程魯榕化藥進(jìn)口藥藥理毒理要求發(fā)稿

進(jìn)口藥品藥理毒理申報(bào)要求與問(wèn)題

程魯榕

(僅代表個(gè)人觀點(diǎn))

09.7

法規(guī)要求申報(bào)資料的基本要求藥理毒理資料的整理與問(wèn)題小結(jié)

主要內(nèi)容

法規(guī)要求申報(bào)資料的基本要求藥理毒理資料的整理與問(wèn)題小結(jié)

主要內(nèi)容

《藥品注冊(cè)管理辦法》2007

第四十四條境外申請(qǐng)人在中國(guó)進(jìn)行國(guó)際多中心藥物臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)按照本辦法向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局提出申請(qǐng)，并按下列要求辦理：

（一）臨床試驗(yàn)用藥物應(yīng)當(dāng)是已在境外注冊(cè)的藥品或者已進(jìn)入Ⅱ期或者Ⅲ期臨床試驗(yàn)的藥物；……（五）國(guó)際多中心藥物臨床試驗(yàn)取得的數(shù)據(jù)用于在中國(guó)進(jìn)行藥品注冊(cè)申請(qǐng)的，應(yīng)當(dāng)符合本辦法有關(guān)臨床試驗(yàn)的規(guī)定并提交國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的全部研究資料。

XXX膠囊（1.1類）國(guó)外尚未完成單劑量PhI研究PhⅡ

試驗(yàn)的劑量未確定

結(jié)論：根據(jù)法規(guī)，不符合在中國(guó)進(jìn)行國(guó)際多中心臨床研究

-建議退審

例

第六章進(jìn)口藥品的申報(bào)與審批

第一節(jié)進(jìn)口藥品的注冊(cè)第八十四條申請(qǐng)進(jìn)口的藥品，應(yīng)當(dāng)獲得境外制藥廠商所在生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)的上市許可；未在生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)獲得上市許可，但經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局確認(rèn)該藥品安全、有效而且臨床需要的，可以批準(zhǔn)進(jìn)口。

附件2：化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求（二）說(shuō)明

1.申報(bào)資料項(xiàng)目說(shuō)明如為進(jìn)口申請(qǐng)，還應(yīng)提供：

……③安全性試驗(yàn)資料應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范證明文件；臨床試驗(yàn)用樣品應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范證明文件。

附件2：化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求六、進(jìn)口化學(xué)藥品申報(bào)資料和要求（一）申報(bào)資料項(xiàng)目要求1.申報(bào)資料按照化學(xué)藥品《申報(bào)資料項(xiàng)目》要求報(bào)送。申請(qǐng)未在國(guó)內(nèi)外獲準(zhǔn)上市銷(xiāo)售的藥品，按照注冊(cè)分類1的規(guī)定報(bào)送資料；其他品種按照注冊(cè)分類3的規(guī)定報(bào)送資料。

也可以報(bào)送ICH規(guī)定的CTD資料，但“綜述資料”部分應(yīng)按照化學(xué)藥品《申報(bào)資料項(xiàng)目》要求報(bào)送。

4.全部申報(bào)資料應(yīng)當(dāng)使用中文并附原文，其他文種的資料可附后作為參考。中文譯文應(yīng)當(dāng)與原文內(nèi)容一致。我國(guó)與國(guó)外申報(bào)資料的差異

關(guān)注

-注冊(cè)管理當(dāng)局現(xiàn)行要求

-法規(guī)與技術(shù)要求的進(jìn)展

-申報(bào)與規(guī)定之間的差異

不同國(guó)家或地區(qū)

申請(qǐng)新藥的程序不同

-IND資料要求

-NDA資料要求

歐美藥品注冊(cè)申請(qǐng)

申請(qǐng)臨床研究（IND）備案制申請(qǐng)生產(chǎn)上市報(bào)批（NDA）

中國(guó)新藥注冊(cè)申請(qǐng)

兩報(bào)兩批

(除外6、9類）申請(qǐng)臨床（IND）與報(bào)批階段申請(qǐng)上市（NDA）與報(bào)批階段

CTD的結(jié)構(gòu)五部分:

