神威中藥注射劑質量控制電子教案

（清開靈注射劑為例）神威(shénwēi)藥業(yè)集團副總裁陳鐘2009年11月神威中藥(zhōngyào)注射劑質量控制第一頁，共77頁?！裢帢I(yè)集團概況▲中藥(zhōngyào)注射劑質量控制（以清開靈注射液為例）

目錄2第二頁，共77頁?？焖侔l(fā)展(fāzhǎn)的神威藥業(yè)集團專業(yè)從事現(xiàn)代(xiàndài)中藥研發(fā)、生產(chǎn)、銷售的大型企業(yè)全國醫(yī)藥百強、全國中藥五強國內產(chǎn)銷量最大、技術水平最高的現(xiàn)代(xiàndài)中藥注射液、中藥軟膠囊、中藥顆粒劑生產(chǎn)企業(yè)3第三頁，共77頁。中國(zhōnɡɡuó)馳名商標神威-中國馳名商標中國500最具價值(jiàzhí)品牌河北省著名商標(shāngbiāo)中老年系列產(chǎn)品商標(shāngbiāo)河北省著名商標小兒系列產(chǎn)品商標4第四頁，共77頁。四大(sìdà)超億元產(chǎn)品5第五頁，共77頁?，F(xiàn)代(xiàndài)中藥科研國家人事部批準(pīzhǔn)設立博士后科研工作站被評定為國家“863”成果產(chǎn)業(yè)化基地國家中藥制劑高技術產(chǎn)業(yè)化示范基地承擔國家高技術產(chǎn)業(yè)化示范工程3項省級企業(yè)技術中心、河北省創(chuàng)新型試點企業(yè)6第六頁，共77頁。質量體系建設(jiànshè)現(xiàn)代化藥品質量檢驗檢測中心，于2008年7月通過了國家實驗室認證(rènzhèng)；2004年通過了英國BSI的ISO9001、ISO14001、OHSAS18001三體系整合國際認證(rènzhèng)2006年通過了澳大利TGA認證(rènzhèng)7第七頁，共77頁。部分企業(yè)(qǐyè)榮譽福布斯亞洲200最佳企業(yè)全國企業(yè)文化(wénhuà)優(yōu)秀獎全國百姓放心藥企業(yè)中國最佳雇主企業(yè)中國成長企業(yè)百強全國模范勞動關系和諧企業(yè)中國十大最受贊賞醫(yī)藥企業(yè)2008香港杰出企業(yè)8第八頁，共77頁。中藥注射劑是神威藥業(yè)集團三大(sāndà)支柱劑型之一，共13個品種，29個規(guī)格，常生產(chǎn)9個品種，14個規(guī)格，所用中藥材共15種國家優(yōu)質優(yōu)價品種：清開靈注射液、舒血寧注射液、冠心寧注射液、燈盞花素注射液全國百姓放心藥：參麥注射液、清開靈注射液、舒血寧注射液中藥保護品種：舒血寧注射液、參麥注射液、冠心寧注射液、茵梔黃注射液中藥(zhōngyào)注射液概況9第九頁，共77頁。▲神威(shénwēi)藥業(yè)集團概況▲中藥注射劑質量控制（清開靈注射液為例）

目錄10第十頁，共77頁。一、所用藥材、原輔料質量控制(kòngzhì)二、中藥注射液生產(chǎn)過程質量控制(kòngzhì)三、中藥注射液標準提高研究情況四、中藥注射液上市后風險效益評估研究情況▲中藥(zhōngyào)注射劑質量控制11第十一頁，共77頁。嚴細管理造就(zàojiù)品質神威的大質量觀念實施全面質量管理，將影響質量的各個環(huán)節(jié)視為一個價值創(chuàng)造過程，進行產(chǎn)業(yè)鏈管理，將質量管理的范圍由企業(yè)內擴展(kuòzhǎn)到上游供應商、下游經(jīng)銷商、顧客將產(chǎn)品質量、人員質量、工作質量、服務質量統(tǒng)籌合一強化供應商管理，苛刻原材料檢驗，嚴把質量第一關企業(yè)內部，提升技術水平裝備水平，提升人員素質、管理水平，從而確保產(chǎn)品質量做好經(jīng)銷商管理，進行醫(yī)生、消費者教育，確保合理用藥，安全用藥嚴細管理貫穿整個產(chǎn)業(yè)鏈始終12第十二頁，共77頁。