種和多種：—清潔證明—痕量雜質的檢測—供應商的審計1.接收和待驗? 如果大批量的送貨是裝在非專用的大箱內，應當2.進廠生產物料的檢測和取樣? 取樣應有代表性。取樣的方法應明確抽取容器的數量、取樣位置、每一個容器的抽樣量。應根據情況考慮抽取容器的數量和取樣量。? 取樣應當在規(guī)定的地點并按照有關規(guī)程進行。? 小心開啟被抽取樣品的容器，取樣后重新關閉。在容器上做取樣標志。2.進廠生產物料的檢測和取樣? 取樣應有代表性。取樣的方法應2.進廠生產物料的檢測和取樣ICH要求：? 供應商的批準書應當包括一個能夠提供足夠證據的評估。? 在減少廠內檢測項目之前應至少進行3個批次的全檢。? 在適當的時間間隔應進行全檢并將結果與供應商的檢驗報告比較。? 定期檢查檢驗報告的可靠性。什么叫“全檢”呢？2.進廠生產物料的檢測和取樣ICH要求：2.進廠生產物料的檢測和取樣全檢：包括注冊文件里載明的該原料的所有檢測項目。若不需要注冊，則全檢應包括其它由原料使用者簽發(fā)的正式書面質量標準里的所有分析項目。一個原料藥應商的分析報告（COA）可能不一定與用戶的質量標準相同。2.進廠生產物料的檢測和取樣全檢：3.貯存? 貯存在纖維桶、袋和箱內的物料不能直接放在地上，如有必要應保留適當的空間以便于清潔和檢查。? 某些保存在合適容器內的材料可以存放在戶外，但應當做到識別標簽清晰可見，并應在開啟和使用前對容器進行合理的清潔。? 物料應當在對其質量沒有不良影響的條件下和時限內貯存，做到先進先用。? 被拒絕的物料應有標識進行隔離，防止其未經允許而用于生產。3.貯存? 貯存在纖維桶、袋和箱內的物料不能直接放在地上，如八、生產和過程控制ICH

Q7中國GMP生產操作污染控制防止生產過程中的污染和交叉污染時間限制包裝操作生產過程中的取樣和控制中間體或API的混批八、生產和過程控制ICHQ7中國GMP生產操作污染控制防止八、生產和過程控制生產操作1污染控制2生

產

過

程

中的取樣和控制3中間體和API的審批4八、生產和過程控制生產操作1污染控制2生產過程中的1.生產操作中國GMP主要介紹生產操作前的檢查和清查ICH介紹更加具體? 關鍵工藝步驟的稱重、計量或分裝操作應當有監(jiān)督或有相應系統(tǒng)來控制。在使用前，生產人員應確認將用于生產中間體或API的物料是否與批記錄所記錄的一致。? 應在生產工藝指定的步驟比較實際收率和預期收率。應對與關鍵步驟有關的產量出現的偏差進行調查以確定它們是否會對最終的產品質量產生潛在的影響。1.生產操作中國GMP主要介紹生產操作前的檢查和清查1.生產操作? 任何偏差都須記錄并進行解釋。任何重要的偏差均應進行調查。? 設備主件工作狀態(tài)應當顯示在設備的獨立部件上，或以文件形式、計算機控制形式等其它方法加以顯示。? 需要返工或再處理的物料應進行適當的控制。1.生產操作? 任何偏差都須記錄并進行解釋。任何重要的偏差均1.生產操作? 一種物料被分出來一部分以備后用，其存放容器應當合適，其標識內容應包括：—

物料名稱和/或代碼。—

接收或控制號?！?/p>

新容器中存放的重量或體積—

如果適用，再評估日期或復驗期1.生產操作? 一種物料被分出來一部分以備后用，其存放容器應2.污染控制與中國GMP不同之處：? 如果有充分的質量控制，同一中間體或API中的殘留物料可以在其后續(xù)批號之間轉移/殘留。比如粉碎機的殘渣粘附于壁上、遺留在離心管內的濕結晶的殘留層、生產過程中將液體或結晶從操作容器轉移到下一步操作時的殘留。這些殘留過程不允許產生降解產物遺留或微生物污染，以免影響雜質譜。2.污染控制與中國GMP不同之處：3.生產過程中的取樣和控制?

建立書面規(guī)程以監(jiān)控生產進展

，

控制操作步驟的執(zhí)行。生產過程控制及其接受標準應當建立在來源于研究階段的材料和歷史數據的基礎之上。? 接受標準和檢驗的范圍及種類取決于中間體或API的特性、反應步驟以及這些步驟引起的對產品質量的影響程度。對于前期的操作過程可用非嚴格的生產過程控制，而對于后期的操作過程則應采取嚴格的質量控制。3.生產過程中的取樣和控制?建立書面規(guī)程以監(jiān)控生產進展，3.生產過程中的取樣和控制? 生產過程控制可由有資格的生產部門人員進行，只要控制

