濾泡性淋巴瘤治療策略

濾泡性淋巴瘤治療策略診斷

（1-2級(jí)濾泡性淋巴瘤）必查項(xiàng)目病史體能狀態(tài)B癥狀體格檢查：

注意淋巴結(jié)積累區(qū)域，包括韋氏環(huán)和肝、脾大?。粚?shí)驗(yàn)室檢查：

全血細(xì)胞檢查、血生化檢查、乙肝病毒；影像學(xué)檢查：

常規(guī)推薦頸、胸、腹、盆腔CT檢查；骨髓活檢+涂片檢查

活檢取樣至少大于1.6cm常規(guī)心電圖特殊情況下的檢查超聲心動(dòng)圖（LVEF）影像學(xué)PET/CT檢查實(shí)驗(yàn)室檢查

β2-微球蛋白、尿酸、血清蛋白電泳、免疫球蛋白定量、丙肝檢查免疫表型檢測(cè)：

CD19+、CD20+、CD22+、CD10+、CD79a+、bcl-2+、bcl-6+、CD23+/-、CD5-、cyclinD1-、sIg一般陽性（IgM+/->IgD>IgG>IgA）；此外，建議增加Ki-67檢查以提示腫瘤增殖活性，為臨床醫(yī)生提供WHO分期以外的參考；熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)：

del(17p)15%、t(8;14)罕見病例、t(14;18)陽性；WHO分級(jí)描述占NHL患者%*惰

性1級(jí)≤5個(gè)中心母細(xì)胞/高倍鏡視野20-25%2級(jí)6~15個(gè)中心母細(xì)胞/高倍鏡視野5-10%侵

襲

性3a級(jí)>15個(gè)中心母細(xì)胞/高倍鏡視野

仍保留少數(shù)中心細(xì)胞5%3b級(jí)>15個(gè)中心母細(xì)胞/高倍鏡視野

中心母細(xì)胞成片浸潤(rùn)，不見中心細(xì)胞*數(shù)據(jù)來自西方人群WHO分級(jí)1-2級(jí)濾泡性淋巴瘤按照惰性淋巴瘤進(jìn)行治療3級(jí)濾泡性淋巴瘤按照DLBCL進(jìn)行治療濾泡性淋巴瘤WHO分級(jí)根據(jù)每高倍視野*(HP)中中心母細(xì)胞的數(shù)量將濾泡性淋巴瘤(FL)分為三級(jí)濾泡1級(jí)、2級(jí)臨床表現(xiàn)為惰性，濾泡3級(jí)為侵襲性HarrisNLetal.InternationalAgencyforResearchonCancer,Lyon,2008.*高倍視野:10x目鏡+40x物鏡，總放大倍數(shù)為400倍濾泡1級(jí)中心母細(xì)胞0-5個(gè)/HP濾泡2級(jí)中心母細(xì)胞6-15個(gè)/HP濾泡3級(jí)中心母細(xì)胞>15個(gè)/HPAnnArbor分期ListerTA,etal.JClinOncol1989,7(11):1630-1636.I期侵犯單個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域侵犯單個(gè)結(jié)外部位II期侵犯2個(gè)或2個(gè)以上淋巴結(jié)區(qū)域在橫膈的同側(cè)，可伴有同側(cè)的局限性結(jié)外器官侵犯III期橫膈上下淋巴結(jié)區(qū)域均有侵犯伴有結(jié)外器官侵犯或脾侵犯或兩者均侵犯IV期在淋巴結(jié)、脾臟和咽淋巴環(huán)之外，一個(gè)或多個(gè)器官或組織廣受侵犯，伴有或不伴有淋巴結(jié)腫大等濾泡性淋巴瘤治療的現(xiàn)狀FL作為惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的自然病程決定：接受一線治療的患者，即使治療有效，但再?gòu)?fù)發(fā)率高；復(fù)發(fā)后再治療，即使治療有效,但復(fù)發(fā)間隔越來越短；FL患者的預(yù)期壽命較正常人群短，中位生存期約為10年；時(shí)間疾病活動(dòng)疾病緩解一線治療二線治療三線治療濾泡性淋巴瘤的治療策略濾泡性淋巴瘤治療策略：誘導(dǎo)+維持治療。誘導(dǎo)治療目標(biāo)：足療程美羅華聯(lián)合化療給患者帶來了總生存獲益。維持治療目標(biāo)：加深緩解程度；延長(zhǎng)PFS1-3MarcusR,etal.Blood2005;105:1417;HeroldM,etal.Blood2006:484;HiddemannW,etal.Blood2005,106(12)1.GallagherC,etal.JClinOncol1986;4:1470802.WeisdorfD,etal.JClinOncol1992;10:94273.MontotoS,etal.AnnOncol2002;13:523301.M.Dreylingetal.Ann.Oncol.2011,22(suppl.6):vi59-vi63.2.NCCNGuidelines.Non-Hodgkin’sLymphomas,version2.2012.3.RajniSinha,MichelleByrtek,NutanJ.DeJoubneretal.2011ASHAbs775.4.ESMOGuidelines.version2011.M.Dreyling,M.Ghielmini,R.Marcus,etal.AnnalsofOncology22(Supplement6):vi59-vi63,2011.5.中國(guó)濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南，中華血液學(xué)雜志2011年10月第32卷第10期.初治濾泡性淋巴瘤分層治療策略1-5*目前已有臨床研究說明美羅華?單藥治療觀察等待患者，有PFS獲益3**不符合高腫瘤負(fù)荷或預(yù)后良好WHO分級(jí)AnnArbor分期推薦治療方案美羅華?+化療