神威質量控制從中藥材抓起，始終堅持“產(chǎn)地進貨、進地道貨”建立自己的綠色中藥材種植基地(jīdì)，如板藍根、人參等；規(guī)范中藥材采收、加工，杜絕一些不良的加工方法，如麥冬、金銀花等用硫磺熏蒸、紅參炮制過程中的加糖現(xiàn)象；要求供應商必須按我公司標準進行初加工及儲存，如注射劑用板藍根要去蘆頭，紅參、麥冬必須陰涼儲存等；1、嚴格(yángé)中藥材質量控制13第十三頁，共77頁。中藥材(yàocái)入廠驗收制定高于國家標準的內控標準；搜集了上千種藥材(yàocái)的真品、偽品標本，作為驗收藥材(yàocái)對照標準。中藥材(yàocái)增加了中紅外光譜的檢查、鑒別真?zhèn)?，杜絕了假、劣藥材(yàocái)。聘請中藥鑒定專家對購進的藥材(yàocái)進行驗收。中藥材(yàocái)增加了指紋圖譜、重金屬、農(nóng)藥殘留、二氧化硫殘留的測定，確保使用優(yōu)質綠色的中藥材(yàocái)。1、嚴格中藥材質量(zhìliàng)控制14第十四頁，共77頁。紅參藥材內控標準(biāozhǔn)與法定標準(biāozhǔn)對比表項目企業(yè)內控標準法定標準（中國藥典2005年版）性狀√√鑒別√√水分√√重金屬及有害元素√——有機氯農(nóng)藥殘留√——二氧化硫殘留量√——浸出物√——指紋圖譜√——含量人參皂苷Rg1和人參皂苷Re的總量應為0.30%-0.60%，人參皂苷Rb1應為0.25%-0.65%；√15第十五頁，共77頁。麥冬藥材(yàocái)內控標準與法定標準對比表項目企業(yè)內控標準法定標準（中國藥典2005年版）性狀√√鑒別√√水分√√總灰分√√酸不溶性灰分√√重金屬及有害元素√——有機氯農(nóng)藥殘留√——二氧化硫殘留量√——水溶性浸出物√√指紋圖譜√——16第十六頁，共77頁。參麥注射液半成品質量標準性狀鑒別pH值總固體物重金屬砷鹽鞣質微生物負荷細菌內毒素指紋圖譜含量紅參提取液√√√√√

√√麥冬提取液√

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參麥滅菌濃縮液√

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參麥注射液藥液√√

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17第十七頁，共77頁。參麥注射液成品內控標準(biāozhǔn)與法定標準(biāozhǔn)對比表項目企業(yè)內控標準法定標準性狀√√鑒別增加麥冬對照藥材鑒別√PH值√√蛋白質√√樹脂√√草酸鹽√√鉀離子√√總固體√——熾灼殘渣√——重金屬及有害元素√——有機氯農(nóng)藥殘留量√——熱原√√無菌√√異常毒性√√溶血與凝聚√√裝量√√可見異物√√不溶性微?！獭棠枬B透壓比√——指紋圖譜√——含量測定√√18第十八頁，共77頁。1、理化項：在國家標準只檢測內表面耐水性實驗基礎上增加甲基紅中性試驗、耐酸性試驗、耐堿性試驗