程度在限度之內，事先可以不經質量部門批準。? 生產過程控制的取樣應當按照程序進行，防止被抽樣品和其它中間體或API受到污染。應當建立程序以確保收集后樣品的完整性。3.生產過程中的取樣和控制? 生產過程控制可由有資格的生產部4.中間體和API的審批?混合過程的批記錄應當遵循被混合的每個批號的可溯源性。?當API的物理性質非常重要時，混合操作須經驗證以證明混合批的同質性。驗證過程應當包括對可能受到混合過程影響的相關特性的檢驗。?如果混合對穩(wěn)定性產生影響，應當對最終的混合批進行穩(wěn)定性試驗。?混合批號的有效期或復驗期應根據混合物中最早的尾料或批次的生產日期決定4.中間體和API的審批?混合過程的批記錄應當遵循被混合的每4.中間體和API的審批可以接受的混合操作包括但不局限于以下內容：—將小的批次混合以增加批量?！?將相同中間體或API的尾料（例如，分離出的相對較少的量）混合成一個批次4.中間體和API的審批可以接受的混合操作包括但不局限于以下九、原材料和中間體的包裝和貼簽? 包裝和貼簽操作是關系到產品是否有差錯和混淆的關鍵操作。? ICH

Q7將包裝和貼簽作為單獨一章，中國GMP將其分在物料管理和生產管理中。? 包括通則、包裝材料、標簽的發(fā)放和控制以及包裝和貼簽操作。九、原材料和中間體的包裝和貼簽? 包裝和貼簽操作是關系到產品九、原材料和中間體的包裝和貼簽? 如果中間體或API將被運往生產者的管理范圍以外的地方，其標簽中應包括生產者的名稱、地址、數量、特殊的運輸條件和任何法律上的要求等。? 中間體或API的容器上的標簽應當包括確保質量的關鍵資料，如名稱或識別代碼、產品批號和貯存條件。? 對于運往廠區(qū)以外的中間體或API應當被密封。九、原材料和中間體的包裝和貼簽? 如果中間體或API將被運往九、原材料和中間體的包裝和貼簽? 包裝和貼簽設備在臨用前應進行檢查。檢查須記錄在批生產記錄、設備日記或其它文檔系統(tǒng)中。? 已包裝和貼簽的中間體或API須經檢查以確保該批容器和包裝的標識的正確性。這項檢查應作為包裝操作的一部分。檢查結果記錄在批生產記錄或控制記錄中。九、原材料和中間體的包裝和貼簽? 包裝和貼簽設備在臨用前應進九、原材料和中間體的包裝和貼簽? 應對標簽的發(fā)放、使用和回收的數量進行核對，若有差異須調查，應當由質量部門核準。? 所有含有批號數字的多余標簽或其它與批號相關的標識均應銷毀?；厥諛俗R應保存在一個容器中以防混放。? 應控制用于打印標簽的設備，以確保所有標簽打印形式符合批生產記錄的要求。九、原材料和中間體的包裝和貼簽? 應對標簽的發(fā)放、使用和回收十、貯存與分發(fā)ICH

Q7將貯存和分發(fā)兩環(huán)節(jié)合并為一章，內容與中國GMP大體相同。中間體放行：? 中間體的運輸方式不得對其質量有不利的影響。? 中間體的特殊運輸或貯藏條件須在其標簽中加以說明。? 生產商應確保協(xié)議承運商（承包人）了解所承運API或中間體的運輸和貯藏條件。十、貯存與分發(fā)ICHQ7將貯存和分發(fā)兩環(huán)節(jié)合并為一章，內容十一、實驗室管理實驗室是藥廠的關鍵部門，實驗室管理的好壞、數據是否準確，直接關系到物料成品是否放行。實驗室是現場檢查的重點，也是ICH

Q7管理的重點。十一、實驗室管理實驗室是藥廠的關鍵部門，實驗室管理的好壞、數十一、實驗室管理API的穩(wěn)定性監(jiān)測1留樣2中間體和

API的檢測3檢驗報告4十一、實驗室管理API的穩(wěn)定性監(jiān)測1留樣2中間體和3檢驗1.API的穩(wěn)定性監(jiān)測? 應當按照預先設計的穩(wěn)定性考察方案對API的穩(wěn)定性特征進行監(jiān)測，其結果用于確定貯存條件和復驗期或有效期。? 穩(wěn)定性試驗的試驗規(guī)程須得到驗證并能反映API的穩(wěn)定性。1.API的穩(wěn)定性監(jiān)測? 應當按照預先設計的穩(wěn)定性考察方案1.API的穩(wěn)定性監(jiān)測? 對首次生產的前三批上市批次的產品進行穩(wěn)定性考察以確定其復驗期或有效期。若有研究數據表明API至少可以保持穩(wěn)定二年以上，其樣品批次可少于3批。?

