第六期帕金森新進展幻燈片

第六期帕金森新進展幻燈片唑吡坦增加帕金森病風(fēng)險基于臺灣人群的研究YangYW,HsiehTF,YuCH,etal.JPsychiatrRes,2014,58:84-88.研究背景YangYW,HsiehTF,YuCH,etal.JPsychiatrRes,2014,58:84-88.為調(diào)查睡眠障礙患者使用唑吡坦后發(fā)生PD的風(fēng)險，學(xué)者利用臺灣地區(qū)醫(yī)療健康保險登記系統(tǒng)進行了國際上首次利用大數(shù)據(jù)證明失眠藥物與PD發(fā)病相關(guān)的研究作為一種優(yōu)秀的治療失眠癥藥物，唑吡坦被廣泛應(yīng)用于睡眠障礙的治療，效果良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，還可以改善PD并發(fā)的失眠和運動障礙

研究設(shè)計YangYW,HsiehTF,YuCH,etal.JPsychiatrRes,2014,58:84-88.納入2002-2009年59548名使用過唑吡坦的睡眠障礙患者和42171名未使用過唑吡坦患者對每名患者跟蹤隨訪5年，并確認那些隨后被診斷為PD的患者在校正相關(guān)混雜因素后，使用Cox比例風(fēng)險模型比較試驗組和對照組患PD的風(fēng)險使用唑吡坦使用唑吡坦38.9%61.1%使用唑吡坦未使用唑吡坦37.1%62.9%基線特征YangYW,HsiehTF,YuCH,etal.JPsychiatrRes,2014,58:84-88.納入101719例睡眠障礙患者，使用過唑吡坦（n=59548）未使用過唑吡坦（n=42171）與未使用過唑吡坦的患者比較，使用過唑吡坦的患者年齡更大更多居住在臺灣北部擁有更多的合并癥更常使用催眠藥社會經(jīng)濟狀況（SES）更低研究組與對照組的基線特征（n=101719）研究結(jié)果使用唑吡坦治療的患者PD的累積發(fā)病率較高YangYW,HsiehTF,YuCH,etal.JPsychiatrRes,2014,58:84-88.5年隨訪期間，使用唑吡坦治療的患者較對照組相比，PD的累積發(fā)病率較高使用唑吡坦治療的患者cDDD為28-90mg、91-365mg和超過365mg的5年隨訪后的PD發(fā)病率分別為0.8%、1.3%和1.7%隨訪期間使用唑吡坦的睡眠障礙患者cDDDs與PD累積發(fā)病率2002-2009年使用唑吡坦睡眠障礙患者的PD發(fā)病率研究結(jié)果使用唑吡坦增加罹患PD的風(fēng)險YangYW,HsiehTF,YuCH,etal.JPsychiatrRes,2014,58:84-88.使用唑吡坦治療的患者累計限定日劑量（cDDD）為28-90mg、91-365mg和超過365mg的調(diào)整后風(fēng)險比為、和2002-2009年睡眠障礙患者發(fā)生PD的校正相關(guān)因素后的風(fēng)險比YangYW,HsiehTF,YuCH,etal.JPsychiatrRes,2014,58:84-88.研究結(jié)論在睡眠障礙患者中，唑吡坦的使用增加了5年隨訪后的帕金森病風(fēng)險帕金森病的藥理學(xué)治療ConnollyBS,LangAE.JAMA,2014,311(16):1670-1683.研究背景現(xiàn)有治療帕金森病藥物的作用機制ConnollyBS,LangAE.JAMA,2014,311(16):1670-1683.MAO-BI研究設(shè)計ConnollyBS,LangAE.JAMA,2014,311(16):1670-1683.檢索PubMed和Cochrane中1985-2014年以英語發(fā)表的人體研究薈萃分析各項RCT已發(fā)表的帕金森病治療指南入選研究研究結(jié)果ConnollyBS,LangAE.JAMA,2014,311(16):1670-1683.