2022中國發(fā)作性運動誘發(fā)性運動障礙診治指南

2022中國發(fā)作性運動誘發(fā)性運動障礙診治指南（全文）發(fā)作性運動誘發(fā)性運動障礙（PKD）是發(fā)作性運動障礙中最常見的類型，以突然運動誘發(fā)短暫的不自主運動為特征。由于相對少見，PKD易被誤診為癲癇或其他發(fā)作性疾病。為提高臨床醫(yī)生對該病的認識及規(guī)范化診治，我國PKD診治領(lǐng)域的專家反復(fù)討論撰寫了該指南，并在神經(jīng)遺傳學(xué)組會議上反復(fù)討論修改后定稿。內(nèi)容包括PKD的臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷、治療及遺傳咨詢。發(fā)作性運動誘發(fā)性運動障礙（paroxysmalkinesigenicdyskinesia，PKD）又稱發(fā)作性運動誘發(fā)性舞蹈手足徐動癥（paroxysmalkinesigenicchoreoathetosis），在1967年被首次報道并命名［1］，以靜止?fàn)顟B(tài)下突然運動并誘發(fā)出短暫的不自主運動為特征，包括舞蹈癥、肌張力障礙、手足徐動癥、投擲癥等［2］。PKD是發(fā)作性運動障礙中最常見的類型［3］，多在兒童期發(fā)病，青春期時發(fā)作頻率最高，嚴重影響青少年的身心健康°PKD分為家族性和散發(fā)性，其中家族性PKD呈常染色體顯性遺傳（B級證據(jù)），國內(nèi)學(xué)者利用全外顯子測序結(jié)合Sanger測序，在國際上首次發(fā)現(xiàn)PRRT2基因（NM_145239.2）是其致病基因［4,5］，之后國內(nèi)外學(xué)者陸續(xù)證實了這一結(jié)論［6,7,8,］9（B級證據(jù)）。PRRT2基因突變多為移碼突變，其中c.649dupC為熱點突變，存在外顯不全（incompletepenetrance）及新發(fā)突變（denovo）現(xiàn)象［10,ii］（B級證據(jù)）。近期，國內(nèi)學(xué)者又報道了PKD的第二個致病基因TMEM151A［12］。由于PKD相對少見，臨床上容易誤診為癲癇或其他疾?。?3］。24年，PKD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)就已提出［14］,但關(guān)于PKD治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)極少。2013年，國內(nèi)一項橫斷面臨床隊列研究結(jié)果提示，服小劑量卡馬西平可以完全控制攜帶PRRT2基因突變患者的運動障礙，為PKD的治療提供了臨床證據(jù)［15］并得到進一步證實［16］（B級證據(jù)）。2020年，我國PKD診治領(lǐng)域的專家經(jīng)討論形成了PKD診治英文版專家共識［17］，為進一步提高各級臨床醫(yī)生對PKD的認識和診治水平，我們討論并制定了中文版指南并歸納出PKD的診治流程圖（圖1）。本指南的推薦強度和證據(jù)等級標(biāo)準(zhǔn)參考了《中國肝豆?fàn)詈俗冃栽\治指南2021》［18］。發(fā)仆時牌醐宓動、肌張Ar障此扭轉(zhuǎn)現(xiàn)弟投挪都等發(fā)什性詁動障碑lJKD§血￡］5#|由檢圜PRRT2/TMEM1引A基因偷診】* 二旦沔序分析

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*臨味診斷「心】特馬西平imHOUnigAl或伽診相氣疾病圖1發(fā)作性運動誘發(fā)性運動障礙（PKD）診治流程圖Figure1Flowchartofdiagnosisandtreatmentstrategyinpatientswithparoxysmalkinesigenicdyskinesia(PKD)一、臨床表現(xiàn)發(fā)病年齡：PKD常在兒童期或青少年期起病，發(fā)病年齡從4個月至57歲，其中以6~16歲最常見。