每年至少抽取一批進行穩(wěn)定性試驗（除非當年不生產），并進行至少一年一次的檢測，以確定產品的穩(wěn)定性。1.API的穩(wěn)定性監(jiān)測? 對首次生產的前三批上市批次的產品1.API的穩(wěn)定性監(jiān)測對于貨架期較短的API，其穩(wěn)定性試驗的頻率應更高。貨架期在一年或更短的生物技術產品/生物制品以及其它的API，在前三個月內應進行每月一次的穩(wěn)定性抽樣和檢測，之后每三個月進行一次抽樣和檢測。如果已

有的穩(wěn)定性試驗數據表明該API的穩(wěn)定性不受影響，則可考慮不做某些特定時間間隔的穩(wěn)定性試驗。1.API的穩(wěn)定性監(jiān)測對于貨架期較短的API，其穩(wěn)定性試驗的2.留樣ICH

Q7中國GMP每一批API樣品的留樣應留存至生產商所規(guī)定的有效期后一年，或該批樣品發(fā)售以后三年，以較長時間為準。對于標有復驗期的API，其留樣應留存至生產商全部銷售該批樣品后三年。除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產的原輔料（不包括生產過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應當至少保存至產品放行后二年。2.留樣ICHQ7中國GMP每一批API樣品的留樣應留存至3.中間體和API的檢測對于每一種API應建立雜質譜，以描述存在于代表性批次中已鑒定和未鑒定的雜質。該雜質譜應包含識別方式或一些定性分析特征、每一種雜質范圍和已知雜質的分類（如有機物、無機物、溶劑等）。雜質譜通常與API的特性和生產過程有關。對于來源于中草藥或動物組織器官的API，通常不要求建立雜質譜。3.中間體和API的檢測對于每一種API應建立雜質譜，以描述4.檢驗報告?

每一批待發(fā)的中間體或API應出具檢驗報告。列出根據藥典或客戶要求對API所進行的每一項檢測，包括可接受的限度和所得

到的具體數值結果。? API檢驗報告單應當由經質量部門授權的人員寫明日期并簽字，并標明原生產商的名稱，地址和電話號碼。4.檢驗報告?每一批待發(fā)的中間體或API應出具檢驗報告十二、驗證包含：驗證策略、驗證文件、確認、工藝驗證的方式、工藝驗證程序、對已驗證的系統(tǒng)的定期審核、清潔驗證以及分析方法的驗證十二、驗證包含：驗證策略、驗證文件、確認、工藝驗證的方式、十二、驗證驗證策略1工藝驗證

程序2清潔驗證3分析方法

驗證4十二、驗證驗證策略1工藝驗證程序2清潔驗證3分析方法41.驗證策略關鍵工藝參數/屬性通常應在研發(fā)階段確定，或者根據歷史數據確定，并且還

應該規(guī)定工藝參數的變化范圍。包括：以產品的關鍵屬性來定義API確認有可能對API的關鍵質量屬性產生影響的工藝參數確定日常生產和生產過程控制中每一個關鍵工藝參數的范圍驗證范圍應延伸至那些與A

P

I的質量和純度至關重要的工藝操作。1.驗證策略關鍵工藝參數/屬性通常應在研發(fā)階段確定，或者根據2.工藝驗證程序工藝驗證程序：? 工藝驗證時的工藝運行次數取決于工藝的復雜性或所考慮的工藝變更的大小。? 對于前驗證和同步驗證，原則上應采用三個連續(xù)的完成批次，但有些情況下（例如復雜的API工藝或耗時很長的API工藝），需要增加驗證批數以證明工藝的一致性。? 對于回顧性驗證，一般應檢查10—30批連續(xù)批次的數據，以評估工藝的一致性。2.工藝驗證程序工藝驗證程序：2.工藝驗證程序對原料藥起始物料來源進行變更是否需要工藝驗證研究來支持？所有原料藥起始物料的變更均應評估其對原料藥生產工藝和原料藥質量結果的影

響。如果原料藥起始物料的變更很重大，對原料藥生產工藝進行更多的驗證研究可以保證原料藥的質量。2.工藝驗證程序對原料藥起始物料來源進行變更是否需要工藝驗證3.清潔驗證? 驗證后應對清潔規(guī)程進行定期監(jiān)控，以確保其在日常生產中的有效

性。若方便可行，設備的清潔度可用分析測試和目視檢查來監(jiān)控。清潔規(guī)程應經驗證。? 清潔驗證主要針對由于物料污染或遺留使API質量存在最大風險的情況或工藝步驟。? 清潔規(guī)程的驗證應反映設備使用方式。若同一設備用于多個中間體

或API的生產，且采用相同的方法清洗，應當選用一種有代表性的中間體或API用于清潔規(guī)程的驗證。3.清潔驗證? 驗證后應對清潔規(guī)程進行定期監(jiān)控，以確保其在日4.分析方法的驗證分析方法應當進行驗證。方法驗證應當