第一部分

（非通用）:各國(guó)要求的常規(guī)文件第2—5部分（通用）:CTD要求

CTD-Q-質(zhì)量

CTD-E-有效

CTD-S-安全

（M4S）非臨床藥理、藥代和毒理注冊(cè)報(bào)告的通用結(jié)構(gòu)與格式ICH

非通用技術(shù)文件通用技術(shù)文件I地區(qū)管理資料II

A

概述質(zhì)量、臨床、非臨床----------------------------------------非臨床摘要BII

C臨床摘要III IVV質(zhì)量研究報(bào)告非臨床試驗(yàn)報(bào)告臨床試驗(yàn)報(bào)告書(shū)面總結(jié) 表格總結(jié)ICH

綜述資料研究資料

中國(guó)

綜述資料

藥學(xué)研究藥理毒理臨床試驗(yàn)中國(guó)書(shū)面總結(jié)+表格

綜述資料

1、藥品名稱

2、證明性文件

3、立題目的與依據(jù)

4、對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)

5、藥品說(shuō)明書(shū)樣稿起草說(shuō)明及最新參考文獻(xiàn)

6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿

中國(guó)

藥理毒理研究申報(bào)資料項(xiàng)目（化藥）

16、藥理毒理研究資料綜述。

17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

法規(guī)要求申報(bào)資料的基本要求藥理毒理資料的整理與問(wèn)題小結(jié)

主要內(nèi)容

基本要求按注冊(cè)分類1（申請(qǐng)國(guó)際多中心臨床研究）

、3報(bào)送資料，原則上均應(yīng)盡可能詳細(xì)提供反映其藥理毒理作用特點(diǎn)的主要研究和/或文獻(xiàn)資料。中文翻譯資料可從實(shí)際需要考慮，兩種情況的詳細(xì)程度可略有不同。

1、3類進(jìn)口藥品藥理毒理申報(bào)資料要求______________________________研究?jī)?nèi)容注冊(cè)分類

1類3類_________________________________完成項(xiàng)目++正進(jìn)行研究項(xiàng)目++專家綜合評(píng)價(jià)（如有）++所有研究報(bào)告的原文++藥理毒理研究摘要翻譯

+藥理毒理研究資料翻譯

+____________________________________

1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品：（1）通過(guò)合成或者半合成的方法制得的原料藥其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過(guò)發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷(xiāo)售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復(fù)方制劑；（6）已在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。注冊(cè)分類1

藥理毒理資料項(xiàng)目部分

16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

+

23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。+

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

注冊(cè)分類1

申報(bào)1類新藥的非臨床試驗(yàn)研究特點(diǎn)

國(guó)外正在進(jìn)行Ⅱ或Ⅲ期臨床非臨床試驗(yàn)可能尚未完成如:-藥理試驗(yàn)作用機(jī)制

-毒理試驗(yàn)部分長(zhǎng)期毒性部分生殖毒性部分致癌性…注冊(cè)分類1

開(kāi)展Ⅰ期臨床：

提供滿足I期臨床要求的技術(shù)資料

主要藥效、作用機(jī)制、急毒、1-3個(gè)月長(zhǎng)毒、一般藥理、遺傳毒性、I/Ⅱ段生殖毒等、短期或階段性致癌試驗(yàn)等

開(kāi)展Ⅱ/Ⅲ期臨床：

支持該臨床周期的長(zhǎng)期研究資料繼續(xù)Ⅲ段生殖毒性長(zhǎng)期致癌（大、小鼠2-3年）等研究

根據(jù)藥物特點(diǎn)進(jìn)行的其他試驗(yàn)注冊(cè)分類1

3.已在國(guó)外上市銷(xiāo)售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品（1）已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的制劑及其原料藥，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的復(fù)方制劑，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬停桓淖兘o藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的制劑；（4）國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。

注冊(cè)分類3

藥理毒理

16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。±

27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料?！?/p>

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。±25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！雷?cè)分類3申報(bào)此類新藥的非臨床試驗(yàn)研究特點(diǎn)非臨床試驗(yàn)已完成