2、外觀：規(guī)格(guīgé)尺寸嚴于國標，絲外徑增大，見下表：規(guī)格內控標準國標2ml5.7±0.5mm5.5±0.6mm10ml7.4±0.5mm6.8±0.8mm20ml7.3±0.7mm7.3±1.0mm2、嚴格(yángé)低硼硅玻璃安瓿質量控制19第十九頁，共77頁。嚴格(yángé)供應商的管理在原輔材料采購方面，實行質量一票否決制由采購部、質保部、審計部等部門組成聯(lián)合考察組，實地對供應商進行資質及質量體系審查，建立完善的供應商質量評估體系對原輔料供應商不定期、不通知的前提下進行飛行檢查(jiǎnchá)，強化對其質量控制的監(jiān)督，每年度召開一次供應商大會，進行評比，嚴格供應商動態(tài)管理。20第二十頁，共77頁。一、所用藥材、原輔料質量控制二、中藥注射液生產(chǎn)過程質量控制三、中藥注射劑提高研究情況四、中藥注射液上市后風險(fēngxiǎn)效益評估研究情況▲中藥(zhōngyào)注射劑質量控制21第二十一頁，共77頁。嚴格生產(chǎn)過程工藝(gōngyì)控制神威絕對不允許(yǔnxǔ)以產(chǎn)品質量做為成本降低的代價，在質量提高方面不論硬件、軟件決不吝惜投入只有這樣才能保證產(chǎn)品質量，才能打造神威的品牌，才能得到消費者的認可，形成良性循環(huán)，這是神威在市場立足的根本22第二十二頁，共77頁。確保工藝參數(shù)的準確執(zhí)行(zhíxíng)，保證批次間產(chǎn)品質量的均一性嚴格生產(chǎn)過程(guòchéng)工藝控制以水為溶媒提取全部采用純化水，減少細菌和熱原的引入；以乙醇作溶媒時我們采用的是由自動混配系統(tǒng)來配制所需濃度的乙醇；提取、濃縮的整個過程采用電腦自動控制系統(tǒng)，對溫度、真空度、相對密度等參數(shù)嚴格控制，克服了人為因素的影響，確保了產(chǎn)品批次間的均一性中藥(zhōngyào)提取、注射液項目被國家發(fā)改委列為國家高技術產(chǎn)業(yè)化示范工程23第二十三頁，共77頁。在用水方面，按照高于國家標準的公司內控標準進行控制純化水采用目前世界上最先進的二級反滲透加EDI在線控制技術制備，每兩小時檢測部分項目，每周全項檢測一次注射(zhùshè)用水方面，每天生產(chǎn)前對儲罐和管路及各用水點進行取樣檢測，對影響產(chǎn)品質量的細菌內毒素等指標重點監(jiān)控嚴格工藝(gōngyì)用水控制EDI反滲透純化水制水系統(tǒng)注射用水制備系統(tǒng)24第二十四頁，共77頁。除菌過濾器使用2只串聯(lián)方式，確保過濾的可靠性；在緊挨灌裝點的位置，用除菌過濾器將藥液進行除菌過濾；除菌過濾后的藥液均通過密閉管道輸送。過濾器材均采用美國(měiɡuó)密理博公司的產(chǎn)品藥液配制(pèizhì)過濾嚴格生產(chǎn)過程工藝(gōngyì)控制25第二十五頁，共77頁。中藥注射液在藥液配制過程中采用三級過濾:經(jīng)板框脫碳過濾，經(jīng)超濾截留大分子物質，采用兩級0.2um除菌過濾，膜分離技術的應用:最大限度的減少藥液帶菌量，有效降低(jiàngdī)產(chǎn)品的不良反應發(fā)生率。過濾前后對濾芯進行完整性測試對藥液過濾后的帶菌量進行監(jiān)測藥液配制(pèizhì)過濾嚴格生產(chǎn)過程(guòchéng)工藝控制26第二十六頁，共77頁。