包括對

ICH分析方法驗證指南

中關于特征性的考慮。分析驗證進行的程度應當反

映出分析的目的和API生產工藝中的階段。在開始分析法的驗證之前，須對分析設備進行必要的確認。對已驗證的分析方法的任何修改均

須保留完整的記錄。4.分析方法的驗證分析方法應當進行驗證。方法驗證應十三、變更控制任何與GMP相關的變更建議，其起草、審

核和批準應由相關部

門組織進行并由質量部門審核和批準。對于中間體或API的質量有潛在影響的變更建議須經評估。變更

變更后生產或檢驗的可以根據其性質、變

產品進行評估。須評更程度、對工藝產生

估可能影響到復驗期的影響來分類。變更實施后，對首批或有效期的關鍵變更。十三、變更控制任何與GMP相關的變更建議，其起草、審核和十三、變更控制ICH與中國GMP不同的是若對原有生產和控制的變更會影響API的質量時，應將該變更告知相關的制劑生產商。誰應該負責通知藥品生產商關于原料藥生產的相關變更？供應鏈中的各方均有責任將相關的質量和法規(guī)信息轉給供應鏈中的下一客戶。其目的是讓信息及時地順著供應鏈向下傳遞至藥品生產商。十三、變更控制ICH與中國GMP不同的是若對原有生產和控制的十四、物料的拒收和再使用返工1重新加工2物料和溶劑的回收3十四、物料的拒收和再使用返工1重新加工2物料和溶劑的回收31.返工? 可以取不合格的中間體或API返回工藝過程，并且對其進行重結晶操作。如果大部分批次均須進行返工，則應將這種返工作為其列入標準生產工藝的一部分。? 若生產過程控制試驗表明，某一步工藝反應不完全，須繼續(xù)執(zhí)行該步工藝，則被認為是正常工藝步驟的一部分而不被認為是返工。? 將未反應的物料重新引入生產工藝步驟并重復化學反應被認為是返工。1.返工? 可以取不合格的中間體或API返回工藝過程，并且對2.重新加工在對不符合已定標

準或質量標準的產品

進行重新加工之前，

應對其不合格的原因

進行調查。經過重新加工的批次應當通過評估檢測，記錄在案?？捎猛津炞C進行重新加工規(guī)程驗證。如果僅有

一個批次進行重新加工，則可

寫一個書面的報告，

一旦認為可以接受，

即可放行該批產品。2.重新加工在對不符合已定標準或質量標準的產品進行重新加2.物料和溶劑的回收? 如果具備經批準的回收規(guī)程，并且回收的物料符合其預期使用目的質量要求，則可以對反應物、中間體或API進行回收（如從母液或濾液中）。? 只要回收過程受到控制和監(jiān)測，以確保其在重新使用或與其它合格物料混合前符合必要的質量要求，溶劑就可以被回收，并將其使用于相同或不同的工藝步驟中。? 如果有足夠的試驗數據表明回收的溶劑可適用于其可能被使用的所有的生產步驟，回收溶劑和試劑就可以與新溶劑混合使用。2.物料和溶劑的回收? 如果具備經批準的回收規(guī)程，并且回收的十五、投訴和召回ICH

Q7中國GMP第十二章投訴和召回投訴召回第十章

質量控制和質量保證第九節(jié)

投訴與不良反應報告第十二章

產品發(fā)運和召回十五、投訴和召回ICHQ7中國GMP第十二章投訴和召回投十五、投訴和召回? 應當保留投訴記錄以評估其趨勢、與產品相關的發(fā)生頻率和嚴重性，以考慮是否采取附加的糾正措施，必要時應立即采取糾正措施。? 應當有書面的規(guī)程來明確在何種情況下考慮召回。十五、投訴和召回? 應當保留投訴記錄以評估其趨勢、與產品相關十五、投訴和召回投訴記錄須包括以下內容：—

投訴者的姓名和地址。—

提交投訴的人的姓名（如果需要還包括頭銜）和電話?！?/p>

投拆內容（包括API的名稱和批號）?！?/p>

收到投訴的日期?！?/p>

最初采取的措施（包括實施者的身份和日期）。—

任何后續(xù)的措施?！?/p>

給原始投訴者的回復（包括發(fā)送回復的日期）?！?/p>

對中間體或API批次的最終處理意見。十五、投訴和召回投訴記錄須包括以下內容：十六、合同生產商? 合同生產商（包括實驗室）應遵循本GMP指導要求。為防止交叉污染和保持可追溯性，應采取特殊的措施。? 合同生產商應當由合同提供者進行評估，以確保特定操作符合GMP的要求。? 協(xié)議雙方應有一份經批準的書面協(xié)議或正式同意書以明確雙方責任，包括質量檢查細則。十六、合同生產商? 合同生產商（包括實驗室）應遵循本GMP指十六、合同生產商? 若允許分包合同，除非經協(xié)議提供者允許，并且事先進行評估和簽署同意書，協(xié)議接受者不得將其協(xié)議之內的工作職責轉移至第三方。? 生產和實驗記錄應當保存在工作現場，易于查閱。? 除非經協(xié)議提供者告知和同意，不得擅自對工藝、設備、試驗方法、質量標準或其它的協(xié)議要求進行變更。十六、合同生產商? 若允許分包合同，除非經協(xié)議提供者允許，并十七、代理商、經紀人、貿易商、經銷商、重新包裝者和重新貼簽者? 若API或中間體被再包裝于一種與原包裝不同類型的包裝中，應進行穩(wěn)定性考察以確定其復驗期或有效期。?