資料基本完整

-藥理試驗(yàn)

-毒理試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)的支持

注冊(cè)分類3

法規(guī)要求申報(bào)資料的基本要求藥理毒理資料的整理與問(wèn)題小結(jié)

主要內(nèi)容

SFDA:新藥申報(bào)資料的撰寫(xiě)格式與內(nèi)容要求指導(dǎo)原則，藥理毒理研究資料撰寫(xiě)要求2005年《中藥、天然藥物綜述資料撰寫(xiě)的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則—藥理毒理研究資料綜述》《中藥、天然藥物綜述資料撰寫(xiě)的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則—對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)》《化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫(xiě)的格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則—藥理毒理研究資料綜述》《化學(xué)藥物綜述資料撰寫(xiě)的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則—對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)》共性問(wèn)題各資料要求與問(wèn)題藥理毒理申報(bào)資料共性問(wèn)題各項(xiàng)資料要求與問(wèn)題藥理毒理申報(bào)資料資料的完整性共性問(wèn)題滿足資料提交的要求關(guān)乎審評(píng)效率審評(píng)質(zhì)量審評(píng)結(jié)論滿足審評(píng)的條件

-資料項(xiàng)目全面

-試驗(yàn)依據(jù)充分

-科學(xué)綜合評(píng)價(jià)

資料的索取

-藥理毒理試驗(yàn)全部CTD文件

-藥理毒理試驗(yàn)?zāi)夸洠ū砀衲夸洠?/p>

-研究者手冊(cè)核查試驗(yàn)資料是否符合我國(guó)要求考慮補(bǔ)充必要的試驗(yàn)資料

了解管理要求如申報(bào)藥物中含麻醉藥品、精神藥品等關(guān)于加強(qiáng)麻醉藥品精神藥品進(jìn)出口管理有關(guān)問(wèn)題的通知國(guó)藥監(jiān)安[2001]585號(hào)

二、任何單位以任何貿(mào)易方式進(jìn)（出）口麻醉藥品、精神藥品（麻醉藥品、精神藥品管制品種目錄見(jiàn)附件1、2），包括麻醉藥品、精神藥品標(biāo)準(zhǔn)品及對(duì)照品，不論用于何種用途，均需取得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局核發(fā)的《麻醉藥品進(jìn)(出)口準(zhǔn)許證》或《精神藥品進(jìn)(出)口準(zhǔn)許證》（見(jiàn)附件3、4、5、6），方可向海關(guān)辦理進(jìn)（出）口手續(xù)。

特殊要求

抗生素

國(guó)內(nèi)臨床分離菌

-體內(nèi)

-體外

試驗(yàn)缺項(xiàng)

研究者手冊(cè)中提及的相關(guān)試驗(yàn),在所提供的試驗(yàn)資料中未找到我國(guó)注冊(cè)法規(guī)中規(guī)定的,國(guó)外未進(jìn)行建議考慮：文獻(xiàn)替代的科學(xué)性？是否影響藥物的綜合評(píng)價(jià)？

考慮必要的動(dòng)物試驗(yàn)

例

試驗(yàn)缺項(xiàng)

過(guò)敏：刺激：溶血：

動(dòng)物試驗(yàn)臨床信息

試驗(yàn)缺項(xiàng)

無(wú)具體動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)

補(bǔ)充動(dòng)物試驗(yàn)相關(guān)臨床試驗(yàn)

國(guó)外Ⅰ期、Ⅱ期臨床研究

-亞洲、歐、美未提供藥效學(xué)試驗(yàn)資料

-無(wú)合適動(dòng)物模型日本臨床研究資料？

例翻譯的準(zhǔn)確性共性問(wèn)題

大鼠雙周口飼毒性研究

對(duì)XX的重復(fù)劑量口飼毒性在大鼠身上進(jìn)行了評(píng)價(jià)。這里所用的大鼠是SD衍派生的大鼠，日齡45-50天大，并根據(jù)性別分成兩組，每組20只。這些大鼠通過(guò)強(qiáng)飼法經(jīng)口攝入