類別F0值微生物存活概率要點說明過度殺滅法F0≥12≤10-6熱穩(wěn)定性產(chǎn)品以殺滅微生物作為實現(xiàn)無菌的手段殘存概率法8<F0<12≤10-6熱穩(wěn)定性較差產(chǎn)品工藝過程將防止產(chǎn)品被耐熱菌污染放在首位而不是依賴最終滅菌去消除污染流通蒸汽法不計算F0≤10-3熱不穩(wěn)定產(chǎn)品加熱是除菌過濾的補充手段除菌過濾法LRV>7≤10-3不能加熱的產(chǎn)品不能除去病毒、支原體等微生物LRV=logreductionvalue過濾對數(shù)下降值一般上游為107下游為1，則LRV=7由于操作較多，最終產(chǎn)品達到的無菌保證水平遠低于除菌過濾的水平無菌藥品常用滅菌(mièjūn)工藝比較嚴格生產(chǎn)過程(guòchéng)工藝控制27第二十七頁，共77頁。采用目前國際上最先進(xiānjìn)的水浴式滅菌方式，克服了流通蒸汽滅菌發(fā)溫度不均勻的現(xiàn)象。開始注水升溫滅菌排壓真空檢漏排色水清洗結束升溫滅菌排壓結束開始真空檢漏排色水清洗注水先滅菌程序后滅菌程序嚴格(yángé)生產(chǎn)過程工藝控制28第二十八頁，共77頁。嚴細管理(guǎnlǐ)造就品質把“著重嚴細”的企業(yè)文化核心價值觀貫徹到質量管理的每個細節(jié)，把質量落實到操作上，落實到管理中制定了嚴密而苛刻的規(guī)章制度，每個環(huán)節(jié)都有操作標準。為保證標準化操作的落實，上千條獎懲措施滲透到每一個生產(chǎn)環(huán)節(jié)和職工細小的生產(chǎn)行為(xíngwéi)對原輔料中藥材、各工序半成品及最終成品，都制定了高于國家標準的內控標準如：注射液中可見異物的檢驗，國家標準是每20支中有一支不合格則判定整批產(chǎn)品不合格，而神威藥業(yè)規(guī)定每200支中有一支不合格則整批判定為不合格，比國家標準高了10倍29第二十九頁，共77頁。嚴細管理造就(zàojiù)品質神威嚴格實施質量責任追究制，對生產(chǎn)經(jīng)營中出現(xiàn)的問題要找出其原因并分清責任，當事人負直接責任，直接主管負管理責任，主管副總裁甚至總裁負領導責任，都要接受考核管理者像鐵路上的巡道工一樣，周而復始地對生產(chǎn)經(jīng)營上的每一顆螺絲釘進行檢查，始終(shǐzhōng)戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢，如縷薄冰30第三十頁，共77頁。嚴細管理(guǎnlǐ)造就品質為了保證藥品質量，神威實行全程跟蹤控制，最大限度的保障藥品的質量不惜投入巨資建立了自動化、智能化的現(xiàn)代化物流中心，確保(quèbǎo)產(chǎn)品保存符合GMP規(guī)范要求采用國際領先的德國SAP的ERP系統(tǒng)，積極貫徹實施藥品電子監(jiān)管碼，確保(quèbǎo)神威產(chǎn)品質量的可追蹤和可查究神威藥業(yè)的每一盒藥上都有一個特殊的代碼，經(jīng)銷商所銷售的每一盒藥品原料來自哪里、每道工序是由誰操作、誰檢驗的，都可以根據(jù)這個代碼在一個小時之內，查得清清楚楚31第三十一頁，共77頁。一、所用藥材、原輔料質量控制二、中藥(zhōngyào)注射液生產(chǎn)過程質量控制三、中藥(zhōngyào)注射液標準提高研究情況四、中藥(zhōngyào)注射液上市后風險效益評估研究情況▲中藥注射劑質量(zhìliàng)控制32第三十二頁，共77頁。主動(zhǔdòng)提高質量標準投入上億元對產(chǎn)品進行質量標準提高工作，全面提升神威產(chǎn)品的質量控制水平和風險控制水平與國內知名科研院所合作，如北京大學(dàxué)、清華大學(dàxué)、第二軍醫(yī)大學(dàxué)、上海藥物所、中國藥科大學(dàxué)、軍事醫(yī)學科學院、天津中醫(yī)藥大學(dàxué)等如在物質基礎研究方面，國家目前對復方中藥注射液要求結構明確成分占總固體物量的比例不低于60%，而神威清開靈注射液中結構明確成分占總固體物量的比例已達到85%以上33第三十三頁，共77頁。