企業(yè)應將來源于API或中間體生產者的所有質量和注冊信息以及原始生產者的名稱和批號轉告消費者，并將來自于消費者的相關信息反饋給生產者。? 代理商需在管理部門要求下提供API或中間體原始生產者的身份證明。原始生產者既可直接與管理部門接觸，也可通過其授權的代理商行使職責，取決于原始生產者與其授權代理商間的法律關系。十七、代理商、經紀人、貿易商、經銷商、重新包裝者和重新貼簽結語對于制藥企業(yè)來說，GMP不僅是由國家頒布、強制力保證實施、具有普遍效力和嚴格程序的行為規(guī)范，更是要求制藥企業(yè)要動員內外部資源調整有關人員和

機構的設置，建設硬件軟件和科學的生產現場。根據ICH

Q7和我國的GMP對比可以看出我國的GMP體系與國際法規(guī)還存在一些差距和漏洞，我們應借鑒ICH指南和國外發(fā)達國家的經驗，不斷完善GMP體系結構和內容，從而促進我國醫(yī)藥行業(yè)及科學技術的進步。結語對于制藥企業(yè)來說，GMP不僅是由國家頒布、強制力保證實施謝謝你的觀看謝謝你的觀看QQ7

活性藥物成分（API）的GMP指南QQQ7 活性藥物成分（API）的GMP指南Q對比ICH

Q7中國GMP1、概述1、總則2、質量管理10、質量控制與質量保證

13、自檢3、人員3、機構與人員4、廠房與設施4、廠房與設施5、工藝設備5、設備6、文件和記錄8、文件管理7、物料6、物料與產品對比ICHQ7中國GMP1、概述1、總則2、質量管理10、對比ICHQ7中國GMP8、生產和過程控制9、生產管理9、原材料和中間體的包裝和貼簽6、物料與產品 9、生產管理10、儲存和銷售6、物料與產品 12、產品發(fā)運與召回11、實驗室控制10、質量控制與質量保證12、驗證7、確認與驗證13、變更控制10、質量控制與保證14、拒收和物料再利用無對比ICHQ7中國GMP8、生產和過程控制9、生產管理9、對比ICHQ7中國GMP15、投訴與召回10、質量控制和質量保證

12、產品發(fā)運與召回16、合同生產商（包括實驗室）11、委托生產與委托檢驗17、代理商、經紀人、貿易商、經銷商、重新包裝者和重新貼簽者無18、用細胞繁殖/發(fā)酵生產的原料藥的特殊指南無19、用于臨床研究的原料藥無20、術語不詳細對比ICHQ7中國GMP15、投訴與召回10、質量控制和質一、概述目的1法規(guī)適用性2范圍3一、概述目的1法規(guī)適用性2范圍31.目的? 在適當的質量管理體系下為活性藥物成分（API）的生產提供關于藥品生產質量管理規(guī)范(GMP)方面的指導，也有助于確保API達到其預期的質量和純度。? 不規(guī)定注冊登記、藥典更改要求。? 不影響原料藥上市和申請工作。? 生產：包括API的物料接受、生產、包裝、再包裝、貼簽，再貼簽、質量控制、放行、貯存和分發(fā)等在內的所有操作，以及相關的控制。1.目的? 在適當的質量管理體系下為活性藥物成分（API）的1.目的? ICH

Q7以建議為主，不排斥其他方法和要求：指南中常引用“should”，指希望采用的建議，如果按其執(zhí)行將確保符合cGMP。? 中國GMP是法規(guī)的形式頒布，強制的條款較多。1.目的? ICHQ7以建議為主，不排斥其他方法和要求：2.法規(guī)適用性? ICH

Q7適用于ICH成員國的原料藥生產，向這些成員國出口原料藥，也必須遵守

Q7的要求。? 中國GMP僅限于中國國內的生產企業(yè)。2.法規(guī)適用性? ICHQ7適用于ICH成員國的原料藥生產3.范圍? 該指南僅適用于為生產臨床試驗（研究用藥品）用藥品中使用的API的生產。? 生產企業(yè)應指定API生產的起點，論證確定起始點的理由。? 對于合成工藝而言，起始點即“API起始物料”進入合成過程的那一點。從這一點開始，中間體或原料藥生產的各步操作，皆應符合指南的相關要求，包括對API

的質量有重大影響的關鍵步驟的驗證。3.范圍? 該指南僅適用于為生產臨床試驗（研究用藥品）用藥品3.范圍API生產中本指南的適用范圍不適用于“API起始物料”引入前的步驟3.范圍API生產中本指南的適用范圍不適二、質量管理ICH

Q7中國GMP質量部門職責：確保重大偏差進行了調查并已解決。生產部門的職責：確保報告和評價所有的生產偏差，確保所有重大偏差得到調查并記錄結果。任何偏離生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應當有記錄，并立即報告主管人員及質量管理部門，重大偏差應當由質量管理部門會同其他部門進行徹底調查并有調查報告。偏差調查報告應當由質量管理部門的指定人員審核并簽字。二、質量管理ICHQ7中國GMP質量部門職責：任何偏離生產三、人員ICH：顧問? 生產和進行中間體或API控制的顧問應有足夠的教育、培訓經歷和經驗，以對所受聘的專業(yè)提出建議。? 保留顧問的姓名、地址、資格和提供服務的類型。中國GMP：沒有相關規(guī)定注：原料藥質量的無限責任不能委任給顧問。三、人員ICH：顧問四、廠房和設施設計和建造1公用措施2水系統(tǒng)3照明4四、廠房和設施設計和建造1公用措施2水系統(tǒng)3照明41.設計和建造? Q7沒有強調生產環(huán)境的潔凈級別，中國GMP對此有明確規(guī)定。? Q7詳細規(guī)定應對以下活動建立特定區(qū)域或其他控制措施：—接收、鑒別、取樣、來料的待驗、等待放行或拒絕