男性患者明顯多于女性患者，散發(fā)性PKD中男女之比可高達2~4：1［14］。發(fā)作頻率：個體差異較大，少則1年數(shù)次，多則1d數(shù)十次。發(fā)病初期發(fā)作次數(shù)較少，青春期發(fā)作次數(shù)增多，多數(shù)患者在20歲左右發(fā)作次數(shù)減少，在30歲后極少發(fā)作甚至停止發(fā)作［19］。發(fā)作時長：發(fā)作時長短暫，一般持續(xù)數(shù)秒至數(shù)十秒，98%以上患者發(fā)作時長短于1min［14］。對于發(fā)作持續(xù)時間過長者，需排除其他原因?qū)е翽KD樣發(fā)作。發(fā)作誘因與先兆：運動狀態(tài)突然改變是PKD發(fā)作最常見的誘因，如靜坐起立、轉(zhuǎn)身、邁步、起跑等。驚嚇、恐懼、精神緊張、過度換氣、過馬路等會使發(fā)作更加頻繁，癥狀更為嚴重。部分患者在發(fā)作前可能出現(xiàn)感覺先兆，如受累部位肢體發(fā)麻、發(fā)涼、發(fā)緊等［14,19］。發(fā)作形式：發(fā)作時表現(xiàn)為肢體和軀干的不自主運動，如肌張力障礙、舞蹈樣運動、扭轉(zhuǎn)痙攣、投擲樣動作等，以肌張力障礙和舞蹈樣動作最為多見，其中約70%患者發(fā)作時出現(xiàn)怪異表情和構(gòu)音障礙［19］。發(fā)作可僅累及單肢、偏身，也可為雙側(cè)交替或同時出現(xiàn)。伴隨癥狀：發(fā)作時患者意識清晰，能正常進行對話。部分患者在嬰幼兒時期可能發(fā)生過良性家族性嬰兒驚厥、嬰兒驚厥伴陣發(fā)性舞蹈手足徐動癥、熱性驚厥、癲癇等，極少數(shù)患者可出現(xiàn)發(fā)育遲滯、智能減退、語言功能障礙、自閉等［20］。神經(jīng)體征：除了在發(fā)作時所觀察到的不自主運動表現(xiàn)外，在發(fā)作間期，神經(jīng)系統(tǒng)體檢無明顯異常體征。攜帶PRRT2基因致病變異者，多表現(xiàn)為舞蹈樣運動和手足徐動癥，以雙側(cè)發(fā)作為主，起病年齡更早，發(fā)作持續(xù)時間更長，更容易伴有嬰兒驚厥發(fā)作；而不攜帶PRRT2基因致病變異者，以單側(cè)肌張力障礙表現(xiàn)為主，發(fā)作持續(xù)時間較短［15,16］。二、病因及發(fā)病機制PKD分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性PKD主要是由于PRRT2和TMEM151A基因突變導(dǎo)致，極少數(shù)患者亦可能檢出KCNA1基因突變。繼發(fā)性PKD原因包括多發(fā)性硬化、頭部外傷、假性甲狀旁腺功能減退等［17］。PKD的發(fā)病機制目前尚不完全清楚。研究結(jié)果顯示PRRT2是一種新的突觸蛋白，可影響神經(jīng)元突觸內(nèi)的SNARE蛋白復(fù)合體形成。PRRT2基因突變影響了小腦內(nèi)顆粒細胞的平行纖維與浦肯野細胞之間的突觸傳遞，造成浦肯野細胞異常放電，進而導(dǎo)致小腦功能紊亂和發(fā)作性運動障礙［21］。近期有研究結(jié)果提示PRRT2基因突變會導(dǎo)致小腦顆粒細胞鈉離子通道活性增強和小腦皮質(zhì)對去極化擴布(spreadingdepolarization)易感，提出了發(fā)作性運動障礙的“小腦去極化擴布”假說，為去極化擴布的敏感性調(diào)控提供了新的分子機制［22］。三、輔助檢查血常規(guī)和生化檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、甲狀腺功能和甲狀旁腺功能等一般正常。焦慮抑郁量表評分：一般正常。腦電圖：一般正常。極少數(shù)患者可以合并腦電圖異常，但與發(fā)作事件無明確的相關(guān)性。顱腦CT和MRI:正常。基因檢測：對臨床上高度懷疑PKD的患者，建議先采用Sanger測序方法篩查PRRT2基因和TMEM151A基因?？