制藥工程專業(yè)英語(yǔ)Unit5備課講稿

TheprofessionalEnglishofpharmaceuticalengineeringWangXinliangEastChinauniversityofscienceandtechnology05.03.2012第一頁(yè)，共36頁(yè)。Wordsattritionrateindicationsnewchemicalentitiesdifferentiationformularytoxicitytoxicologydossierdosageformsynergismantagonismgenotoxicologycarcinogenicityabnormalitypharmacypharmacognosypharmacodynamicspharmacokineticspharmacotherapeutics淘汰率n.適應(yīng)癥新化學(xué)實(shí)體（新化合物）n.區(qū)別；變異n.公式集；處方(chǔfāng)集n.毒性n.毒物學(xué)；毒理學(xué)n.檔案，卷宗；病歷表冊(cè)劑型；藥物劑型n.協(xié)調(diào)作用n.拮抗作用(反協(xié)調(diào)作用)n.基因毒理學(xué)n.致癌性；致癌毒性n.異常；畸形n.藥劑學(xué)；制藥業(yè)n.生藥學(xué)n.藥效學(xué)n.藥物(代謝)動(dòng)力學(xué)n.[臨床]藥物治療學(xué)第二頁(yè)，共36頁(yè)。1.引言藥品開(kāi)發(fā)是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，需要在廣泛的不同功能性團(tuán)隊(duì)之間進(jìn)行大量的協(xié)調(diào)和溝通。這個(gè)過(guò)程是昂貴的，特別是在臨床開(kāi)發(fā)的后期階段，其中涉及到對(duì)數(shù)百名病人的研究。據(jù)目前的估計(jì)，一個(gè)新藥的開(kāi)發(fā)成本約2.3億美元（1987年的美元），并且從起動(dòng)(qǐdònɡ)臨床前的開(kāi)發(fā)階段到首次上市（不包括監(jiān)管延遲），需要花費(fèi)7-10年。1.Introduction

DrugDevelopmentisaverycomplexprocessrequiringagreatdealofcoordinationandcommunicationbetweenawiderangeofdifferentfunctionalgroups.Itisexpensive,

particularlyinthelaterphasesofclinicaldevelopment,wherestudiesinvolvehundredsofpatients.Itiscurrentlyestimatedthatthedevelopmentofanewdrugcostsabout$230million(1987dollars)andtakessomewherebetween7and10yearsfrominitiationofpreclinicaldevelopmenttofirstmarketing(excludingregulatorydelays).Unit5DrugsDevelopment(I)第三頁(yè)，共36頁(yè)。藥物開(kāi)發(fā)是一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)業(yè)務(wù)，雖然（淘汰）比率不斷上升，在完成了首次人體研究的每十個(gè)新化學(xué)實(shí)體中，大約只有(zhǐyǒu)一個(gè)會(huì)成為產(chǎn)品。隨著候選藥物開(kāi)發(fā)的進(jìn)行，失敗的風(fēng)險(xiǎn)在前進(jìn)的道路上，會(huì)象跨欄似的降低。失敗的典型原因包括：不可接受的毒性，缺乏功效，或不比競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品有優(yōu)勢(shì)（圖1）。

Drugdevelopmentisahigh-riskbusiness;althoughtherateisincreasing,onlyaboutONEoutofeveryTENnewchemicalentitiesstudiedinhumanbeingsforthefirsttimewilleverbecomeaproduct.Asadrugcandidateprogressesthroughdevelopmenttherisksoffailuredecreaseas‘hurdles’areovercomealongtheway.Typicalreasonsforfailureincludeunacceptabletoxicity,lackofefficacy,orinabilitytoprovideadvantagesovercompetitiveproducts(Fig.1).第四頁(yè)，共36頁(yè)。圖1.淘汰率和終止(zhōngzhǐ)的原因

AttritionRateofNewChemicalEntities(NCE‘s)enteringdevelopment.OnaverageonlyaboutIin400~1000compounds.進(jìn)入開(kāi)發(fā)階段的新化學(xué)實(shí)體（NCE’S）的淘汰率。平均每400~1000個(gè)所合成的化合物只有(zhǐyǒu)1個(gè)能進(jìn)入開(kāi)發(fā)過(guò)程。第五頁(yè)，共36頁(yè)。（不包括抗感染藥）NCE’S開(kāi)發(fā)終止的原因：1：缺乏療效2：藥代動(dòng)力學(xué)3：動(dòng)物毒性(dúxìnɡ)4：其他因素5：對(duì)人的不良影響6：商業(yè)上的原因