；—

中間體和API的放行和拒絕前的待驗；—

中間體和API的取樣；—

被拒絕物料進行進一步處理前（如退貨、返工或銷毀）的保管。.........1.設計和建造? Q7沒有強調生產環(huán)境的潔凈級別，中國GMP1.設計和建造? 當設備本身可提供足夠的自我保護（如關閉或有一定的密閉系統(tǒng)）時，可放于室外。? 實驗區(qū)域/操作應和生產區(qū)域分離。有些實驗區(qū)域，尤其是用于過程控制的區(qū)域可以在生產區(qū)內，條件是生產過程的操作對實驗測量的精確性沒有負面影響，

實驗室和其工作也不對生產過程、中間體或API有負面影響。1.設計和建造? 當設備本身可提供足夠的自我保護（如關閉或有2.公用設施? 所有可能影響產品質量的公用設施（如蒸汽、氣體、壓縮空氣等），都應經確定后方可使用并適當監(jiān)測，超出規(guī)定限度時應處理，保留工程設施的圖紙。? 應根據情況，提供充分的通風、空氣過濾和排氣系統(tǒng)。這些系統(tǒng)在設計和建造

時應考慮最大限度地防止污染和交叉污染的可能性，并應有與控制生產階段的空

氣壓力、微生物、灰塵、濕度和溫度相適用的控制設備。特別要注意API暴露于環(huán)境中的那些區(qū)域。2.公用設施? 所有可能影響產品質量的公用設施（如蒸汽、氣體2.公用設施? 如果空氣再循環(huán)到生產區(qū)域，應采取適宜的措施控制污染和交叉污染的危險。? 永久性安裝的管道應有適宜的標識?？梢詷俗R各類管道、查看文件、查閱計算機控制系統(tǒng)或用其他替代的方法來完成。管道的安裝應避免中間體或API

受污染。? 排水管應有足夠的尺寸，并應有氣閘或一個合適的裝置以防回流。2.公用設施? 如果空氣再循環(huán)到生產區(qū)域，應采取適宜的措施控3.水系統(tǒng)? ICH中規(guī)定生產過程中所用的水至少應滿足世界衛(wèi)生組織（WHO）關于飲用水質量指南標準。? 生產企業(yè)在進行水處理時，應驗證并監(jiān)測處理過程。? 若非無菌的API生產企業(yè)想將其產品用來生產一種無菌藥品（醫(yī)療用品），應當監(jiān)測并控制最后的分離和純化步驟中水的微生物總量、控制菌和內毒素。? 中國GMP對水系統(tǒng)有更為詳細的規(guī)定。3.水系統(tǒng)? ICH中規(guī)定生產過程中所用的水至少應滿足世界衛(wèi)4.照明? 中國GMP規(guī)定照明應不低于300lx。? ICH沒有照明度的規(guī)定。4.照明? 中國GMP規(guī)定照明應不低于300lx。五、工藝設備設計和建造1設備的清潔和維護2校驗3計算機系統(tǒng)4五、工藝設備設計和建造1設備的清潔和維護2校驗3計算機系統(tǒng)1.設計和建造? ICH要求應當保存設備和關鍵裝置的圖紙。? 中間體或API生產中的主要設備和永久性安裝的生產管線應當有合適的標志。? 應盡量使用封閉或密閉的設備。當使用開放性設備或設備處于開放狀態(tài)時，應當采取適當的預防措施將污染的危險性降至最低。1.設計和建造? ICH要求應當保存設備和關鍵裝置的圖紙。2.設備的維護和清潔? 對于專用設施，在清潔有效性確認中使用“目視清潔”是否被接受（也就是說沒有特定的分析檢測）？在可以目視檢查的基礎上，具有充分的清潔研究支持性數據（例如，分析檢查來證明清潔有效性）時，對專用設備采用“目視檢查”是可以接受的。2.設備的維護和清潔? 對于專用設施，在清潔有效性確認中使用2.設備的維護和清潔? 針對產品可能被帶入下一產品，是否需要同時采用目視檢查和分析檢測來確認設備是清潔的？清潔驗證未開始前和清潔驗證期間，使用目視檢查和分析檢測方法。清潔工藝已驗證，在更換產品時應對設備的清潔情況進行常規(guī)監(jiān)測，檢測項目應包括目視檢查。分析檢測頻率基于風險的方法。2.設備的維護和清潔? 針對產品可能被帶入下一產品，是否需要3.校驗? 儀器設備的校驗應使用可溯源的標準物質。? 若重要儀器校驗發(fā)現存在偏差,

應對其進行調查研究，以確定自最近一次的合格校驗以來，這些偏差對中間體或API的質量是否有影響。3.校驗? 儀器設備的校驗應使用可溯源的標準物質。4.計算機系統(tǒng)? ICH對計算機系統(tǒng)專門進行了規(guī)定，包括計算機化系統(tǒng)驗證、數據安全、電子記錄等內容。? 中國GMP沒有類似的要求。?

防止未經授權進入和更改數據庫；防止數據丟失（如關機或未保存引起的丟失）。對任何數據更改、前一次的操作、更改人和時間都應當有記錄。?

計算機的操作和維護應當有書面的操作規(guī)程。?