震顫為唯一或突出癥狀的PD患者選擇MAO-BIMAO-BI可減少PD患者癥狀波動以震顫為主的PD治療流程震顫伴有遲鈍和靈活性受損的動作徐緩姿勢不穩(wěn)和（或）步態(tài)損害參見圖3參見圖4開始治療抗膽堿能藥物12，a或β阻滯劑12,14-17開始治療多巴胺激動劑12,22,23開始治療左旋多巴12,22,23是監(jiān)測b獲益？無獲益或為次佳獲益c良好但有運動波動多用或改用多巴胺激動劑加用或改用左旋多巴、抗膽堿能藥物或β阻滯劑加用多巴胺激動劑或COMT或MOBI加用或換用左旋多巴加用或改用多巴胺激動劑、抗膽堿能藥物（如果年齡<60歲）或β阻滯劑如果震顫控制很好，停用抗膽堿能藥物或β阻滯劑加用氯氮平12,18，考慮采用手術(shù)治療難治性震顫帕金森病患者最大失能來源的識別年齡≥60歲年齡<60歲無獲益或為次佳獲益c是監(jiān)測b獲益？無獲益或為次佳獲益c是監(jiān)測b獲益？無獲益或為次佳獲益c是監(jiān)測b獲益？無獲益或為次佳獲益c是監(jiān)測b獲益？無獲益或為次佳獲益c獲益？是是獲益？無獲益或為次佳獲益c如果震顫控制很好，停用抗膽堿能藥物或β阻滯劑加用氯氮平12,18，考慮采用手術(shù)治療難治性震顫加用氯氮平12,18，考慮采用手術(shù)治療難治性震顫研究結(jié)果運動遲緩（強直少動）初始治療應(yīng)選MAO-BIConnollyBS,LangAE.JAMA,2014,311(16):1670-1683.早期PD患者，初始治療應(yīng)選擇MAO-BI。如果PD出現(xiàn)進展，應(yīng)加用左旋多巴或多巴胺受體激動劑MAO-BI減少重癥PD患者的癥狀波動以運動遲緩為主的PD治療流程帕金森病患者最大失能來源的識別伴有遲鈍和靈活性受損的動作徐緩姿勢不穩(wěn)和（或）步態(tài)損害輕度相當嚴重（生活質(zhì)量受損）開始治療MAOBI10年齡<60歲年齡≥60歲開始治療多巴胺激動劑10,12,23開始治療左旋多巴12,22,23震顫參見圖2參見圖4是監(jiān)測b獲益？無獲益或為次佳獲益c是獲益？監(jiān)測b加用或改用左旋多巴無獲益或為次佳獲益c重新評估診斷無獲益或為次佳獲益c加用多巴胺激動劑或COMTI或MOABI對于難治性運動波動，考慮使用深部腦刺激研究結(jié)果ConnollyBS,LangAE.JAMA,2014,311(16):1670-1683.早期PD患者，初始治療應(yīng)選擇MAO-BI。如果PD出現(xiàn)進展，應(yīng)加用左旋多巴或多巴胺受體激動劑MAO-BI可減少重癥PD患者的癥狀波動以姿勢步態(tài)異常為主的PD治療流程姿勢步態(tài)異常初始治療應(yīng)選擇MAO-BI加用多巴胺激動劑或COMTI或MOABI對于難治性運動波動，考慮使用深部腦刺激加用金剛烷胺或一種膽堿酯酶抑制劑帕金森病患者最大失能來源的識別伴有遲鈍和靈活性受損的動作徐緩姿勢不穩(wěn)和（或）步態(tài)損害輕度相當嚴重（生活質(zhì)量受損）開始治療MAOBI10或金光烷胺12,19,20年齡<60歲年齡≥60歲開始治療多巴胺激動劑10,12,23開始治療左旋多巴12,22,23震顫參見圖2參見圖4是監(jiān)測b獲益？無獲益或為次佳獲益c是獲益？監(jiān)測b加用或改用左旋多巴無獲益或為次佳獲益c無獲益或為次佳獲益c獲益？是監(jiān)測b良好但有運動波動ConnollyBS,LangAE.JAMA,2014,311(16):1670-1683.研究結(jié)論推薦PD患者全程使用MAO-BI癥狀輕微、震顫為唯一或突出癥狀（年齡小于60歲）的PD患者應(yīng)先選擇MAO-BI，避免左旋多巴相關(guān)的運動并發(fā)癥帕金森病初始治療如何選擇GoetzCG,PalG.BMJ,2014病理生理學(xué)GoetzCG,PalG.BMJ,2014PD病理生理學(xué)機制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)：lewy小體的形成；氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙；PAELR積聚