。劑量分為這些藥按0、10、20、40、80mg/kg的梯度進(jìn)行飼養(yǎng)。每組里面有五只動(dòng)物作為恢復(fù)期的指定為康復(fù)大鼠，這些大鼠要在最后一個(gè)劑量階段結(jié)束四周之后進(jìn)行觀測(cè)。所有的這些大鼠每天都要進(jìn)行兩次死亡發(fā)病率和瀕臨死亡活力的觀測(cè)。在100mg/kg給藥劑量后24小時(shí)，一只個(gè)雄性動(dòng)物個(gè)體出現(xiàn)了活動(dòng)減少力降低、瀕垂死跡象，它被處死。該動(dòng)物個(gè)體在50mg/kg給藥劑量的第2天開(kāi)始出現(xiàn)了嘔吐現(xiàn)象，并持續(xù)到200mg/kg給藥劑量期間。

例要求中、英文資料的內(nèi)容一致

-非逐字翻譯

-非格式完全一致

-各項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告的中、英文意思一致

XXX片（3.1類）藥理毒理

-資料：總結(jié)性的，

無(wú)詳細(xì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)

-資料：整理散亂，不規(guī)范

-翻譯：語(yǔ)句不通順，不符合專業(yè)規(guī)范產(chǎn)品：70年代僅某一國(guó)上市結(jié)論：無(wú)法對(duì)該藥品進(jìn)行安全和有效性評(píng)價(jià)

例試驗(yàn)項(xiàng)目的選擇共性問(wèn)題

注意不同動(dòng)物的研究目的注意不同動(dòng)物的種屬差異注意不同階段研究的重點(diǎn)注意研究結(jié)論中的異同點(diǎn)國(guó)外資料選擇需注意的幾點(diǎn)

馬來(lái)酸A

前期篩選的研究比較試驗(yàn)

與申報(bào)無(wú)關(guān)的內(nèi)容

藥效試驗(yàn)：

-申報(bào)：po

sc、ip

-有無(wú)參考意義？

-摸索性試驗(yàn)：硫酸A

鹽酸A

例

資料的階段提供共性問(wèn)題

必要的資料補(bǔ)充影響安全評(píng)價(jià)的必要資料補(bǔ)充

-正在進(jìn)行中的試驗(yàn)長(zhǎng)期毒性發(fā)現(xiàn)重要器官的增生

-致癌試驗(yàn)？

例申報(bào)前的必要溝通共性問(wèn)題

國(guó)家間要求存在差異缺項(xiàng)是否影響安全有效評(píng)價(jià)

-如無(wú)科學(xué)的試驗(yàn)方法或模型

-使用臨床資料替代的可能性

-補(bǔ)充試驗(yàn)的必要性

同時(shí)申報(bào)iv、im資料替代的可能性？藥代比較的支持性？搭橋試驗(yàn)的科學(xué)性？

例共性問(wèn)題各項(xiàng)資料要求與問(wèn)題藥理毒理

藥理毒理資料

中國(guó)

藥理毒理研究資料綜述（16#）

16

藥理毒理研究資料綜述

參考ICH的CTD文件

II

A

概述：非臨床研究

結(jié)合我國(guó)的要求

16

藥理毒理研究資料綜述

參考其他文件研究者手冊(cè)（Investigator’sBrochure，IB）

綜合概要（IntegratedSummary）

結(jié)合我國(guó)的要求

16

藥理毒理研究資料綜述目錄頁(yè)碼術(shù)語(yǔ)縮寫(xiě)詞列表………………1摘要內(nèi)容……………………2

1、主要藥效學(xué)………………

2、一般藥理………………

3、急性毒性………………

4、長(zhǎng)期毒性………………

5、局部耐受………………

6、復(fù)方制劑………………

7、致突變…………………

8、生殖毒性………………

9、致癌試驗(yàn)………………

10、依賴性…………………

11、藥代……………………12、其他資料………………

參考文獻(xiàn)………

16

藥理毒理研究資料綜述建議總體可考慮

1概述內(nèi)容

2藥理毒理綜述和評(píng)價(jià)