當手工輸入重要數據時，須有一個附加的檢查以確保輸入的正確性。4.計算機系統(tǒng)? ICH對計算機系統(tǒng)專門進行了規(guī)定，包括計算六、文件和記錄文件系統(tǒng)和質量標準1設備清潔和使用記錄2標簽材料和包裝材料記錄3批生產記錄4六、文件和記錄文件系統(tǒng)和質量標準1設備清潔2標簽材料和包六、文件和記錄實驗室控制記錄5批生產記錄審核6主生產指令7六、文件和記錄實驗室控制記錄5批生產記錄審核6主生產指1.文件系統(tǒng)和質量標準? 所有的生產、控制和發(fā)貨記錄的保留期至少到該批產品失效日期之后一年；對于有復驗期的API，記錄須保留至該批樣品發(fā)完貨后三年。注：完全銷售整批原料藥由原料藥生產商轉移至供應鏈的下家。

如果原料藥是由代理、經銷商、貿易商、分銷商、重新包裝商和重新貼簽商來銷售的，“完全銷售”指所收到該批原料藥的數量的銷售完畢。中國藥科大學ICH政策研究中心1.文件系統(tǒng)和質量標準? 所有的生產、控制和發(fā)貨記錄的保留期1.文件系統(tǒng)和質量標準? 當填寫有關記錄時，應在做完相關的工作之后立即在相應的位置對所做的工作進行永久性的記錄并明確執(zhí)行操作的人員。記錄的更改要有簽名和更改日期。? 在文件的保留期內，原件或復印件應置于易取得的地點；也可以通過電子或其它的方法隨時取得相關的文件。? 質量標準、操作說明等的保存既可以是原件的形式，也可以是副本形式，當采用微縮照相或電子記錄等方法保存文件時，應準備相關查閱設備。1.文件系統(tǒng)和質量標準? 當填寫有關記錄時，應在做完相關的工2.設備清潔和使用記錄? 當設備專用于生產某一種中間體/API且中間體/API的批號是按照一定的序列時，不必建立單獨的設備使用記錄。? 當使用專用的設備時，使用、清潔和維護記錄既可以是批記錄的一部分，也可以單獨保存。2.設備清潔和使用記錄? 當設備專用于生產某一種中間體/AP3.標簽材料和包裝材料的記錄? 中國主要針對于包裝材料的記錄，ICH還包括物料的記錄以及包裝最終結果記錄。? 記錄應當包含以下內容：— 每次到貨的每批原材料、中間體或API的標簽材料、包裝材料的生產商的名稱、識別和數量；供應商的名稱，控制號或其它能確定身份的代碼，接收單上的代碼；接收日期。；—

物料的檢測或檢查結果及結論；3.標簽材料和包裝材料的記錄? 中國主要針對于包裝材料的記錄3.標簽材料和包裝材料的記錄—物料使用的跟蹤記錄

；—

API的標簽和包裝是否符合有關質量要求的檢驗和審核記錄；—

對原料、中間體或API標簽、包裝材料拒絕的最終決定。? 已批準的標簽樣張應當保留，以用于與已發(fā)放的標簽進行比對。3.標簽材料和包裝材料的記錄—物料使用的跟蹤記錄；4.批生產記錄? ICH對批生產記錄中每完成一步主要的事項、操作記錄有詳細的規(guī)定231每一批的具體特征，包括原材料、中間體或生產過程中使用的返工物料的重量、體積和批號。參加每一步關鍵工藝的人員的簽名以及監(jiān)督者或檢查人員的簽名。生產過程和實驗室檢測的結果。在一定步驟和時間下的實際產量。購買的標簽的樣張。任何偏差的記錄、評價、有關的調查記錄，或單獨存放的參考材料。4564.批生產記錄? ICH對批生產記錄中每完成一步主要的事項、5.實驗室控制記錄? ICH對實驗室控制記錄的內容做了詳細的規(guī)定，內容涵蓋了：—檢驗樣品接收記錄—標準來源的描述—樣品的稱重或稱量的描述—原始圖譜—操作和復核? 以下情況須有完整記錄：—對已建立的分析方法的任何更改—實驗室儀器、設備、儀表和記錄裝置的定期校驗—API所有穩(wěn)定性試驗—檢驗結果超標事件的調查5.實驗室控制記錄? ICH對實驗室控制記錄的內容做了詳細的6.批生產記錄審核ICH規(guī)定：在一批放行或分發(fā)之前，應有質量部門人員對其關鍵步驟的批生產記錄和實驗室控制記錄進行審核和批準。非關鍵步驟的生產和實驗室控制記錄可隨后由有資質的生產人員或其它部門的人員進行審核。?在某個批次放行之前，所有偏差、調查和不合格報告都應該作為批記錄的一部分進行審核。質量部門可以授權生產部門放行中間體，但不包括運往企業(yè)控制范圍之外的。6.批生產記錄審核ICH規(guī)定：在一批放行或分發(fā)之前，應有質量7、主生產指令主生產指令應當包括：所生產中間體和API的名稱。原材料和中間體的列表，上面所列的名稱或代碼需明確其特殊的質量屬性。所使用的每一批原材料和中間體的用量或比例的精確清單，包括計量單位。當