ReasonsforterminationofdevelopmentofNCE’s(excludinganti-infectives)1:Lackofefficacy2:Pharmacokinetics3:Animaltoxicity4:Miscellaneous5:Adverseeffectsinman6:Commercialreasons第六頁(yè)，共36頁(yè)。2.開(kāi)發(fā)的規(guī)劃對(duì)候選(hòuxuǎn)藥物是否有可能提供有競(jìng)爭(zhēng)力的優(yōu)勢(shì)方面的評(píng)估，首先強(qiáng)調(diào)的需要是達(dá)到一整套的產(chǎn)品目標(biāo)或目標(biāo)產(chǎn)品的特性。應(yīng)當(dāng)特別注意競(jìng)爭(zhēng)者（指藥物）之間的差異。隨著對(duì)有限的處方、醫(yī)療保健費(fèi)用以及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)（本章稍后討論）的日益關(guān)注（強(qiáng)調(diào)），這種情況變得越來(lái)越重要。

2.Planningfordevelopment

Assessmentofwhetheradrugcandidateislikelytoprovidecompetitiveadvantageshighlightstheneedfirsttohaveinplaceasetofproduct‘goals’ortargetproductprofile.Particularattentionshouldbepaidtothedifferentiationfromcompetitors.Thisisbecomingmoreandmorecriticalwiththeincreasingemphasisonlimitedformularies，healthcarecosts,andpharmacoeconomics(discussedlaterinthechapter).第七頁(yè)，共36頁(yè)。包括諸如每日一次給藥、更快的起效作用、比主要競(jìng)爭(zhēng)者具有更低副作用的特性等目標(biāo)在內(nèi)，（藥物開(kāi)發(fā)(kāifā)的）目的特性將定義候選藥物將被開(kāi)發(fā)(kāifā)的（疾?。┻m應(yīng)癥。隨著候選藥物的開(kāi)發(fā)(kāifā)階段的進(jìn)展，以及候選藥物或競(jìng)爭(zhēng)藥物的新數(shù)據(jù)的獲得，（藥物開(kāi)發(fā)(kāifā)的）目的特性可以再定義或修正。合乎邏輯的下一個(gè)步驟就是明確開(kāi)發(fā)(kāifā)戰(zhàn)略，例如，哪個(gè)（疾病）適應(yīng)癥要優(yōu)先開(kāi)發(fā)(kāifā)，以哪些國(guó)家作為藥物的目標(biāo)市場(chǎng)，然后確定能獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)和商業(yè)成功的必要核心臨床研究（內(nèi)容）。Atargetprofilewilldefinetheindication(s)thatadrugcandidatewillbedevelopedfor,

alongwithgoalssuchasonceadaydosing,fasteronsetofaction,bettersideeffectprofilethanamajorcompetitor.Thetargetprofilecanberefinedandrevisedasadrugcandidatemovesthroughdevelopmentandnewdataonthedrugcandidateorcompetitorsbecomeavailable.Thelogicalnextstepsaretodefinethedevelopmentstrategy,forexample,whichindicationstodevelopfirst,whichcountriestoaimtomarketthedruginandthentodefinethecoreclinicalstudiesnecessarytoachieveregulatoryapprovalandcommercialsuccess.第八頁(yè)，共36頁(yè)。本章將描述一個(gè)新藥成功開(kāi)發(fā)過(guò)程所需的主要活動(dòng)。所有這些活動(dòng)，其中(qízhōng)許多是相互依存的，需要認(rèn)真規(guī)劃和協(xié)調(diào)。與高質(zhì)量數(shù)據(jù)的收集打交道的速度是成功的關(guān)鍵。確定需要測(cè)定花費(fèi)時(shí)間來(lái)獲得登記的活動(dòng)的步驟，以項(xiàng)目管理術(shù)語(yǔ)而言，被稱為關(guān)鍵步驟。在研究開(kāi)始之前，計(jì)劃和準(zhǔn)備、并監(jiān)控和管理問(wèn)題以確保關(guān)鍵步驟如期進(jìn)行，這是非常重要。

