重癥患者侵襲性真菌感染 診斷與治療指南

1重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南(2007)河南中醫(yī)學(xué)院三附院重癥科

楊自生2定義是什么？為什么提出重癥患者的IFI？治療藥物有哪些？怎么治療？怎么診斷IFI？真菌感染侵襲性真菌感染流行病學(xué)重癥患者有哪些具有IFI的高危因素確診臨床診斷擬診預(yù)防性治療經(jīng)驗(yàn)性治療搶先治療

目標(biāo)治療唑類多烯類棘白菌素類氟胞嘧啶3真菌感染根據(jù)感染部位不同分為淺表真菌病、皮膚真菌病、皮下組織真菌病和系統(tǒng)性真菌病；前二者合稱為淺部真菌病，后二者又稱為深部真菌病。淺部真菌(癬菌)僅侵犯皮膚、毛發(fā)和指(趾)甲，而深部真菌能侵犯人體皮膚、黏膜、深部組織和內(nèi)臟，甚至引起全身播散性感染。定義4定義侵襲性真菌感染(invasivefungalinfections,IFI)系指真菌侵入人體組織、血液，并在其中生長繁殖引致組織損害、器官功能障礙、炎癥反應(yīng)的病理改變及病理生理過程。5流行病學(xué)最常見的病原菌是以念珠菌為主的酵母樣真菌和以曲霉為主的絲狀真菌，分別占91.4%和5.9%。近年來，由于惡性腫瘤、免疫缺陷、移植患者數(shù)目的增多以及長期應(yīng)用廣譜抗生素、延長體內(nèi)留置導(dǎo)管時(shí)間等，侵襲性真菌病發(fā)生率呈逐年上升趨勢。例如，ICU病房內(nèi)患者的發(fā)病率約占8%～15%，其中白念珠菌是最常見的病原菌(占40%～60%)；器官移植受者的發(fā)病率為20%～40%，而AIDS（艾滋?。┗颊甙l(fā)生真菌感染的可能性高達(dá)90%。血液系統(tǒng)腫瘤患者的發(fā)病率達(dá)31%。侵襲性曲霉感染的發(fā)生率亦在逐漸上升,占所有IFI的5.9%～12%。侵襲性念珠菌感染的病死率達(dá)30%～60%。6危險(xiǎn)因素與其他科室的患者相比，ICU患者最突出的特點(diǎn)是其解剖生理屏障完整性的破壞，使得正常定植于體表皮膚和體腔黏膜表面的條件致病真菌以及環(huán)境中的真菌易于侵入原本無菌的深部組織與血液。7（1）ICU患者病情危重且復(fù)雜；（2）侵入性監(jiān)測與治療手段的廣泛應(yīng)用；（3）應(yīng)用廣譜抗菌藥物；（4）常合并糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、腫瘤等基礎(chǔ)疾??；（5）類固醇激素與免疫抑制劑在臨床上的廣泛應(yīng)用；（6）器官移植的廣泛開展；（7）腫瘤化療/放療、HIV感染等導(dǎo)致患者免疫功能低下；（8）隨著ICU診治水平的不斷提高，使重癥患者生存時(shí)間與住ICU的時(shí)間延長。危險(xiǎn)因素8診斷診斷標(biāo)準(zhǔn)由危險(xiǎn)因素、臨床特征、微生物學(xué)檢查和組織病理學(xué)檢查4部分組成。根據(jù)真菌感染的可能性將診斷結(jié)果分為三個(gè)級別:確診、擬診和疑似。三種診斷差異示意表診斷級別危險(xiǎn)因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診++++擬診+++-疑似++--注:微生物學(xué)檢查標(biāo)本主要來自血漿、血清、痰液、支氣管肺泡灌洗液、支氣管刷標(biāo)本、鼻竇抽取液和導(dǎo)管引流液。9推薦意見1：預(yù)防IFI首先要治療原發(fā)病，盡可能保護(hù)并早期恢復(fù)解剖生理屏障