主動(zhǔdòng)提高質量標準為提升品質，對所有中藥注射劑所有批次所涉及到的藥材(yàocái)、中間體、成品都進行指紋圖譜、重金屬、農(nóng)藥殘留項目測定，研究建立了藥材(yàocái)、中間體、成品的液相指紋圖譜以清開靈注射液為例，制定了嚴格的包括中藥材(yàocái)、中間體和成品共計6張指紋圖譜的內控標準，通過與標準指紋圖譜進行比較，進行定性、定量分析，確保原藥材(yàocái)中主要成分在中間體、成品中的重現(xiàn)，確保各批次產(chǎn)品質量的均一、穩(wěn)定34第三十四頁，共77頁。目前正在與同清華大學進行合作，引進近紅外在線檢測技術，對生產(chǎn)過程當中藥液成分的變化進行在線監(jiān)控，實現(xiàn)中藥提取生產(chǎn)過程中的42個控制點在線監(jiān)控和反饋。目前該項目是國內唯一一家，被國家(guójiā)發(fā)改委列為中藥注射劑質量標準化技術支撐體系建設示范項目。質量(zhìliàng)標準化技術支撐體系建設35第三十五頁，共77頁。NIR在線(zàixiàn)光譜/代表中藥質量參數(shù)的關聯(lián)建模技術關聯(lián)(guānlián)建模1.宏觀性評價：與指紋圖譜整體(zhěngtǐ)相似度,定量相似度關聯(lián)建模2.特異性評價：與多指標成分定量參數(shù)關聯(lián)建模HPLC指紋圖譜成分群1成分群2成分群3近紅外在線光譜36第三十六頁，共77頁。實現(xiàn)對中藥注射液質量“原料保障-過程監(jiān)控-成品分析”的全程、全面、智能化質量控制(kòngzhì)。研究中藥注射液過敏反應的致敏源及其去除工藝技術，降低不良反應發(fā)生率，提高藥品的安全性；建立和完善中藥注射液生產(chǎn)過程各工藝控制(kòngzhì)點和質量控制(kòngzhì)的關鍵技術體系，真正做到了中藥注射劑安全、有效、穩(wěn)定、可控.質量(zhìliàng)標準化技術支撐體系建設37第三十七頁，共77頁。一、所用藥材、原輔料質量控制二、中藥注射液生產(chǎn)過程質量控制三、中藥注射液標準(biāozhǔn)提高研究情況四、中藥注射液上市后風險效益評估研究情況▲中藥(zhōngyào)注射劑質量控制38第三十八頁，共77頁。積極響應國家要求(yāoqiú)率先開展中藥注射劑再評價積極響應國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)的《關于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》要求在國內率先采用藥物流行病學方法設計神威參麥注射液安全性臨床研究方案中藥注射劑產(chǎn)學研合作組織邀請了天津中醫(yī)藥大學校長(xiàozhǎng)張伯禮院士及北京大學、北京中醫(yī)藥大學、中國中醫(yī)科學院、西苑醫(yī)院的權威專家參加審議國家食品藥品監(jiān)督管理局、國家中醫(yī)藥管理局、國家藥品不良反應監(jiān)測中心高度重視專家認為，神威參麥注射液安全性再評價的開展是全新的課題，高起點、高標準的完成此項工作，對于中藥注射劑乃至整個中藥行業(yè)都有示范作用39第三十九頁，共77頁。一、清開靈注射液所用藥材、原輔料質量控制二、清開靈注射液生產(chǎn)過程質量控制三、清開靈注射液標準提高研究(yánjiū)情況舉例40第四十頁，共77頁。清開靈注射液