、泛素-蛋白酶體功能異常DopamineDopaminetransporterα-synucleinO-glycosylationα-Sp22ParkinDopamineoxidationNucleusMutationsUCHL1UbiquitinEndoplasmicreticulumUbCH7orUbCHa-synucleinDJ-1PINK1PAELREndoplasmicreticulumstressPAELRCyclinEOtherparkinsubstrateSynaptotagminMisfoldeda-synucleinOxidativestressMitochondriaMitochondrialdysfunctionAccumulationofPAELRUbiquitin-proteasomesystemLewybodiesToxicityNeuronaldeathParkinsubstratesdegradationproducts神經(jīng)保護性藥物治療谷胱甘肽：氧化應(yīng)激的增加可能會導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元死亡，因此谷胱甘肽作為抗氧化劑用于PD的研究尼古?。何鼰熣逷D發(fā)生率較低，研究顯示尼古丁或可改變鈣相關(guān)信號通路以及免疫應(yīng)答系統(tǒng)，從而減少或阻止神經(jīng)元損傷吡格列酮：可減少小膠質(zhì)細胞激活以及氧化應(yīng)激，恢復(fù)線粒體功能粒細胞集落刺激因子：可能作用機制為抗凋亡、減少炎癥反應(yīng)以及誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生GM608：內(nèi)源性人體細胞階段出現(xiàn)的神經(jīng)調(diào)節(jié)和信號相關(guān)肽目前在研究的神經(jīng)保護性藥物GoetzCG,PalG.BMJ,2014PD的癥狀性治療：輕度療效藥物優(yōu)勢劣勢MAO-BI在開始多巴胺能藥物治療前使用司來吉蘭可輕度獲益常在治療開始1周后出現(xiàn)獲益可改善PD的癥狀并延遲左旋多巴的達幾個月伴認知功能損害的老年患者，以MAO-BI為佳當考慮到價格因素時，司來吉蘭可能優(yōu)于雷沙吉蘭與抗抑郁藥合用，理論上可能導(dǎo)致血清素綜合征發(fā)生風(fēng)險增加高劑量MAO-BI可能同時出現(xiàn)抑制MAO-A金剛烷胺作為PD單藥治療“可能有效”、“臨床中可能有用”可導(dǎo)致夜間失眠或減少白天困倦腎功能受損的患者在使用時需特別監(jiān)測濃度過高可導(dǎo)致肌陣攣、激越、精神癥狀或幻覺等其他不良反應(yīng)：下肢水腫、網(wǎng)狀青斑、充血性心衰和體位性低血壓，老年患者需特別注意抗膽堿能藥物可調(diào)節(jié)紋狀體多巴胺能和乙酰膽堿能活性間的平衡出現(xiàn)自主神經(jīng)反應(yīng)和認知功能損害伴有癡呆的患者禁用突然撤藥可導(dǎo)致反跳現(xiàn)象、帕金森綜合征和激越癥狀加重其他不良反應(yīng)：心動過速、便秘、尿潴留以及視力模糊等GoetzCG,PalG.BMJ,2014中等療效：多巴胺受體激動劑GoetzCG,PalG.BMJ,2014MDS推薦非麥角類多巴胺受體激動劑治療PD“有效”、“臨床有用”不良反應(yīng)常見不良反應(yīng)：疲勞、惡心、便秘、下肢水腫嚴重不良反應(yīng)：沖動控制障礙、睡眠發(fā)作可導(dǎo)致日間嗜睡，患者在開車、吃飯或走路時可發(fā)生睡眠猝倒發(fā)作其他不良反應(yīng)：視幻覺，認知功能損害或老齡可增加幻覺發(fā)生風(fēng)險選擇中等療效藥物的實際考慮各種非麥角類多巴胺受體激動劑不同點在于其治療時間窗緩釋劑型與即釋劑型劑量類似，從依從性考慮，可能臨床醫(yī)生和患者更傾向于選擇緩釋劑型多巴胺受體激動劑的選擇通常取決于患者的傾向性、醫(yī)生的用藥經(jīng)驗以及報銷情況強效：左旋多巴GoetzCG,PalG.BMJ,2014MDS推薦左旋多巴治療PD“有效”且“臨床有用”不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