(推薦級別為E級)推薦意見2：預(yù)防IFI需加強(qiáng)對ICU環(huán)境的監(jiān)控

(推薦級別為E級)預(yù)防性治療10推薦意見3：對免疫功能抑制的重癥患者應(yīng)進(jìn)行抗真菌藥物的預(yù)防治療(推薦級別為A級)推薦意見4：對ICU內(nèi)無免疫抑制的患者一般不進(jìn)行抗真菌藥物的預(yù)防治療(推薦級別為C級)11經(jīng)驗(yàn)性治療推薦意見5：對于疑診IFI重癥患者，應(yīng)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療（推薦級別為E級）12搶先治療推薦意見6：對ICU內(nèi)臨床診斷IFI患者建議行搶先治療，同時(shí)進(jìn)一步尋找病原學(xué)證據(jù)（推薦級別為E級）推薦意見7：對ICU內(nèi)IFI高?；颊?，應(yīng)開展連續(xù)監(jiān)測，避免不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性治療，盡可能實(shí)施搶先治療（推薦級別為C級）13目標(biāo)治療針對的是確診IFI的患者。以獲得致病菌的藥敏結(jié)果為依據(jù)，采用有針對性的治療，也可適當(dāng)依據(jù)經(jīng)驗(yàn)治療的療效結(jié)合藥敏結(jié)果來調(diào)整用藥。白念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌對氟康唑敏感，同時(shí)也可選擇其他唑類、棘白菌素類等藥物；光滑念珠菌、克柔念珠菌因?qū)Ψ颠蛴胁煌潭鹊哪退?，治療時(shí)不應(yīng)首選氟康唑，而應(yīng)選擇伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈、兩性霉素B及其含脂質(zhì)體等。14唑類1．氟康唑：（1）適應(yīng)證：深部念珠菌病、急性隱球菌性腦膜炎、侵襲性念珠菌病的預(yù)防與治療。（2）藥代動力學(xué)：口服迅速吸收，進(jìn)食對藥物吸收無影響。蛋白結(jié)合率低，腎臟清除，血漿半衰期為20～30h，血中藥物可經(jīng)透析清除，氟康唑80%由原型經(jīng)腎臟排出，肌酐清除率>50ml/min

時(shí)無需調(diào)整用藥劑量，肌酐清除率<50ml/min時(shí)劑量減半。（3）用法與用量：侵襲性念珠菌病400～800mg/d；念珠菌病的預(yù)防：50～200mg/d,療程不宜超過2～3周。（4）注意事項(xiàng)：長期治療者注意肝功能。氟康唑?qū)Ω文I功能的影響相對較小，是目前臨床最常用的抗真菌藥。15唑類2．伊曲康唑：（1）適應(yīng)證：曲霉、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等引起的IFI。（2）藥代動力學(xué)：蛋白結(jié)合率為99%，血漿半衰期為20～30h。經(jīng)肝P450酶系廣泛代謝，代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁與尿液排泄。（3）用法與用量：第1～2天200mg,靜脈注射，每天2次；第3～14天200mg,靜脈注射，每天1次;輸注時(shí)間不得少于1h；之后序貫使用口服液，200mg每天2次。（4）注意事項(xiàng)：長期治療時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測肝功能，不得與其他肝毒性藥物合用，靜脈給藥不得與其他藥物采用同一通路。163．伏立康唑：（1）適應(yīng)證：免疫抑制患者的嚴(yán)重真菌感染、急性侵襲性曲霉病、由氟康唑耐藥的念珠菌引起的侵襲性感染、鐮刀霉菌引起的感染等。（2）藥代動力學(xué)：高?；颊咧谐史蔷€性藥代動力學(xué)，蛋白結(jié)合率為58%，組織分布容積為4.6L/kg體重，清除半衰期為6～9h。（3）用法與用量：負(fù)荷劑量：靜脈給予6mg/kg體重,每12h1次，連用2次。輸注速度不得超過每小時(shí)3mg/kg體重，在1～2h內(nèi)輸完。維持劑量:靜脈給予4mg/kg體重,每12h1次。（4）注意事項(xiàng)：中～重度腎功能不全患者慎重經(jīng)靜脈給藥。