Thischapterwilldescribethemainactivitiesrequiredforsuccessfuldevelopmentofanewdrug.Alltheseactivities,manyofwhichareinterdependent,needtobecarefullyplannedandco-ordinate.Speedtomarketwithcollectionofhighqualitydataiscriticalforsuccess.Thepathofactivitieswhichdeterminethetimeitwilltaketogettoregistrationiscalled,inprojectmanagementterms,thecriticalpath.Itisvitaltoplanandpreparebeforestudiesbeginandtomonitorandmanageproblemssoastoensurethatthecriticalpathremainsonschedule.第九頁(yè)，共36頁(yè)。由于增加的經(jīng)濟(jì)壓力和競(jìng)爭(zhēng)強(qiáng)度，企業(yè)探索如何縮短這一關(guān)鍵步驟是重要的。并行開(kāi)展這些(zhèxiē)活動(dòng)，或?qū)⑼ǔ０错樞蜷_(kāi)展的研究進(jìn)行重疊，往往會(huì)涉及到風(fēng)險(xiǎn)的增加；但節(jié)省時(shí)間的紅利可以使這種戰(zhàn)略值得做。新藥開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵步驟貫穿于化合物的初期合成、亞急性毒理學(xué)研究和隨后的臨床計(jì)劃。一個(gè)展示典型的候選藥物的關(guān)鍵步驟活動(dòng)的圖表如Fig.2所示。Withincreasedeconomicpressuresandcompetitiveintensityitisimportantforcompaniestoexplorewaystoshortenthiscriticalpath.Runningactivitiesinparallel,oroverlappingstudieswhichwouldusuallyrunsequentially,ofteninvolvesanincreaseinriskbutthedividendsintime-savingcanmakesuchstrategiesworthwhile.Thecriticalpathfordevelopmentofanewdruggenerallyrunsthroughtheinitialsynthesisofcompound,subacutetoxicologystudies,andtheclinicalprogram.AchartshowingthecriticalpathactivitiesforatypicaldrugcandidateisshowninFig.2.第十頁(yè)，共36頁(yè)。

ADMEisanacronyminpharmacokineticsandpharmacologyforabsorption,distribution,metabolism,andexcretion,anddescribesthedispositionofapharmaceutical

compoundwithinanorganism.Thefourcriteriaallinfluencethedruglevelsandkineticsofdrugexposuretothetissuesandhenceinfluencetheperformanceandpharmacologicalactivityofthecompoundasadrug.11第十一頁(yè)，共36頁(yè)?！癆DME”即“毒藥物動(dòng)力學(xué)”，指機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的吸收、分布、代謝及排泄等過(guò)程；這些過(guò)程可能同時(shí)發(fā)生?？筛爬樗幬锏霓D(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化，或稱為機(jī)體對(duì)藥物的處置。藥動(dòng)學(xué)研究所反映出的藥物在動(dòng)物或者人體內(nèi)(tǐnèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，除了可作為藥效學(xué)和毒理學(xué)研究的借鑒外，也是指導(dǎo)新藥研究與開(kāi)發(fā)，進(jìn)行先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)和篩選，以及申報(bào)臨床研究或進(jìn)一步申報(bào)生產(chǎn)所必須提交的重要資料。對(duì)外源化學(xué)物ADME過(guò)程的研究有重要意義：1、可能用來(lái)確定與毒性發(fā)生有關(guān)的靶器官或組織的暴露特征。2、可能為在其他的毒性研究的劑量選擇提供有用數(shù)據(jù)。3、有助于闡明兩種或兩種以上外源化學(xué)物聯(lián)合毒作用的機(jī)制。4、可通過(guò)改變外源化學(xué)物ADME過(guò)程，以預(yù)防和治療外源化學(xué)物中毒。12第十二頁(yè)，共36頁(yè)。下列各部分突出了和藥物開(kāi)發(fā)工作的具體目標(biāo)和活動(dòng)內(nèi)容(nèiróng)。在每個(gè)技術(shù)學(xué)科里的活動(dòng)按時(shí)間前后排列的順序大致作了介紹。在任何時(shí)候，在所有這些領(lǐng)域的工作可能是平行進(jìn)行。這些大多數(shù)工作的時(shí)序和所出成果對(duì)其他學(xué)科里的工作有著直接的影響。