美羅華?

單藥美羅華?+單藥化療

單藥化療

放免治療符合治療指征III-IV期90%－95%4濾泡2級(jí)濾泡1級(jí)I-II期5－10%不伴巨塊**放療或美羅華?±化療或觀察等待不符合治療指征觀察等待：定期臨床隨訪*濾泡3級(jí)臨床表現(xiàn)為侵襲性，臨床治療參照DLBCL的治療策略參見III-IV期治療策略高腫瘤負(fù)荷或預(yù)后不佳治療目標(biāo)：延長(zhǎng)生存時(shí)間，延緩疾病進(jìn)展治療目標(biāo)：治愈維持治療+內(nèi)容初治濾泡性淋巴瘤的治療濾泡性淋巴瘤的維持治療內(nèi)容初治濾泡性淋巴瘤的治療濾泡性淋巴瘤的維持治療9、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2月-232月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。16:41:5116:41:5116:412/3/20234:41:51PM11、人總是珍惜為得到。2月-2316:41:5116:41Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。16:41:5116:41:5116:41Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。2月-232月-2316:41:5116:41:51February3,202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20234:41:51下午16:41:512月-2315、一個(gè)人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月234:41下午2月-2316:41February3,202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/316:41:5116:41:5103February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。4:41:51下午4:41下午16:41:512月-23主要內(nèi)容不同指南對(duì)于初治FL患者的治療時(shí)機(jī)的選擇ESMO指南推薦NCCN指南推薦中國(guó)FL診治指南推薦ESMO：初發(fā)FL：

stageI–II(5-10%)治療原則FLI/II無巨塊型首選放療局部或擴(kuò)大野30-36Gy等待觀察腫瘤負(fù)荷大不良預(yù)后因子按III/IV期系統(tǒng)治療ESMO:初發(fā)FL：