1概述內(nèi)容

藥物背景：結(jié)構(gòu)/組分/處方、專利、作用機(jī)制、適應(yīng)證、給藥方案、作用特點(diǎn)、藥物相關(guān)的研究進(jìn)展及支持該藥物研發(fā)的有關(guān)依據(jù)等。同類結(jié)構(gòu)/組分藥物的臨床使用情況：最新療效、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。與已上市同類藥比較的預(yù)測(cè)優(yōu)勢(shì)等。注冊(cè)分類依據(jù)：法規(guī)條文依據(jù)與檢索情況等。2

藥理毒理各試驗(yàn)的綜述和評(píng)價(jià)重點(diǎn)：提煉各試驗(yàn)的精華主要研究結(jié)果的全面、扼要總結(jié)

全面反映申報(bào)藥物的藥理毒理基本情況即：有效性特點(diǎn)是否支持臨床申報(bào)的適應(yīng)證？安全范圍和毒性反應(yīng)有哪些及可接受程度？綜合利弊評(píng)價(jià)是否能保證臨床試驗(yàn)安全？

可從綜述性資料中精練文字用于3、4號(hào)等資料

側(cè)重品種基本背景概述闡述立題依據(jù)、藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、作用特征和機(jī)制、劑型；臨床適應(yīng)證、用藥人群、用藥劑量、途徑和周期等。闡述產(chǎn)品及同類化合物的研究進(jìn)展，尤其是臨床安全性和有效性評(píng)價(jià)。目前同品種國(guó)外申報(bào)情況（何時(shí)進(jìn)入臨床或生產(chǎn)）和存在的關(guān)鍵問(wèn)題對(duì)藥理毒理特點(diǎn)和文獻(xiàn)資料結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，闡述安全有效的特點(diǎn)，并提出臨床應(yīng)注意的問(wèn)題

以簡(jiǎn)要的文字描述為主文字中可附重要表格數(shù)據(jù)側(cè)重各試驗(yàn)之間的關(guān)聯(lián)性結(jié)合各專業(yè)綜合評(píng)價(jià)與分析藥理毒理研究資料綜述

17-27號(hào)藥理毒理試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料

各藥理毒理試驗(yàn)書(shū)寫(xiě)摘要約300字

基本格式試驗(yàn)1試驗(yàn)2試驗(yàn)3目錄摘要各試驗(yàn)分別書(shū)寫(xiě)參考文獻(xiàn)

分類3I地區(qū)管理資料IIA

概述質(zhì)量、臨床、非臨床----------------------------------------非臨床摘要B

II

C臨床摘要III IVV質(zhì)量研究報(bào)告非臨床試驗(yàn)報(bào)告臨床試驗(yàn)報(bào)告書(shū)面總結(jié) 表格總結(jié)分類1資料來(lái)源

主要藥效學(xué)

Primary

Pharmacodynamic

試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（17#）（含作用機(jī)制）

(Mechanism)

主要藥效研究各試驗(yàn)總結(jié)先體外后體內(nèi)先重要后次要

結(jié)合適應(yīng)證，依主次排序動(dòng)物藥效例如：治療過(guò)敏性鼻炎過(guò)敏抗炎止癢作用機(jī)制文獻(xiàn)必要的臨床有效性總結(jié)

尤其動(dòng)物模型與臨床相關(guān)性不佳時(shí)

針對(duì)適應(yīng)證：方法學(xué)、動(dòng)物模型、生物材料-選擇依據(jù)給藥途徑：先擬臨床途徑、后其他途徑劑量設(shè)計(jì)：體內(nèi)：3個(gè)劑量-量效/時(shí)效關(guān)系或測(cè)定ED50值體外：>5個(gè)劑量-量效曲線或IC50值陽(yáng)性對(duì)照藥：如沒(méi)有應(yīng)說(shuō)明理由陰性對(duì)照：結(jié)果以及評(píng)價(jià)與分析:研究數(shù)據(jù)-文字+表格為主，必要圖片

試驗(yàn)要求有差異

-說(shuō)明理由

-及早溝通主要藥效資料問(wèn)題

要求雌雄各半如某些適應(yīng)證僅選擇雄性動(dòng)物建議說(shuō)明理由如：動(dòng)物更敏感常規(guī)模型的要求必要的文獻(xiàn)資料