用量不固定時，應包括每批產品規(guī)模的計算和比例折算。用量的變化應當得到

論證。產品生產地點以及主要使用設備。7、主生產指令主生產指令應當包括：所生產中間體和API的名七.物料管理接待和驗收1進廠生產物料的檢測和取樣2貯存3七.物料管理接待和驗收1進廠生產物料的檢測和取樣2貯存31.接收和待驗? 收到物料尚未驗收前，應當目視檢查物料的每一個包裝容器或一組包裝容器的

其標簽是否正確（包括當供應商所用名稱與物料生產者名稱不同時的相互關系）、

容器是否受損，封口是否破裂以及有無人為破損或污染的跡象。? 物料應當存放在待驗區(qū)，直至它們被取樣、檢查或進行適當的測試，并放行使

用。1.接收和待驗? 收到物料尚未驗收前，應當目視檢查物料的每一1.接收和待驗? 在新到的物料與現有的物料混合之前（比如溶劑或庫存物品），應當鑒別物料是否正確，必要時進行檢驗后放行。? 大型貯存容器及其配套的復式接頭、進料和出料管線應當合理標識。? 物料的每個或每一批容器應當有唯一代碼。這個數字須在每批物料處置時記錄。應當有能對每批物料的狀態(tài)進行識別的系統(tǒng)。1.接收和待驗? 在新到的物料與現有的物料混合之前（比如溶劑1.接收和待驗? 如果大批量的送貨是裝在非專用的大箱內，應當確保沒有交叉污染。這種保證方法可以是以下的一種和多種：—清潔證明—痕量雜質的檢測—供應商的審計1.接收和待驗? 如果大批量的送貨是裝在非專用的大箱內，應當2.進廠生產物料的檢測和取樣? 取樣應有代表性。取樣的方法應明確抽取容器的數量、取樣位置、每一個容器的抽樣量。應根據情況考慮抽取容器的數量和取樣量。? 取樣應當在規(guī)定的地點并按照有關規(guī)程進行。? 小心開啟被抽取樣品的容器，取樣后重新關閉。在容器上做取樣標志。2.進廠生產物料的檢測和取樣? 取樣應有代表性。取樣的方法應2.進廠生產物料的檢測和取樣ICH要求：? 供應商的批準書應當包括一個能夠提供足夠證據的評估。? 在減少廠內檢測項目之前應至少進行3個批次的全檢。? 在適當的時間間隔應進行全檢并將結果與供應商的檢驗報告比較。? 定期檢查檢驗報告的可靠性。什么叫“全檢”呢？2.進廠生產物料的檢測和取樣ICH要求：2.進廠生產物料的檢測和取樣全檢：包括注冊文件里載明的該原料的所有檢測項目。若不需要注冊，則全檢應包括其它由原料使用者簽發(fā)的正式書面質量標準里的所有分析項目。一個原料藥應商的分析報告（COA）可能不一定與用戶的質量標準相同。2.進廠生產物料的檢測和取樣全檢：3.貯存? 貯存在纖維桶、袋和箱內的物料不能直接放在地上，如有必要應保留適當的空間以便于清潔和檢查。? 某些保存在合適容器內的材料可以存放在戶外，但應當做到識別標簽清晰可見，并應在開啟和使用前對容器進行合理的清潔。? 物料應當在對其質量沒有不良影響的條件下和時限內貯存，做到先進先用。? 被拒絕的物料應有標識進行隔離，防止其未經允許而用于生產。3.貯存? 貯存在纖維桶、袋和箱內的物料不能直接放在地上，如八、生產和過程控制ICH

Q7中國GMP生產操作污染控制防止生產過程中的污染和交叉污染時間限制包裝操作生產過程中的取樣和控制中間體或API的混批八、生產和過程控制ICHQ7中國GMP生產操作污染控制防止八、生產和過程控制生產操作1污染控制2生

產

過

程

中的取樣和控制3中間體和API的審批4八、生產和過程控制生產操作1污染控制2生產過程中的1.生產操作中國GMP主要介紹生產操作前的檢查和清查ICH介紹更加具體? 關鍵工藝步驟的稱重、計量或分裝操作應當有監(jiān)督或有相應系統(tǒng)來控制。在使用前，生產人員應確認將用于生產中間體或API的物料是否與批記錄所記錄的一致。? 應在生產工藝指定的步驟比較實際收率和預期收率。應對與關鍵步驟有關的產量出現的偏差進行調查以確定它們是否會對最終的產品質量產生潛在的影響。1.生產操作中國GMP主要介紹生產操作前的檢查和清查1.生產操作? 任何偏差都須記錄并進行解釋。任何重要的偏差均應進行調查。? 設備主件工作狀態(tài)應當顯示在設備的獨立部件上，或以文件形式、計算機控制形式等其它方法加以顯示。? 需要返工或再處理的物料應進行適當的控制。1.生產操作? 任何偏差都須記錄并進行解釋。任何重要的偏差均1.生產操作? 一種物料被分出來一部分以備后用，其存放容器應當合適，其標識內容應包括：—

物料名稱和/或代碼。—

接收或控制號?！?/p>

新容器中存放的重量或體積—

如果適用，再評估日期或復驗期1.生產操作? 一種物料被分出來一部分以備后用，其存放容器應2.污染控制與中國GMP不同之處：? 如果有充分的質量控制，同一中間體或API中的殘留物