上群Y查PRRT2基因熱點突變c.649dupC，因其突變頻率高達80%［23,24］；若未檢出，建議篩查PRRT2基因編碼序列及其側(cè)翼序列以及TMEM151A基因突變；若仍未找到致病變異，應(yīng)進一步篩查PRRT2基因所在區(qū)域的拷貝數(shù)變異（如16P11.2重復(fù)、缺失）［25］。若PKD患者未檢出PRRT2和TMEM151A基因致病變異，建議采用全外顯子測序技術(shù)篩查其他基因是否存在致病變異。推薦意見：PKD患者常規(guī)血化驗、焦慮抑郁量表評分、腦電圖、顱腦CT和MRI檢查一般正常，但建議完善這些檢查，排除繼發(fā)性PKD可能。當(dāng)臨床懷疑PKD時，建議完善基因檢測幫助診斷（I級推薦，B級證據(jù)）。四、診斷標(biāo)準(zhǔn)2011年P(guān)RRT2致病基因的發(fā)現(xiàn)，對臨床醫(yī)生確診PKD具有重要指導(dǎo)作用。結(jié)合近年來PKD的研究進展，我們推薦診斷要點如下。突然運動或改變體位誘發(fā)的不自主運動，包括舞蹈癥、肌張力障礙、手足徐動癥等，持續(xù)時間一般不超過1min，發(fā)作時意識清晰，發(fā)作間期神經(jīng)系統(tǒng)體檢正常（I級推薦，B級證據(jù)）。排除其他腦部病變等繼發(fā)性因素。小劑量卡馬西平或奧卡西平療效顯著（I級推薦，B級證據(jù)）?；驒z測結(jié)果確定患者攜帶PRRT2或TMEM151A基因致病變異(I級推薦，B級證據(jù))。符合1~3，臨床診斷PKD;符合1~4,基因診斷PKD;符合4,為PRRT2或TMEM151A基因致病變異攜帶者。五、鑒別診斷癲癇：兩者都具有反復(fù)性、發(fā)作性、刻板性的特點，且抗癲癇藥物治療有效，臨床上常將PKD誤診為癲癇，尤其是額葉癲癇。但PKD每次發(fā)作均具有明確的運動誘因，發(fā)作時意識清楚，可清晰回憶發(fā)作時的表現(xiàn)及周圍環(huán)境，以此可與癲癇鑒別。此外，額葉癲癇清醒期和睡眠期均有發(fā)作，甚至睡眠期發(fā)作更為多見，而PKD僅在清醒期發(fā)生。發(fā)作性非運動誘發(fā)性運動障礙(paroxysmalnonkinesigenicdyskinesia，PNKD):臨床表現(xiàn)和PKD很相似，但發(fā)作時持續(xù)時間常達數(shù)分鐘至數(shù)小時，發(fā)作誘因為咖啡、酒精、月經(jīng)、疲勞、緊張等，抗癲癇藥物治療無效°MR-1基因是PNKD的致病基因［26］。發(fā)作性持續(xù)運動誘發(fā)性運動障礙(paroxysmalexercise-induceddyskinesia，PED):臨床表現(xiàn)和PKD很相似，發(fā)病誘因多為長時間行走或過度勞累等，發(fā)作持續(xù)時間數(shù)分鐘到數(shù)十分鐘，抗癲癇藥物治療無效。SLC2A1基因是PED的致病基因［27］。先天性肌強直：當(dāng)PKD患者表現(xiàn)為肢體僵硬、起步困難、突然摔倒時易被誤診為先天肌強直，二者使用抗癲癇藥物治療都有一定療效，若都有常染色體顯性遺傳家族史時更難鑒別。但PKD患者肌電圖正常，而先天性肌強直患者肌電圖異常，可資鑒別。心因性疾病及假性發(fā)作：由于PKD患者在發(fā)作間期神經(jīng)系統(tǒng)體檢正常，絕大多數(shù)患者的血液、腦電圖、頭顱MRI等客觀檢查均正常，易被誤診為心因性疾病或假性發(fā)作，尤其是心因性非癇性發(fā)作(psychogenicnon-epilepticseizure，PNES)。PNES也叫假性癲癇，由心理因素所致，有明顯的心理暗示作用，情緒緊張或某些環(huán)境因素可誘發(fā)，一般發(fā)作頻繁，持續(xù)時間長，發(fā)作期腦電圖無癇樣放電，且對抗癲癇藥物治療無效。6.繼發(fā)性PKD樣發(fā)作：多發(fā)性硬化、腦外傷、缺氧性腦病、甲狀腺功能亢進、糖代謝異常及鈣磷代謝異常等患者有時也會出現(xiàn)PKD樣發(fā)作，臨床上需注意鑒別，進一步檢查原發(fā)病，避免漏診和誤診。六、治療治療原則對繼發(fā)性PKD應(yīng)針對不同病因進行原發(fā)病治療。