Thefollowingsectionshighlighttheobjectivesandactivitiesofdrugdevelopmentwork.Activitieswithineachtechnicaldisciplinearedescribedbroadlyinchronologicalorder.Atanyonetime,workinallthesedisciplinesmaybeproceedinginparallel.Thetimingandoutcomeofmuchoftheworkhasdirectimpactonworkinotherdisciplines.第十三頁(yè)，共36頁(yè)。藥物開(kāi)發(fā)的主要階段是臨床前期（化合物可給人體服藥前的所需的研究）、I階段（通常在健康志愿者身上的臨床研究）、Ⅱ期（病人身上的初期療效和安全性和治療劑量調(diào)查研究）和Ⅲ期（在幾百個(gè)病人的研究）。然后附述一個(gè)由國(guó)家監(jiān)管當(dāng)局隨后審查的上市申請(qǐng)(shēnqǐng)檔案的匯編。ThemajorphasesofdrugdevelopmentarePreclinical(studiesrequiredbeforethecompoundcanbedosedinhumans),PhaseI(clinicalstudiesusuallyinhealthyhumanvolunteers),PhaseⅡ(initialefficacyandsafetyanddosefindingstudiesinpatients)，andPhaseⅢ(studiesinseveralhundredpatients).Therethenfollowsassemblyofamarketingapplicationdossierforsubsequentreviewbycountryregulatoryauthorities.第十四頁(yè)，共36頁(yè)。3．化學(xué)品的開(kāi)發(fā)候選藥物的快速開(kāi)發(fā)是取決于足夠數(shù)量的化合物的可獲得性。該化合物的純度需要達(dá)到一定的標(biāo)準(zhǔn)，以便它用于安全性（毒理學(xué)）、藥學(xué)的和臨床的研究。最初，化學(xué)家將進(jìn)行小到中等規(guī)模的研究，考察采用幾種不同(bùtónɡ)方法制備該化合物，以便確定該化合物的最佳合成路線。

3.ChemicaldevelopmentRapiddevelopmentofadrugcandidateisdependentontheavailabilityofsufficientquantityofthecompound.Thepurityofcompoundneedstoreachcertainstandardsinorderforittobeusedinsafety(toxicology),pharmaceutical,andclinicalstudies.Initially,chemistswillworkonasmalltomediumscaletoinvestigateproductionofthecompoundbyseveraldifferentmethodssoastoidentifytheoptimumrouteforsynthesizingthecompound.第十五頁(yè)，共36頁(yè)。這里“最佳”可能意味著多種因素的組合，例如，最有效，最便宜的安全，或產(chǎn)生最少的廢物。最終(zuìzhōnɡ)產(chǎn)品和中間體及雜質(zhì)的分析在確定最佳的合成方法起著關(guān)鍵作用。分析方法的開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證對(duì)于支持工藝開(kāi)發(fā)和保證原料藥的純度是必要的。

‘Optimum’heremaymeanacombinationofseveralfactors,forexample,mostefficient,

cheapestsafe,orthatproducingminimalwaste.Analysisofthefinalproductaswellasintermediatesandimpuritiesplaysakeyroleinidentifyingthebestmethodofsynthesis.Developmentandvalidationofanalyticalmethodsarenecessarytosupportprocessdevelopmentandguaranteethepurityofthedrugsubstance.第十六頁(yè)，共36頁(yè)。在某些情況下，雜質(zhì)的含量可能高得令人無(wú)法接受，要么需要開(kāi)發(fā)改進(jìn)的純化程序(chéngxù)，要么需要對(duì)合成過(guò)程大量調(diào)整。其主要目的是確保化合物的成分可知，最終所制備的物料盡可能的純凈。

Insomecaseslevelsofimpuritiesmaybeunacceptablyhighandeitherimprovedpurificationprocedureswillneedtobedevelopedorthesyntheticprocessmayrequiresignificantalterations.Themainaimistoensurethatthecompositionofcompoundisunderstoodandthatultimatelythematerialthatispreparedisaspureaspossible.第十七頁(yè)，共36頁(yè)。隨著候選藥物開(kāi)發(fā)的進(jìn)展，所需化合物的數(shù)量越來(lái)越大。不同測(cè)試所需的物料的數(shù)量，往往取決于化合物的實(shí)際效力和劑型。中試工廠可以被看作是一個(gè)小型規(guī)模的制造機(jī)構(gòu)。在轉(zhuǎn)入中試工廠前，需要對(duì)化學(xué)合成進(jìn)行(jìnxíng)廣泛的評(píng)估和測(cè)試，以確保任何的改變和危害降至最低。Asadrugcandidateprogressesthroughdevelopment,largerandlargeramountsofcompoundarerequired.Theamountofmaterialrequiredfordifferenttestswilloftendependontheactualpotencyanddosageformofthecompound.Apilotplantcanberegardedasamini-manufacturingset-up.Beforetransferringtoapilotplant,extensiveevaluationandtestingofthechemicalsynthesisisundertakentoensurethatanychangesandhazardsareminimized.第十八頁(yè)，共36頁(yè)。（制備）程序要優(yōu)化，特別注重開(kāi)發(fā)環(huán)境可接受的處置廢棄物的方法。一旦被批準(zhǔn)和銷(xiāo)售，藥品的生產(chǎn)所用的大量原料藥，其商業(yè)化生產(chǎn)將可能采取更大規(guī)模進(jìn)行或在登記的制造(zhìzào)工廠進(jìn)行。Proceduresareoptimized,particularattentionbeingpaidtodevelopingenvironmentallyacceptablewaysofdisposingofwasteproducts.Commercialproductionofbulkdrugsubstanceforproductionofadrug,onceapprovedandmarketed,willlikelytakeplaceonalargerscaleorataregisteredmanufacturingplant.第十九頁(yè)，共36頁(yè)。4．配方開(kāi)發(fā)藥物的劑型(jìxíng)，是指病人服用藥物的方式。存在形式繁多的從貼劑到吸入到鼻腔內(nèi)藥品的可能的劑型(jìxíng)。較常見(jiàn)的劑型(jìxíng)包括口服片劑或膠囊、口服液、外用藥膏或霜?jiǎng)?、和注射劑?；蛱囟ê蜻x藥物所的劑型(jìxíng)或形態(tài)的選擇在將目標(biāo)特性中也要被定義。