)：惡心、嘔吐以及低血壓等也可能出現(xiàn)幻覺，但不如多巴胺受體激動劑出現(xiàn)的頻繁其他不良反應(yīng)：水腫、靜坐不能、眩暈和異動癥等為延緩異動癥的發(fā)生，可首先考慮選擇其他藥物選擇強效藥物的實際考慮早期PD患者使用控釋劑型，癥狀改善不明顯，且療效難以持續(xù)伴夜間活動不能的患者，可選擇左旋多巴控釋劑型，其較長的作用時間可為整晚提供持續(xù)療效目前臨床對何時開始左旋多巴治療仍有爭議，主要是其誘導(dǎo)的異動癥發(fā)生率增加GoetzCG,PalG.BMJ,2014PD癥狀性治療：非運動癥狀“有效”或“臨床有用”普拉克索和文拉法辛“可能有效”或“可能臨床有用”三環(huán)類抗抑郁藥可考慮治療疲勞的藥物哌甲酯和莫達菲尼針對其他非運動癥狀的治療藥物的效果均不顯著目前正在研究的藥物培高利特、卡比多巴-左旋多巴、艾斯佐吡克隆、褪黑激素抑郁疲勞睡眠障礙其他非運動癥狀結(jié)論及展望GoetzCG,PalG.BMJ,2014初始治療的選擇至關(guān)重要，應(yīng)考慮到藥物的潛在療效、患者的目標、合并癥以及藥物所引起的短期效應(yīng)和長期效應(yīng)治療策略需要根據(jù)患者殘障程度和治療目標權(quán)衡利弊。隨著患者疾病的進展，需要補充其他藥物治療臨床醫(yī)生應(yīng)在疾病早期進行干預(yù)，同時給予癥狀性治療和神經(jīng)保護治療MAO-B抑制劑和多巴胺受體激動劑對PD神經(jīng)保護效應(yīng)KongP,ZhangB,LeiP,etal.IntJClinExpMed,2015,8(1):431-439.研究背景乳酸脫氫酶（LDH）正常情況下存在于細胞質(zhì)中，一旦細胞膜受損，LDH即被釋放到細胞外，因此，通過檢測腦組織中LDH的活性，可判斷細胞受損的程度酪氨酸羥化酶（TH）是腦內(nèi)最重要的一條DA遞質(zhì)通路，即黑質(zhì)-紋狀體通路的起始步驟，在DA生物合成的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，是催化去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺等兒茶酚胺類活性物質(zhì)生物合成的限速酶，TH陽性神經(jīng)元可產(chǎn)生多巴胺KongP,ZhangB,LeiP,etal.IntJClinExpMed,2015,8(1):431-439.研究設(shè)計KongP,ZhangB,LeiP,etal.IntJClinExpMed,2015,8(1):431-439.對照組PD患者組司來吉蘭治療組DA能神經(jīng)元+50μl健康人腦脊液(CSF)DA能神經(jīng)元+50μl的PD患者CSF在培養(yǎng)的細胞中，分別加入、和0.5μM的司來吉蘭吡貝地爾治療組在培養(yǎng)的細胞中，分別加入、1和10μM的吡貝地爾LDH試劑盒

測定LDH活性免疫組化法檢測TH陽性細胞（即DA能神經(jīng)元）蛋白印跡法檢測TH蛋白水平LDH活性司來吉蘭劑量依賴性降低LDH流出量KongP,ZhangB,LeiP,etal.IntJClinExpMed,2015,8(1):431-439.與模型組比較，**********司來吉蘭呈現(xiàn)劑量依賴性神經(jīng)保護效應(yīng)加入對照組CSF及各濃度司來吉蘭后，培養(yǎng)上清液中LDH流出量均無明顯變化，表明各濃度司來吉蘭不影響細胞生長當加入0.25μM司來吉蘭時，LDH流出量與不加司來吉蘭組相比減少約31%，而加入司來吉蘭濃度為0.5μM時，LDH流出量減少約62%，表明司來吉蘭有明顯的劑量依賴性保護作用吡貝地爾呈現(xiàn)劑量依賴性神經(jīng)保護效應(yīng)加入1μM吡貝地爾時，LDH流出量與不加吡貝地爾組相比減少約27%，而加入10μM吡貝地爾時，LDH流出量減少約60%，表明吡貝地爾的神經(jīng)保護作用不如司來吉蘭PD患者CSF對DA能神經(jīng)元有毒性損傷作用在體外培養(yǎng)的DA能神經(jīng)元中加入PD患者CSF后，