原發(fā)性PKD的治療包括藥物治療以及非藥物治療。原發(fā)性PKD具有自愈傾向，是否需要藥物治療應(yīng)結(jié)合患者年齡、發(fā)作頻率、發(fā)作程度、發(fā)作對患者生活心理影響以及患者的治療意愿等因素綜合考慮。對于發(fā)作頻繁、發(fā)作程度較重（如發(fā)作導(dǎo)致患者摔倒等）、發(fā)作對患者造成較重的心理負擔(dān)以及有較強治療意愿的患者可應(yīng)用藥物治療。PKD發(fā)作多在30~40歲后自行緩解，無需終身治療。（二）藥物治療目前主要的治療藥物為抗癲癇藥物，尤其是鈉離子通道阻滯劑，其中首選卡馬西平/奧卡西平，其次是拉莫三嗪/苯妥英鈉（I級推薦，B級證據(jù)）。卡馬西平：是治療PKD的首選藥物，推薦劑量50~2mg/d，每天分1或2次服。對于攜帶PRRT2基因致病變異者，小劑量卡馬西平（50~1mg/d）可以完全控制發(fā)作，建議睡前服以避免嗜睡不良反應(yīng)；對于未攜帶PRRT2基因致病變異者則需服較高劑量卡馬西平（1~2mg/d），且癥狀一般難以完全控制［15,16］。奧卡西平：療效和卡馬西平相當(dāng)，治療劑量一般為150~3mg/d［16，19，28］。對卡馬西平過敏者慎用奧卡西平。拉莫三嗪：應(yīng)先從小劑量（25mg/d）開始，控制不理想時可逐漸加大劑量，可加到1~2mg/d，分2次服用。大部分患者在服藥后癥狀基本消失，少數(shù)患者服藥期間仍會有少量發(fā)作［29］。對卡馬西平過敏者慎用拉莫三嗪。苯妥英鈉：國外有學(xué)者傾向于使用苯妥英鈉［30］,但國內(nèi)PKD患者服用該藥效果不如卡馬西平。盡管其可以減少發(fā)作次數(shù)但不能完全控制癥狀，且所需劑量（1~4mg/d）較大，不良反應(yīng)也較大，因此不作為首選。其他抗癲癇藥物：左乙拉西坦、托吡酯對部分PKD患者有效，可作為二線用藥［19］。丙戊酸鈉、苯巴比妥、加巴噴丁、拉科酰胺、乙琥胺、乙酰唑胺等只有極少數(shù)文獻報道有效，故均不推薦使用。多項針對中國PKD患者的臨床研究結(jié)果提示卡馬西平/奧卡西平對控制PKD發(fā)作具有良好效果，尤其對攜帶PRRT2基因致病變異者，極小劑量就有良好療效［15,16，19，28］，因此，推薦小劑量單藥治療（I級推薦，B級證據(jù)），避免使用大劑量藥物或聯(lián)合使用2種或2種以上藥物。治療期間應(yīng)堅持每天服藥，間斷性服藥易導(dǎo)致PKD再發(fā)。癥狀改善并穩(wěn)定后，可改為間隔1d或2d服藥（I級推薦，B級證據(jù)）。建議服卡馬西平或奧卡西平前，檢測HLA-B1502等位基因，避免發(fā)生Steven-Johnson綜合征等嚴重并發(fā)癥。（三）非藥物治療針對PKD患者心理狀況的研究發(fā)現(xiàn)，PKD臨床發(fā)作對患者，尤其是青少年患者造成一定程度的心理影響，約有1/3的PKD患者存在不同程度的焦慮與抑郁情緒［31］。不良的心理狀態(tài)可加重PKD的發(fā)作頻率及嚴重程度，因此，避免各種因素引起的精神壓力以及保持良好作息可以減少PKD的發(fā)作頻率。而PKD患者的心理壓力主要歸因于患者及家屬對疾病病因、發(fā)展以及轉(zhuǎn)歸缺乏了解，故在臨床確診PKD后應(yīng)對患者及家屬進行疾病宣教，使其認識到PKD是一種可以治療且具有自愈傾向的良性疾病，以消除心理因素對患者學(xué)習(xí)、生活和工作造成的不良影響。部分患者由于年齡較小，會因PKD反復(fù)發(fā)作產(chǎn)生自卑、抑郁、焦慮等情緒障礙，應(yīng)給予適當(dāng)?shù)男睦硎鑼?dǎo)與指導(dǎo)。(四) 特殊人群治療和管理1.伴有良性家族性嬰兒癲癇(benignfamilialinfantileepilepsy，BFIE)的PKD患者：BFIE是一種嬰兒型叢集性癲癇，通?？梢酝耆祻?fù)［32］。多數(shù)BFIE由PRRT2基因致病變異所致，少數(shù)由SCN2A、SCN8A、KCNQ2、KCNQ3等基因致病變異所引起?；蚝Y查對于診療方案的制