例

抗腫瘤藥物研究國(guó)內(nèi)要求體外：腫瘤細(xì)胞株>12株重復(fù)試驗(yàn)

體內(nèi)：腫瘤細(xì)胞株>8株重復(fù)2-3次陽(yáng)性對(duì)照藥物的比較

例

抗腫瘤藥物研究

如果與國(guó)內(nèi)要求有差異建議：

臨床試驗(yàn)如使用了腫瘤病人：替代？

將臨床有效評(píng)價(jià)整理在動(dòng)物研究后強(qiáng)調(diào)其評(píng)價(jià)意義，彌補(bǔ)動(dòng)物研究不足

例抗生素（1、3類）國(guó)內(nèi)分離菌株國(guó)內(nèi)耐藥菌株體外抗菌試驗(yàn)：1000株以上耐藥變異株體內(nèi)抗菌試驗(yàn)：針對(duì)適應(yīng)證2-3株

例

試驗(yàn)資料的規(guī)范劑量單位的統(tǒng)一

主要藥效資料問(wèn)題

1）裸鼠移植人黑色素瘤試驗(yàn)

2、4、8IU/只

,3次/wX4w2）裸鼠移植人肝細(xì)胞腫瘤試驗(yàn)

2、4、8IU/m2，1次/wX4w

例

試驗(yàn)數(shù)據(jù)整理要求

-圖、表詳細(xì)表格數(shù)據(jù)-平均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)誤圖不能代替表格數(shù)據(jù)主要藥效資料問(wèn)題

必要的文獻(xiàn)支持與翻譯

-重要的

-支持性的主要藥效資料問(wèn)題

動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)

Pre-clinical/AnimalPharmacokinetics

試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（27#）

了解藥物在體內(nèi)的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程了解不同種屬動(dòng)物之間的差異解釋藥效和毒性作用為毒性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與結(jié)果的分析提供依據(jù)為臨床研究設(shè)計(jì)提供參數(shù)

評(píng)價(jià)藥物有效、安全的重要組成部分之一

動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究目的方法學(xué)的選擇與確證的數(shù)據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)學(xué)模型主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)：藥-時(shí)曲線、藥-時(shí)曲線下面積（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血藥濃度（Cmax）、達(dá)峰時(shí)間（Tmax）、半衰期（t1/2）、表觀分布容積（V）、總清除率（CLs）、消除速度（Ke）等藥物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄(ADME)特征蛋白結(jié)合或藥物的相互影響口服制劑-生物利用度研究藥代動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容血漿蛋白結(jié)合率-藥物血漿蛋白結(jié)合程度和量效關(guān)系體外或體內(nèi)給藥后取樣的體外方法動(dòng)物和人的血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn)至少設(shè)置3個(gè)濃度，每一濃度至少3次試驗(yàn)

藥物代謝的相互影響

探討藥物對(duì)藥物代謝酶的影響，如對(duì)細(xì)胞色素P450同工酶的誘導(dǎo)或抑制多種藥物同時(shí)使用的藥物間相互作藥物動(dòng)力學(xué)：毒代研究口服制劑：生物利用度

毒理試驗(yàn)要求

毒性試驗(yàn)的階段性

降低風(fēng)險(xiǎn)→提高成功率I期臨床前：一般藥理急毒長(zhǎng)毒<1個(gè)月

-結(jié)合毒代

遺傳毒性生殖毒性I、II段毒性試驗(yàn)的階段性II、Ⅲ

期臨床/上市前：長(zhǎng)毒試驗(yàn)：滿足要求期限的完整長(zhǎng)毒其余試驗(yàn)：生殖毒性和/或致癌性等全部完成根據(jù)臨床周期的長(zhǎng)短分階段提供