4.FormulationdevelopmentThedosageformofadrugistheformbywhichitisadministeredtothepatient.Thereareavastarrayofpossibledosageformsrangingfromtransdermalpatchestoinhalerstointranasalmedicines.Themorecommondosageformsincludeoraltabletsorcapsules,oralliquids,topicalointmentsorcreams,andinjectables.Thedosageformorformschosenforaparticulardrugcandidatewillbedefinedinthetargetprofile.第二十頁(yè)，共36頁(yè)。有時(shí)，一個(gè)更簡(jiǎn)單(jiǎndān)的劑型，例如口服液，會(huì)被選擇來(lái)進(jìn)行早期人類(lèi)臨床研究。在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程的早期的、高風(fēng)險(xiǎn)階段，這可以節(jié)省時(shí)間和預(yù)付成本。后期的臨床研究將使用預(yù)期要銷(xiāo)售的劑型。

Sometimesamoresimpledosageform,forexample,anoralsolution,ischosenforearlyclinicalstudiesinhumanbeings.Thismaysavetimeandupfrontcostsatanearly,high-riskstageofthedrugdevelopmentprocess.Laterclinicalstudieswouldusetheexpectedmarketeddosageform.第二十一頁(yè)，共36頁(yè)。無(wú)論是什么劑型，藥物和其他物料的組合構(gòu)成它必須符合一定標(biāo)準(zhǔn)。最重要的標(biāo)準(zhǔn)之一是有足夠的穩(wěn)定性。這意味著，預(yù)先確定的效力水平必須，例如，兩年或三年后，能繼續(xù)(jìxù)保持。一種劑型所產(chǎn)生的穩(wěn)定劑數(shù)據(jù)將決定它的保質(zhì)期（貯藏壽命）和推薦的儲(chǔ)存條件。在開(kāi)發(fā)的早期，其保質(zhì)期可能僅限于數(shù)月。只要藥品的使用期限足以超過(guò)臨床研究或研究的階段，這就不會(huì)是個(gè)問(wèn)題。

Whateverthedosageform,thecombinationofdrugandothermaterialswhichconstituteitmustfulfilcertaincriteria.Oneofthemostimportantisthatofadequatestability.Thatmeansapredeterminedpotencylevelmustremainafter,forexample,twoorthreeyears.Thestabilitydatageneratedonadosageformwilldetermineitsshelf-lifeandrecommendedstorageconditions.Earlyindevelopmenttheshelf-lifemaybelimitedtoseveralmonths.Thiswillnotbeaproblemprovideditissufficienttocoveruseofthedrugoverthedurationoftheclinicalstudyorstudies.第二十二頁(yè)，共36頁(yè)。5．藥理學(xué)在候選藥物考慮到人之前，它對(duì)主要系統(tǒng)的藥理作用研究往往在大量的物種上進(jìn)行了研究。所研究的身體系統(tǒng)包括心血管的，呼吸的和神經(jīng)系統(tǒng)；對(duì)總體(zǒngtǐ)行為的影響也會(huì)研究。

