T2DM藥物治療-王月麗

糖尿病藥物治療新進(jìn)展

臨沂市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

王月麗內(nèi)容概要2型糖尿病概況、發(fā)病機(jī)制口服降糖藥物的臨床應(yīng)用胰島素治療00.511.522.531994年1997年2000年2010年2025年患者人數(shù)（億）糖尿病流行情況（全球）WHO2001我國(guó)全國(guó)性DM流行病學(xué)調(diào)查情況匯總調(diào)查年份人數(shù)（萬(wàn)）年齡范圍DM患病率（%）IGT患病率（%）篩選方法198030全人群0.67——尿糖+饅頭餐19861025-641.040.68饅頭餐2小時(shí)19942125-642.282.12饅頭餐2小時(shí)200210≧184.5/1.82.7/1.6FBG篩選2007-20084.6≧209.715.5OGTT一步法我國(guó)糖尿病的現(xiàn)狀80％未診斷及治療8％有自覺(jué)癥狀，主動(dòng)到醫(yī)院檢查20％看眼病時(shí)發(fā)現(xiàn)糖尿病10％因皮膚并發(fā)癥而發(fā)現(xiàn)糖尿病>50％初診時(shí)已有血管病變20％其中每天3千人每年120萬(wàn)總患病人數(shù)超過(guò)9000萬(wàn)！DM患病率增高的原因分析城市化：2000年34%2006年43%老齡化：>60歲2000年10%2006年13%生活方式改變肥胖超重篩查方法中國(guó)人易感性肥胖給患者日常生活帶來(lái)不便，糖尿病發(fā)病的最危險(xiǎn)因素2型糖尿病病因與發(fā)病機(jī)制胰島素分泌缺陷2型糖尿病胰島素抵抗2型糖尿病發(fā)病的兩大中心環(huán)節(jié)2型糖尿病的自然病程胰島素抵抗IR和高胰島素血癥但糖耐量正常IR和胰島素水平降低伴糖耐量低減2型糖尿病β細(xì)胞功能障礙AdaptedfromSaltiel&OlefskyDiabetes1996;45:1661肥胖IFG、IGT2型糖尿病的自然病程餐后血糖水平空腹血糖水平胰島素抵抗胰島素分泌血糖水平相對(duì)-細(xì)胞功能7.0mmol/L/l糖尿病發(fā)病時(shí)間糖代謝分類

FBG(mmol/L)2hBG(mmol/L)

正常血糖（NGR)<6.1<7.8空腹血糖受損（IFG）6.1～<7.1

<7.8糖耐量減低（IGT）<6.1≧7.8～<11.1糖尿?。―M）≧7.0≧11.1

β細(xì)胞功能減退決定

2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展β細(xì)胞分泌功能缺陷β細(xì)胞分泌功能下降β細(xì)胞數(shù)量減少一相分泌缺失是T2DM的重要特征WardWKetal.DiabetesCare1984;7:491–502IVGTT:2型糖尿病患者一相缺失MitrakouAetal.Diabetes1990;39:13812型糖尿病正常人fmol/l–60060120180240300糖攝入后時(shí)間(分鐘）603045血漿胰高糖素pmol/l0120240360–60060120180240300血漿胰島素mmol/l–60060120180240300糖攝入后時(shí)間（分鐘）5101520血漿血糖μmol/kg/min–600601201802403008內(nèi)源性葡萄糖生成412早期胰島素釋放不足造成餐后高血糖早期胰島素分泌消失的后果餐后顯著高血糖餐后高甘油三酯血癥餐后血游離脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期的高胰島素血癥，增加反應(yīng)性低血糖內(nèi)容概要2型糖尿病概況、發(fā)病機(jī)制口服降糖藥物的臨床應(yīng)用胰島素治療口服降糖藥分類及常用藥物名稱磺脲類格列苯脲格列齊特格列吡嗪格列喹酮格列美脲格列奈類瑞格列奈那格列奈雙胍類二甲雙胍糖苷酶抑制劑阿卡波糖伏格列波糖噻唑烷二酮類吡格列酮羅格列酮DPP-4抑制劑GLP-1受體激動(dòng)劑磺脲類藥物誘導(dǎo)胰島素分泌電壓依賴的Ca2+