多大劑量/暴露量在動(dòng)物上產(chǎn)生毒性作用？

多大劑量/暴露量在動(dòng)物上未產(chǎn)生毒性作用？

所用的動(dòng)物相關(guān)模型是否能預(yù)示人體毒性？

毒性反應(yīng)的表現(xiàn)和持續(xù)時(shí)間？

單次和多次給藥的作用是否不同？

毒性反應(yīng)是否可逆？

毒性靶器官或靶系統(tǒng)是什么？

所表現(xiàn)的毒性是否為該類化合物可預(yù)期的？

是否為毒性代謝產(chǎn)物所致？

是否可產(chǎn)生適應(yīng)性調(diào)節(jié)？

根據(jù)臨床醫(yī)生的需要，毒理學(xué)研究需要回答以下問(wèn)題國(guó)外試驗(yàn)資料的選擇

原則：相關(guān)的：毒理(最終報(bào)告)

其他試驗(yàn)：預(yù)試驗(yàn)/劑量摸索試驗(yàn)？個(gè)體試驗(yàn)數(shù)據(jù)（附錄）？不可替代性：其他試驗(yàn)未觀察到的陽(yáng)性結(jié)果：僅在某一動(dòng)物出現(xiàn)如進(jìn)行了3種動(dòng)物

一般（安全）藥理學(xué)

（GeneralPharmacology）

（SafetyPharmacology）（SecondaryPharmacodynamic）

試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（18#

）

國(guó)外研究多較廣泛（+藥物特點(diǎn)）國(guó)內(nèi)主要針對(duì)三大系統(tǒng)申請(qǐng)I期

完成核心組合（corebattery）試驗(yàn)結(jié)合藥物特點(diǎn)選擇其他試驗(yàn)申報(bào)生產(chǎn)完成追加/補(bǔ)充的安全藥理學(xué)

（Follow-upSafetyPharmacolog)（SupplementalSafetyPharmacology）

一般藥理研究

一般藥理學(xué)試驗(yàn)缺項(xiàng)

-其他毒性試驗(yàn)獲取？長(zhǎng)期毒性

-心血管、呼吸系統(tǒng)

-一般CNS癥狀觀察

臨床研究數(shù)據(jù)或評(píng)價(jià)已獲得臨床研究，其參考價(jià)值更高

例非臨床概述

急性毒性

（Acute/Single

DoseToxicity）

試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（19#）

國(guó)外資料：多種動(dòng)物多種途徑多結(jié)合毒代多非規(guī)范

-動(dòng)物只數(shù)少

-劑距不規(guī)律我國(guó)設(shè)置對(duì)照組，如未設(shè)置需說(shuō)明要求2種動(dòng)物，僅1種需說(shuō)明理由某藥物僅使用了一種動(dòng)物

理由：敏感動(dòng)物-自發(fā)黑色素瘤毒性可充分暴露

例

長(zhǎng)期毒性

(Repeateddoes/ChronicToxicity)

試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（20#）

※超臨床劑量/時(shí)間的研究

-充分暴露毒性※盡可能設(shè)法發(fā)現(xiàn)毒性特點(diǎn)

-劑量與毒性反應(yīng)的關(guān)系

-中毒表現(xiàn)和程度、靶器官、可逆性※臨床初始劑量和指標(biāo)選擇的重要參數(shù)

※預(yù)測(cè)臨床研究安全范圍和毒性制定相關(guān)急救措施長(zhǎng)毒研究基本原則

重復(fù)劑量給藥毒性研究劑量范圍尋找研究亞急性毒性：1-3個(gè)月長(zhǎng)期毒性：>3個(gè)月長(zhǎng)期毒性劑量探索試驗(yàn)預(yù)實(shí)驗(yàn)

-如對(duì)評(píng)價(jià)有幫助應(yīng)提供

2、4、13周

周期長(zhǎng)的試驗(yàn)可分階段，但需滿足要求

已獲得試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性滿足I期臨床適應(yīng)證的要求結(jié)合毒代試驗(yàn)

注意

注意表格以平均數(shù)±SD

個(gè)體動(dòng)物數(shù)據(jù)

-全部提供?-原文資料?長(zhǎng)期毒性研究過(guò)敏性、溶血性、刺激性

Hypersensitive(topical,systemicandphoto-toxicity)Hemolytic、TopicalIrritative

試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（21#）

根據(jù)不同藥物

-