處方：膽酸3.25g珍珠母50g豬去氧膽酸3.75g梔子25g水牛角25.0g板藍根200g黃芩苷5.0g金銀花60gEDTA-2Na0.65g硫代硫酸鈉0.65g甘油(ɡānyóu)7.5ml加注射用水至1000ml41第四十一頁，共77頁。板藍根基源(jīyuán)：十字花科植物菘藍IsatisindigoticaFort.的干燥根。產(chǎn)地：河北蔚縣神威藥業(yè)板藍根基地采收加工：秋季采挖，除去蘆頭及泥沙，曬干。特殊要求：去掉蘆頭嚴格(yángé)中藥材來源控制42第四十二頁，共77頁。板藍根藥材檢測(jiǎncè)情況：指紋圖譜相似(xiānɡsì)度：＞0.82；規(guī)定：＞0.8043第四十三頁，共77頁。板藍根藥材檢測(jiǎncè)情況：重金屬批號鉛（ppm）鎘（ppm）砷（ppm）汞（ppm）銅（ppm）090411未檢出0.0030.14未檢出3.48090427未檢出0.100.130.013.370905070.510.040.320.01未檢出0905181.400.010.280.052.470905303.290.060.09未檢出0.97限度百萬分之五千萬分之三百萬分之二千萬分之二百萬分之二十44第四十四頁，共77頁。板藍根藥材檢測(jiǎncè)情況：農(nóng)殘批號六六六滴滴涕五氯硝基苯砷二氧化硫殘留090411未檢出未檢出未檢出0090427未檢出未檢出未檢出0090507未檢出未檢出未檢出0090518未檢出未檢出未檢出0090530未檢出未檢出未檢出0限度千萬分之二千萬分之二千萬分之一mg/g45第四十五頁，共77頁。相似度：＞0.97不同(bùtónɡ)批次的板藍根紅外圖譜比較46第四十六頁，共77頁。金銀花基源：忍冬科植物忍冬LonicerajaponicaThunb.的干燥花蕾。產(chǎn)地(chǎndì)：山東平邑神威藥業(yè)金銀花基地采收加工：夏初花開放前采收，干燥。2、嚴格(yángé)中藥材來源控制47第四十七頁，共77頁。金銀花藥材檢測(jiǎncè)情況：指紋圖譜相似(xiānɡsì)度：＞0.90；規(guī)定：＞0.8048第四十八頁，共77頁。金銀花藥材(yàocái)檢測情況：重金屬批號鉛（ppm）鎘（ppm）砷（ppm）汞（ppm）銅（ppm）0903301.710.120.50未檢出5.99090425未檢出0.020.420.006.910905200.770.040.160.004.36090528未檢出0.280.930.029.570906080.960.330.040.077.12限度百萬分之五千萬分之三百萬分之二千萬分之二百萬分之二十49第四十九頁，共77頁。金銀花藥材(yàocái)檢測情況：農(nóng)殘批號六六六滴滴涕五氯硝基苯砷二氧化硫殘留090330未檢出未檢出未檢出0.0390904255.9×10-9未檢出未檢出0.0670905203.37×10-9未檢出未檢出0.1400905283.12×10-94.09×10-9未檢出0.166090608未檢出4.76×10-9未檢出0.110限度千萬分之二千萬分之二千萬分之一mg/g50第五十頁，共77頁。相似度：＞0.98金銀花藥材檢測情況(qíngkuàng)：中紅外圖譜51第五十一頁，共77頁。梔子基源：茜草科植物梔子CardeniajasminoidesEllis的干燥成熟果實產(chǎn)地：江西樟樹神威藥業(yè)梔子基地(jīdì)采收加工：9～11月份果實成熟呈紅黃色時采收，除去果梗及雜質，蒸至上汽，取出，干燥。