培養(yǎng)上清液中LDH流出量較對照組明顯增加免疫組化染色KongP,ZhangB,LeiP,etal.IntJClinExpMed,2015,8(1):431-439.0.125μM司來吉蘭0.25μM司來吉蘭0.5μM司來吉蘭0.1μM吡貝地爾1μM吡貝地爾10μM吡貝地爾加入PD患者CSF后，DA神經(jīng)元陽性率隨著司來吉蘭和吡貝地爾濃度的增加而逐漸增加免疫組化司來吉蘭神經(jīng)保護效應(yīng)強于吡貝地爾KongP,ZhangB,LeiP,etal.IntJClinExpMed,2015,8(1):431-439.與模型組比較，********與模型組比較，****司來吉蘭神經(jīng)保護效應(yīng)更強加入對照組CSF及各濃度司來吉蘭均不影響TH陽性細胞率，均在90%左右，表明司來吉蘭不影響DA能神經(jīng)元的生長加入0.25μM的司來吉蘭后，TH陽性細胞率較不加司來吉蘭組上升了44%，加入0.5μM的司來吉蘭后較不加司來吉蘭組上升了102%，表明司來吉蘭有明顯的劑量依賴性的保護作用吡貝地爾呈現(xiàn)劑量依賴性神經(jīng)保護效應(yīng)加入1μM的吡貝地爾后，TH陽性細胞率較不加吡貝地爾組上升了40%，加入10μM的吡貝地爾后較不加吡貝地爾組上升了96%，表明吡貝地爾有的神經(jīng)保護作用不如司來吉蘭PD患者CSF對DA能神經(jīng)元有毒性損傷作用在體外培養(yǎng)的DA能神經(jīng)元中加入PD患者CSF后，TH陽性細胞率較對照組明顯減少蛋白表達司來吉蘭劑量依賴性增加TH的蛋白濃度KongP,ZhangB,LeiP,etal.IntJClinExpMed,2015,8(1):431-439.在體外培養(yǎng)的DA能神經(jīng)元中加入PD患者CSF后，TH蛋白的表達水平明顯下降，表明PD患者CSF對DA能神經(jīng)元有毒性損傷作用加入和0.5μM的司來吉蘭后比不加司來吉蘭組均有明顯上升，表明司來吉蘭有明顯的劑量依賴性的保護作用加入1和10μM的吡貝地爾后比不加吡貝地爾組均有明顯上升******與模型組比較，，**與模型組比較，，**KongP,ZhangB,LeiP,etal.IntJClinExpMed,2015,8(1):431-439.研究結(jié)論司來吉蘭和吡貝地爾均不影響多巴胺神經(jīng)元的正常生長，對PDWistar大鼠的神經(jīng)保護效應(yīng)呈現(xiàn)劑量依賴關(guān)系。與吡貝地爾相比，司來吉蘭顯示出更強的神經(jīng)保護效應(yīng)單胺氧化酶B型抑制劑治療帕金森病的臨床療效DashtipourK,ChenJJ,KaniC,etal.Pharmacotherapy,2015Jul3.doi:10.1002/phar.1611.[Epubaheadofprint]研究設(shè)計DashtipourK,ChenJJ,KaniC,etal.Pharmacotherapy,2015Jul3.doi:10.1002/phar.1611.[Epubaheadofprint]收集1996-2011年181例服用MAO-BI和121例從未服用MAO-BI的原發(fā)性PD患者資料評估癡呆、異動癥、跌倒、FOG和幻覺等5項療效指標采用多因素Logistic回歸分析計算OR，評估MAO-BI的療效研究結(jié)果服用MAO-BI與降低異動癥的風(fēng)險顯著相關(guān)單因素回歸分析顯示，與從未服用MAO-BI的患者比較，服用MAO-BI與降低異動癥的粗比值比（OR）有顯著統(tǒng)計學(xué)意義的關(guān)聯(lián)（OR，95％CI，）。其他療效變量未見有顯著統(tǒng)計學(xué)意義的關(guān)聯(lián)DashtipourK,ChenJJ,KaniC,etal.Pharmacotherapy,2015Jul3.doi:10.1002/phar.1611.[Epubaheadofprint]療效粗OR值（95%CI）P值癡呆0.662（0.393-1.114）0.120異動癥0.504（0.306-0.828）0.007跌倒0.