唑類17多烯類1．兩性霉素B：（1）適應(yīng)證：可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的IFI。（2）藥代動力學(xué)：幾乎不被腸道吸收，靜脈給藥較為理想。血漿結(jié)合率高，可通過胎盤屏障、血漿半衰期為24h。腎臟清除很慢。（3）用法與用量：靜脈給藥，每天0.5～1.0mg/kg體重。（4）注意事項(xiàng)：傳統(tǒng)的兩性霉素B制劑具有嚴(yán)重的腎毒性，需對患者進(jìn)行嚴(yán)密的腎功能及血鉀水平監(jiān)測。當(dāng)腎功能顯著下降時(shí)應(yīng)予減量，并應(yīng)避免與其他腎毒性藥物合用。18多烯類2．兩性霉素B含脂制劑【目前有3種制劑——兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體(ABLC)、兩性霉素B膠質(zhì)分散體(ABCD)、兩性霉素B脂質(zhì)體(L-AmB)】（1）適應(yīng)證:可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的IFI；無法耐受傳統(tǒng)兩性霉素B制劑的患者；腎功能嚴(yán)重?fù)p害,不能使用傳統(tǒng)兩性霉素B制劑的患者。（2）藥代動力學(xué):非線性動力學(xué),易在肝臟及脾臟中濃集,腎臟中則較少蓄積。（3）用法與用量:推薦劑量ABLC為5mg/kg體重,ABCD為3～4mg/kg體重,L-AmB為3～5mg/kg體重。起始劑量為每天1mg/kg體重,經(jīng)驗(yàn)治療的推薦劑量為每天3mg/kg體重,確診治療為每天3mg/kg體重或5mg/kg體重,靜脈輸注時(shí)間不應(yīng)少于1h。（4）注意事項(xiàng):腎毒性顯著降低,輸液反應(yīng)亦大大減少,但仍需監(jiān)測腎功能。19棘白菌素類1．卡泊芬凈：（1）適應(yīng)證：發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少患者疑似真菌感染的經(jīng)驗(yàn)性治療，并用于治療侵襲性念珠菌病、念珠菌血癥及其他療法難控制或不能耐受的侵襲性曲霉菌病。（2）藥代動力學(xué)：血藥濃度與劑量呈等比例增長，蛋白結(jié)合率＞96%，清除半衰期為40～50h，主要在肝臟代謝，經(jīng)膽汁排泄，與其他藥物相互作用少。（3）用法與用量：首日給予一次70mg負(fù)荷劑量,隨后50mg/d維持，輸注時(shí)間不得少于1h，療程依患者病情而定。（4）注意事項(xiàng)：對肝功能受損的患者慎重用藥。20棘白菌素類2．米卡芬凈：（1）適應(yīng)證：對耐唑類藥物的白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌及其他念珠菌均有良好的抗菌活性，但不能抑制新型隱球菌、毛孢子菌屬、鐮孢屬或結(jié)合菌。目前主要用于念珠菌屬與曲霉菌屬所致的深部真菌感染。（2）藥代動力學(xué)：本品體內(nèi)分布廣泛，血漿與組織濃度較高，主要在肝臟代謝，經(jīng)膽汁排泄，與其他藥物相互作用少。（3）用法與用量：其用于治療食管念珠菌病的推薦劑量為150mg/d，預(yù)防造血干細(xì)胞移植患者念珠菌感染的推薦劑量為50mg/d。（4）注意事項(xiàng)：主要不良反應(yīng)是肝功能異常,但發(fā)生率并不高。21氟皰嘧啶（1）適應(yīng)證：很少單一用藥，一般聯(lián)合兩性霉素B應(yīng)用于全身念珠菌病、隱球菌病。（2）藥代動力學(xué)：口服迅速，幾乎完全吸收，經(jīng)口和非胃腸道給藥均可達(dá)到相同的血藥濃度，蛋白結(jié)合率低，組織分布廣泛，經(jīng)腎臟以原形消除，血漿半衰期為2.5～5.0h。（3）用法與用量：若腎功能正常，初始劑量50～150mg/kg體重分4次給藥，6h1次；若腎功能不全，初始劑量25mg/kg體重，但隨后的用量與間期需調(diào)整，以使血清峰值濃度達(dá)到70～80mg/L。（4）注意事項(xiàng)：每周監(jiān)測血肌酐水平2次，調(diào)整合適劑量，規(guī)律監(jiān)測血細(xì)胞計(jì)數(shù)與肝功能，當(dāng)與兩性霉素B聯(lián)用時(shí)，兩性霉素B會使氟胞嘧啶的清除率降低。22省醫(yī)學(xué)習(xí)心得環(huán)丙沙星屬喹諾酮類。不良反應(yīng)：1．胃腸道反應(yīng)較為常見，可表現(xiàn)為腹部不適或疼痛、腹瀉、惡心或嘔吐。2．中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)可有頭昏、頭痛、嗜睡或失眠。3．過敏反應(yīng)：皮疹、皮膚瘙癢，偶可發(fā)生滲出性多形性紅斑及血管神經(jīng)性水腫。少數(shù)患者有光敏反應(yīng)。4．偶可發(fā)生：

(1)癲癇發(fā)作、精神異常、煩躁不安、意識混亂、幻覺、震顫。(2)血尿、發(fā)熱、皮疹等間質(zhì)性腎炎表現(xiàn)。(3)靜脈炎。(4)結(jié)晶尿，多見于高劑量應(yīng)用時(shí)。(5)關(guān)節(jié)疼痛。5．少數(shù)患者可發(fā)生血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血尿素氮增高及周圍血象白細(xì)胞降低，多屬輕度，并呈一過性。23省醫(yī)學(xué)習(xí)心得克林霉素屬林克霉素類（潔霉素類）窄譜抗生素。1.本品適用于革蘭陽性菌引起的下列各種感染性疾?。?1)扁桃體炎、化膿性中耳炎、鼻竇炎等。(2)急性支氣管炎、慢支急性發(fā)作