嚴格(yángé)中藥材來源控制52第五十二頁，共77頁。梔子藥材檢測情況：指紋(zhǐwén)圖譜相似(xiānɡsì)度：＞0.99；規(guī)定：＞0.8053第五十三頁，共77頁。梔子(zhīzǐ)藥材檢測情況：重金屬批號鉛（ppm）鎘（ppm）砷（ppm）汞（ppm）銅（ppm）0903211.80.03未檢出未檢出7.90904201.50.270.10.01未檢出0905052.30.030.2未檢出未檢出0905181.50.030.20.077.4限度百萬分之五千萬分之三百萬分之二千萬分之二百萬分之二十54第五十四頁，共77頁。梔子藥材(yàocái)檢測情況：農(nóng)殘批號六六六滴滴涕五氯硝基苯砷二氧化硫殘留090321未檢出未檢出未檢出0090420未檢出未檢出未檢出0090505未檢出未檢出未檢出0090518未檢出未檢出未檢出0限度千萬分之二千萬分之二千萬分之一mg/g55第五十五頁，共77頁。相似度：＞0.99梔子藥材檢測(jiǎncè)情況：中紅外圖譜56第五十六頁，共77頁。二氧化硫(èryǎnghuàliú)殘留測定品名批號結果（mg/kg)品名批號結果（mg/kg)板藍根0810080梔子0902130板藍根0810110金銀花0808010板藍根0901130金銀花0809202板藍根0901030金銀花0809233板藍根0902110金銀花0901060板藍根0902260金銀花0902132板藍根0903070金銀花0903060梔子0810080水牛角0901070梔子0809120珍珠母0901300梔子090107057第五十七頁，共77頁。物料檢驗項目法定標準內容內控質量標準法定標準依據(jù)膽酸含量測定本品含膽酸(Ｃ24Ｈ40Ｏ5)不得少于80.0％本品含膽酸(Ｃ24Ｈ40Ｏ5)不得少于95.0％中國藥典2005年版一部豬去氧膽酸熔點應不得低于170℃規(guī)定熔點不得低于190℃(熔距不超過3℃)中國藥典2005年版一部含量測定無控制增加：按干燥品計算,含豬去氧膽酸（C24H40O4）計算,不得少于98.0%黃芩苷含量測定本品含黃芩苷不低于90.0％本品含黃芩苷不低于92.0％中國藥典2005年版一部鑒別無控制黃酮類物質3、原輔料質量標準（清開靈注射液用）58第五十八頁，共77頁。膽酸紅外圖譜(túpǔ)相似度：＞0.9859第五十九頁，共77頁。豬去氧膽酸紅外圖譜(túpǔ)相似度：＞0.9560第六十頁，共77頁。黃芩(huánɡqín)苷紅外圖譜相似度：＞0.9961第六十一頁，共77頁。清開靈提取液的檢測(jiǎncè)情況：指紋圖譜相似(xiānɡsì)度：＞0.85；規(guī)定：＞0.8062第六十二頁，共77頁。清開靈提取液的檢測(jiǎncè)情況清開靈混前液液中紅外圖譜(túpǔ)研究清開靈混前液090414-A1.sp

清開靈混前液090414-A2.sp 清開靈混前液090413-B1.sp 清開靈混前液090413-A2.sp 清開靈混前液090411-B1.sp 清開靈混前液090411-B2.sp 相關系數(shù)：＞0.9963第六十三頁，共77頁。清開靈總混液檢測情況：指紋(zhǐwén)圖譜相似(xiānɡsì)度：＞0.83；規(guī)定：＞0.8064第六十四頁，共77頁。清開靈總混液檢測(jiǎncè)情況清開靈總混液中紅外圖譜(túpǔ)清開靈總混液090414-21.sp清開靈總混液090414-23.sp清開靈總混液090414-22.sp清開靈總混液090412-21.sp清開靈總混液090415-22.sp清開靈總混液090415-21.sp相關系數(shù)：＞0.9965第六十五頁，共77頁。