stageIII–IV(90-95%)治療原則對(duì)無指征的患者采取“觀察和等待”對(duì)有如下指征：有B癥狀巨塊性病變持續(xù)進(jìn)展繼發(fā)的血細(xì)胞減少臟器功能損害胸腹水迅速的淋巴結(jié)腫大FL目前不能治愈，推薦R聯(lián)合化療:如CHOP，CVP，F(xiàn)C，F(xiàn)M目前常用R-CHOP方案最新推薦R聯(lián)合苯達(dá)莫司汀NCCN對(duì)FL治療指征的描述NCCN指南參加臨床試驗(yàn)有癥狀有器官衰竭風(fēng)險(xiǎn)繼發(fā)于淋巴瘤的血細(xì)胞減少巨塊型病變疾病持續(xù)進(jìn)展患者有治療意愿GELF標(biāo)準(zhǔn)累及三個(gè)或三個(gè)以上結(jié)外區(qū)域，且單個(gè)腫塊直徑≥3cm任一淋巴結(jié)區(qū)或結(jié)外區(qū)域腫塊直徑≥7cmB癥狀脾腫大胸腹水血細(xì)胞減少(白細(xì)胞<1.0×109/L和/或血小板<100×109/L)白血病(幼稚細(xì)胞>5.0×109/L)中國(guó)FL診治指南：治療指征1-91.M.Dreylingetal.Ann.Oncol.2011,22(suppl.6):vi59-vi63.2.NCCNGuidelines.Non-Hodgkin’sLymphomas,version2.2012.3.PSolal-Celigny,etal.JClinOncol1998,16:2332-2338.4.Mathias,etal.2012ASCOabstrNo.3.5.FedericoM,etal.JClinOncol2009,27:4555-4562.6.H.Shulzetal.JNatlCancerInst2007,99:706-714.7.HiddemannW,etal.Blood,2005;106:3725-32.8.R.Marcus,etal,JClinOncol2008,26:4579-4586.9.M.Herold,etal,JClinOncol2007,25:1986-1992.體征指標(biāo)異常淋巴結(jié)受累終末器官損害風(fēng)險(xiǎn)血象指標(biāo)異常有B癥狀巨大腫塊持續(xù)腫瘤進(jìn)展符合臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)脾臟腫大、胸腔積液、腹水等疾病累及該器官，存在器官損害風(fēng)險(xiǎn)至少3個(gè)淋巴結(jié)受累，且每個(gè)直徑≥3cm38℃以上不明原因發(fā)熱夜間盜汗在六個(gè)月或以內(nèi)體重?zé)o故下降>10%血細(xì)胞減少(白細(xì)胞<1.0×109/L和/或血小板<100×109/L)；白血病(惡性細(xì)胞>5.0×109/L)三個(gè)腫塊直徑均≥5cm或一個(gè)腫塊直徑結(jié)≥7cm兩到三個(gè)月內(nèi)腫塊增大約20~30%，六個(gè)月內(nèi)腫塊增大約50%根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康拇_定觀察等待：定期臨床隨訪定期隨訪，不啟動(dòng)藥物治療或者化療。定期隨訪時(shí)間應(yīng)根據(jù)患者具體情況確定，一般建議2-6個(gè)月隨訪一次。第1年每2~3月一次；第2年每3月一次；此后每6月一次。隨訪內(nèi)容：重復(fù)診斷性檢查，根據(jù)臨床情況進(jìn)行影像學(xué)檢查和體格檢查。治療指征出現(xiàn)后即應(yīng)啟動(dòng)相應(yīng)的治療。*是否進(jìn)行治療還應(yīng)考慮患者本人的意愿。NCCN指南FL治療策略確診患者是否Ann

Arbor分期I/II期侵犯野放療（IFRT）【2A】

首選方案利妥昔單抗±放療±化療【2B】

備選方案觀察等待【2A】治療指征觀察等待6-8xR-CHOP216-8xR-CVP21無有來自隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)利妥昔單抗聯(lián)合化療的療效Frontlinetherapywithrituximabaddedtothecombinationofcyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,andprednisone(CHOP)significantlyimprovestheoutcomeforpatientswithadvanced-stagefollicularlymphomacomparedwiththerapywithCHOPalone:resultsofaprospectiverandomizedstudyoftheGermanLow-GradeLymphomaStudyGroupHiddemannW,etal.Blood.