通道開放Ca2+胰島素釋放胰腺b細(xì)胞膜去極化k+Kir6.2SUR1SU磺脲類降糖藥直接

阻斷KATP通道磺脲類藥物用藥時(shí)間餐前30分鐘口服。用藥次數(shù)磺脲類藥物每天應(yīng)用1-3次聯(lián)合用藥磺脲類藥物可與其它類型(除外格列奈類)的降糖藥合用。兩種磺脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用沒(méi)有依據(jù)。常用磺脲類藥物格列苯脲（優(yōu)降糖）2.5mg/片2次/日格列齊特（達(dá)美康）80;30mg/片2;1次/日格列吡嗪（美比達(dá)）5mg/片2-3次/日格列喹酮（糖適平）30mg/片3次/日格列美脲（萬(wàn)蘇平、亞莫利）2mg/片1次/日雙胍類作用機(jī)制抑制肝糖原異生，減少肝葡萄糖輸出改善胰島素的敏感性，促進(jìn)外周組織攝取葡萄糖，增強(qiáng)無(wú)氧代謝降低胃腸道對(duì)葡萄糖的吸收降低體重不刺激胰島素分泌改善血脂譜，具有心血管保護(hù)作用雙胍類二甲雙胍從腎臟排泄，半衰期在1.5-8.7h，90%排泄需要12-24h二甲雙胍致乳酸性酸中毒發(fā)生率在0.03/1000人，死亡率高達(dá)30-50%腎臟受損時(shí)二甲雙胍蓄積，增加發(fā)生乳酸性酸中毒的幾率IDF(2005)建議：有腎臟損害證據(jù)或潛在風(fēng)險(xiǎn)的患者不從雙胍起始RichardW.SeminarsinDialysisVol17,No5(September–October)2004pp.365–370IDFGuideline2005.8服用二甲雙胍注意事項(xiàng)

發(fā)生乳酸性酸中毒（罕見(jiàn)，1-5例/10萬(wàn)人）胃腸道不適（飯中或飯后服用可減輕或避免）腎功能不全(血肌酐0.13-0.15mmol/L)應(yīng)停藥肝功能異常、心肺功能不全導(dǎo)致缺氧、嚴(yán)重感染導(dǎo)致組織灌注不良、休克或大手術(shù)過(guò)程中禁用使用造影劑的糖尿病患者不宜使用葡萄糖苷酶抑制劑——阿卡波糖阿卡波糖原型100％2％98％4－甲基鄰苯三酚衍生物

腸道細(xì)菌腸酶35％吸收入血，經(jīng)腎代謝腸道直接吸收腎功能嚴(yán)重受損時(shí)，該藥達(dá)峰濃度及藥物曲線下面積較健康自愿者分別增高5倍、6倍，半衰期大約2h，完全經(jīng)腎臟代謝嚴(yán)重腎功能損害者禁用中國(guó)藥品手冊(cè)年刊（2005－2006）RichardW.SeminarsinDialysisVol17,No5(September–October)2004pp.365–370服用阿卡波糖注意事項(xiàng)適用以碳水化合物為主的飲食(>50%)，對(duì)于蛋白質(zhì)為主的飲食，效果欠佳進(jìn)餐開始時(shí)與飯嚼碎同服，不進(jìn)食不服藥從小劑量開始，逐步增加，以減少胃腸道反應(yīng)單用不引起低血糖，與磺脲類、胰島素合用時(shí)發(fā)生低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無(wú)效噻唑烷二酮類（胰島素增敏劑）

羅格列酮、吡格列酮通過(guò)激活核轉(zhuǎn)錄因子PPARγ調(diào)控多種與糖、脂代謝等有關(guān)基因轉(zhuǎn)錄(增強(qiáng)或抑制)，提高胰島素敏感性

(主要肌肉、脂肪組織，次要肝臟)降低空腹血糖降低血胰島素、C肽、胰島素原噻唑脘二酮類主要副作用是水腫及加重充血性心力衰竭單藥治療時(shí)3-5%的患者會(huì)發(fā)生水腫，與胰島素聯(lián)用時(shí)則更加顯著腎臟損害患者常伴隨水腫，有充血性心衰的潛在危險(xiǎn)伴隨水腫及有潛在充血性心衰危險(xiǎn)的患者需慎用活動(dòng)性肝病及轉(zhuǎn)氨酶增高者禁用RichardW.SeminarsinDialysisVol17,No5(September–October)2004pp.365–370非磺脲類促泌劑—格列奈類格列奈類：瑞格列奈（諾和龍、孚來(lái)迪）、那格列奈作用機(jī)制：關(guān)閉β細(xì)胞膜ATP敏感鉀離子通道，促進(jìn)胰島素分泌。去極化Ca++K+140KdCa++65Kd格列奈類作用機(jī)制格列奈類Kir6.2SUR1磺脲類SUR1Kir6.2胰島素關(guān)閉細(xì)胞膜的KATP近期新藥DPP-4(二肽基肽酶-4）抑制劑GLP-1（胰高血糖素樣肽1）受體激動(dòng)劑各種口服降糖藥效果比較藥物HbA1c（%）空腹血糖（mmol/L）磺脲類、瑞格列奈?1.5-2.0?3.3-3.9雙胍類?1.5-2.0?3.3-3.9糖苷酶抑制劑?0.7-1.0?1.1-1.67胰島素增敏劑?1.0-1.9?1.9-2.22型糖尿病患者