清開靈注射液檢測(jiǎncè)情況：指紋圖譜相似(xiānɡsì)度：＞0.90；規(guī)定：＞0.8066第六十六頁，共77頁。清開靈注射液檢測(jiǎncè)情況：重金屬批號鉛（ppm）鎘（ppm）砷（ppm）汞（ppm）銅（ppm）090506640.005.8E-040.001.3E-02未檢出090506310.002.5E-040.001.1E-020.04090506320.033.1E-030.041.0E-020.4009050633未檢出4.4E-030.011.2E-020.10090506340.034.8E-030.031.5E-020.06090507610.052.5E-040.028.6E-030.08090507620.035.0E-040.024.7E-03未檢出090507630.046.7E-040.031.2E-020.16090507510.033.3E-040.02未檢出0.32限度百萬分之五千萬分之三百萬分之二千萬分之二百萬分之二十67第六十七頁，共77頁。清開靈注射液檢測(jiǎncè)情況：農(nóng)殘批號六六六滴滴涕五氯硝基苯砷09050664未檢出未檢出未檢出09050631未檢出未檢出未檢出09050632未檢出未檢出未檢出09050633未檢出未檢出未檢出09050634未檢出未檢出未檢出09050761未檢出未檢出未檢出09050762未檢出未檢出未檢出09050763未檢出未檢出未檢出限度千萬分之二千萬分之二千萬分之一68第六十八頁，共77頁。對清開靈注射液所用的板藍根、金銀花和梔子中的重金屬進行測定，對金銀花提取液、清開靈提取液、清開靈注射液重金屬進行測定儀器型號：原子(yuánzǐ)吸收:日立Z2000微波消解：CEMMARS檢測標準:中國藥典2005年版一部附錄IXB檢測項目檢出限標準規(guī)定建議注射劑標準Pb0.4pg5ppm0.3ppmHg0.25ng/ml0.2ppm0.05ppmCd0.1pg0.3ppm0.03ppmCu0.01ug/ml20ppm0.5ppmAs2.5ng/ml2ppm0.8ppm69第六十九頁，共77頁。清開靈注射液檢測(jiǎncè)情況清開靈注射液紅外圖譜(túpǔ)清開靈注射液09041751.sp清開靈注射液09041851.sp清開靈注射液09041951.sp清開靈注射液09042051.sp清開靈注射液09042151.sp清開靈注射液09042351.sp相關系數(shù)：＞0.9970第七十頁，共77頁。清開靈注射液物質基礎根據(jù)(gēnjù)化學結構、藥材來源以及極性的差異，基本上可以分為如下5類有效組分:〔1〕環(huán)烯醚萜苷類:包括桅子苷、異桅子苷、山桅子苷等，最大吸收在24Onm，主要來源于桅子藥材;〔2〕核苷類:包括尿苷、鳥苷、腺苷等，最大吸收發(fā)生在254nm，主要來源于板藍根藥材;〔3〕黃芩苷類:包括黃芩苷、漢黃芩苷等，最大吸收波長為280nm，源于黃芩苷提取物;〔4〕有機酸類:包括綠原酸、異綠原酸、新綠原酸、咖啡酸等，最大吸收在330nm，主要來源于金銀花藥材;〔5〕膽酸類:包括牛膽酸、豬去氧膽酸、熊膽酸、鵝去氧膽酸等，僅在紫外末端有微弱吸收(190－210nm)或沒有吸收，主要來源于牛膽酸和豬去氧膽酸;71第七十一頁，共77頁。清開靈注射液物質基礎定量分析(dìngliàngfēnxī)結果處方組成物質基礎mg/ml占固形物％備注黃芩苷黃芩苷4.411.4643