2005Dec1;106(12):3725-32GLSG2000研究

R-CHOP方案的療效研究背景開放標(biāo)簽的多中心隨機(jī)研究入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡18歲以上未經(jīng)治療的FL（1、2級(jí)，III-IV期）滿足治療指征至少一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)：3級(jí)FL懷孕及哺乳期婦女，或是不采取可靠避孕的育齡婦女GLSG2000研究設(shè)計(jì)HiddemannW,etal.Blood,2005;106:3725-326~8R-CHOP216~8CHOP21隨機(jī)化12345678療程數(shù)R-CHOPvsCHOP中位隨訪時(shí)間18個(gè)月隨訪GLSG2000研究證實(shí)美羅華?聯(lián)合化療

顯著延長(zhǎng)濾泡性淋巴瘤生存率至95%1.00.0OS率95%90%R-CHOP(217/223)CHOP(188/205)P=0.0160 1 2 3 4年HiddemannW,etal.Blood,2005;106:3725-32.中位OS未達(dá)到，但是2年的OS已有顯著性差異（P=0.016）。GLSG2000研究小結(jié)R-CHOP相比CHOP的OS優(yōu)勢(shì)在隨訪觀察很短時(shí)間內(nèi)即表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性內(nèi)容初治濾泡性淋巴瘤的治療濾泡性淋巴瘤的維持治療FL維持治療的意義——延緩疾病進(jìn)展維持治療延緩疾病的進(jìn)展維持治療有機(jī)會(huì)進(jìn)行二線治療維持治療提高治療期生活質(zhì)量PRIMA研究

一線FL患者的維持治療Rituximabmaintenancefor2yearsinpatientswithhightumourburdenfollicularlymphomarespondingtorituximabpluschemotherapy(PRIMA):aphase3,randomisedcontrolledtrialSallesG,etal.Lancet.

2011Jan1;377(9759):42-51研究設(shè)計(jì)隨訪1202

患者8xR-6xCHOP-21(n=791*)8xR-CVP-21(n=227*)8xR-6xFCM-28(n=29*)隨機(jī)化利妥昔單抗維持(MR)組(n=501)末次誘導(dǎo)治療后8周開始，利妥昔單抗375mg/m2，iv，每8周一次，共12次觀察(Obs)組(n=508)觀察利妥昔單抗維持治療R+化療誘導(dǎo)治療每8周一次臨床檢查每6月一次CT掃描每12個(gè)月一次生活質(zhì)量問卷(為期2年)每3月一次臨床檢查每6月一次CT掃描每12個(gè)月一次生活質(zhì)量問卷(為期3年)達(dá)到CR/PR患者

(n=1019)結(jié)果1：初治患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低45%風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)利妥昔單抗 505 472 445 423 404 307 207 84 17 0觀察 513 469 415 367 334 247 161 70 16 00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60時(shí)間(月)1.00.20.0PFSHR0.55(95%CI0.44-0.68)p<0.0001利妥昔單抗維持觀察74.9%57.6%結(jié)果2：總生存并無顯著差異風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)利妥昔單抗 505 499 492 483 474 365 246 108 22 1觀察 513 507 501 492 472 381 243 97 26 00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60時(shí)間(月)1.00.20.0OSHR0.87(95%CI0.51-1.47)P=0.60利妥昔單抗維持觀察PRIMA研究利妥昔單抗維持治療能夠?qū)σ痪€治療有效FL患者有臨床獲益疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低達(dá)45%,三年P(guān)FS為74.9%，顯著高于觀察組57.6%。OS未觀察到顯著差異。國(guó)際指南中對(duì)濾泡性淋巴瘤維持治療的定位NCCN指南一線維持：對(duì)于初始即表現(xiàn)出高腫瘤負(fù)荷的患者，利妥昔單抗375mg/m2每8周一次最長(zhǎng)2年

推薦等級(jí)：1類二線維持：利妥昔單抗375mg/m2每12周一次最長(zhǎng)2年

推薦等級(jí)：1類(可選)ESMO指南

“為期兩年的利妥昔單抗維持治療能夠改善PFS”

推薦等級(jí)：[I,B]初治FL患者的治療方案匯總

（1-2級(jí)濾泡性淋巴瘤）一線治療單藥：苯丁酸氮芥4mg/m2第1天，每28天重復(fù)；CTX100mg/m2，每日1次；根據(jù)血常規(guī)和病情需要進(jìn)行劑量調(diào)整。R-CHOP：CTX750mg/m2第2天；ADM50mg/m2第2天或（Epirubicin60mg/m2第2天，THP50mg/m2第2天）；VCR1.4mg/m2第2天（單次最大劑量2mg）；PND100mg/m2第2~6天；利妥昔單