——口服降糖藥物的抉擇磺脲類？格列奈類？雙胍類？噻唑唍二酮類？葡萄糖苷酶抑制劑？全面有效控制血糖？療效佳？安全性好？口服降糖藥治療的新趨勢(shì)早期聯(lián)合治療口服藥物聯(lián)合方案

磺脲類，格列奈類雙胍類

胰島素

噻唑烷二酮衍生物

α-葡萄糖苷酶抑制劑如果血糖偏高，考慮開始聯(lián)合口服藥治療診斷后的月數(shù)*空腹/餐前血漿葡萄糖<110mg/dL(6.0

mmol/L)（如果沒(méi)有條件檢測(cè)HbA1c）＃

聯(lián)合治療應(yīng)選用作用機(jī)制互補(bǔ)的藥物DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.0123456治療3個(gè)月后

HbA1c

>6.5%*

飲食運(yùn)動(dòng)＋聯(lián)合治療/胰島素如果診斷時(shí)HbA1c≥9%

飲食運(yùn)動(dòng)＋聯(lián)合治療＃/胰島素如果診斷時(shí)HbA1c<9%飲食運(yùn)動(dòng)＋單一藥物治療6個(gè)月內(nèi)達(dá)到

HbA1Ｃ<6.5%的標(biāo)準(zhǔn)*

內(nèi)容概要2型糖尿病概況、發(fā)病機(jī)制口服降糖藥物的臨床應(yīng)用胰島素治療胰腺

分泌胰島素胰臟胃腎

心肺腦肝骨骼肌胰島素血糖沒(méi)有胰島素分泌不足

就沒(méi)有2型糖尿病的發(fā)生2型糖尿病胰島素分泌功能與治療選擇糖尿病初發(fā)時(shí)，胰島β細(xì)胞功能大致在50%左右,但每年下降4%左右。一般的患者在6年內(nèi)需要開始使用胰島素2型糖尿病患者對(duì)胰島素治療的認(rèn)識(shí)糖尿病一旦診斷，患者就要知道胰島素是控制控制血糖的治療方法之一。胰島素治療可能是最佳的方法，尤其是在病程較長(zhǎng)時(shí)。

Fromthemostrecentavailableguidelines(IDFseptember2005)44胰島素作用胰島素有效降低血糖，而各種口服藥物一般降低血糖4mmol/L左右。促進(jìn)糖元、脂肪、蛋白質(zhì)合成，是維持機(jī)體良好營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)絕對(duì)不能缺少的激素。抗動(dòng)脈粥樣硬化作用十分明顯，胰島素?cái)U(kuò)張血管，抑制血小板聚集，視為“心血管保護(hù)”激素?？寡鬃饔?。胰島素治療益處初發(fā)糖尿病患者：保護(hù)和恢復(fù)胰島功能糖尿病患者：口服降糖藥物失效，改善血糖控制，減輕高血糖毒性對(duì)B細(xì)胞功能的抑制及減輕胰島素低抗。即刻給患者帶來(lái)的好處，主要是增加飲食量和動(dòng)力，改善體力。維護(hù)長(zhǎng)期良好的血糖。2型糖尿病胰島素治療標(biāo)志著一個(gè)國(guó)家的治療水平應(yīng)用胰島素冶療的病人：中國(guó)占4%

歐洲占17%

美國(guó)占40%哪些病人需要胰島素治療？初診病人空腹血糖>11.1mmol/L，或餐后2h血糖>16.7mmol/L，或HbA1C>9%；口腹降糖藥物治療空腹血糖>8.9mmol/L，或HbA1C>7.5%；消瘦病人，近期體重明顯下降，或體力明顯減退；合并急慢性并發(fā)癥，或合并其他疾病、手術(shù)、妊娠不能應(yīng)用口服降糖物。胰島素的發(fā)展史1920193019401950196019701980199020001923動(dòng)物胰島素1973單組分胰島素1987人胰島素1996胰島素類似物1938NPHinsulin1953長(zhǎng)效胰島素工欲善其事，必先利其器胰島素制劑－餐前短效胰島素：皮下及靜脈應(yīng)用動(dòng)物胰島素：RI（中性胰島素）40U/ml人胰島素：諾和靈R優(yōu)泌林R甘素霖R速效胰島素：諾和銳特沖(insulinaspart)insulinlispro

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