5.PharmacologyBeforeadrugcandidateisgiventoman，itspharmacologicaleffectsonmajorsystemsareofteninvestigatedinanumberofspecies.Thebodysystemsstudiedincludecardiovascular,

respiratory,andnervoussystems;theeffectsongrossbehaviorcanalsobestudied.第二十三頁(yè)，共36頁(yè)。由于它們的特殊的作用或者因?yàn)樗鼈兊墓餐褂?，有時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)是為了理解候選藥物(yàowù)是否對(duì)其他藥物(yàowù)的作用有干擾，這些藥物(yàowù)可能要與候選藥物(yàowù)同時(shí)服用。應(yīng)當(dāng)對(duì)藥物(yàowù)的任何協(xié)同作用或拮抗作用進(jìn)行研究，任何必要的警告必須發(fā)布給臨床研究者。（這可能被認(rèn)為有必要在臨床研究進(jìn)一步研究這些作用，以及任何潛在的或已被證明的藥物(yàowù)相互作用可能記錄在藥物(yàowù)的產(chǎn)品標(biāo)簽上。）Experimentsaresometimesconductedtoseewhetherthedrugcandidateinterfereswiththeactionsofothermedicineswhich,becauseoftheirspecificeffectsorbecauseoftheircommonuse,arelikelytobetakenconcurrentlywiththedrugcandidate.Anysynergismorantagonismofdrugeffectsshouldbeinvestigated,andanynecessarywarningissuedtoclinicalinvestigators.(Itmaybejudgednecessarytoinvestigatesucheffectsfurtherinclinicalstudies,andanypotentialorprovendruginteractionsarelikelytobenotedintheproductlabelingforthedrug.)第二十四頁(yè)，共36頁(yè)。特別是如果該候選藥物的治療窗寬很小時(shí)，確定一種物質(zhì)可能應(yīng)用于過(guò)劑量的管理(guǎnlǐ)的情況，這也可能是適當(dāng)?shù)摹tmayalsobeappropriatetoidentifyasubstanceforpossibleuseinthemanagementofoverdosage,particularlyifthetherapeuticmarginofthedrugcandidateissmall.第二十五頁(yè)，共36頁(yè)。6．安全性評(píng)價(jià)在藥品開(kāi)給人服用前所開(kāi)展的動(dòng)物毒理學(xué)測(cè)試的目標(biāo)，是為了排除不可接受的毒性化合物，識(shí)別潛在的靶器官和藥物不良反應(yīng)的時(shí)序。這意味著，在早期人類(lèi)研究中這些器官和組織可以特別注意而得到監(jiān)測(cè)。對(duì)有毒作用(zuòyòng)是可逆的還是不可逆轉(zhuǎn)的、它們是否可以預(yù)防的、（如果可能的話）毒理學(xué)作用(zuòyòng)機(jī)制的確定，是重要的。使藥物在人類(lèi)的血中濃度和各種動(dòng)物物種的血中濃度的響應(yīng)建立相互關(guān)聯(lián)也是重要的。

6.SafetyevaluationTheobjectiveofanimaltoxicologytesting,carriedoutpriortotheadministrationofadrugtoman,istorejectcompoundsofunacceptabletoxicityandtoidentifypotentialtargetorgansandtimingsforadverseeffectsofthedrug.Thismeansthatinearlyhumanstudiestheseorgansandtissuescanbemonitoredwithparticularattention.Itisimportanttoestablishwhethertoxiceffectsarereversibleorirreversible,whethertheycanbepreventedand,ifpossible,themechanismofthetoxicologicaleffects.Itisalsoimportanttointerrelatedrugresponsetobloodlevelsinhumansandbloodlevelsinvariousanimalspecies.第二十六頁(yè)，共36頁(yè)。對(duì)于在人候選藥物評(píng)價(jià)所需的毒理學(xué)研究，將與所推薦的臨床應(yīng)用時(shí)的給藥途徑和臨床研究的治療持續(xù)時(shí)間有關(guān)。劑量的大小和使用頻率，以及毒理學(xué)研究的持續(xù)時(shí)間在人體獲準(zhǔn)測(cè)試的主要決定因素。許多國(guó)家，包括英國(guó)、美國(guó)、澳大利亞和北歐國(guó)家，都有涉及在人類(lèi)(rénlèi)治療持續(xù)時(shí)間和需要在兩個(gè)物種中進(jìn)行的毒性研究的時(shí)間長(zhǎng)短的監(jiān)管指南。指南的要點(diǎn)引用在隨后的章節(jié)里。Thetoxicologicalstudiesrequiredfortheevaluationofadrugcandidateinmanwillberelevanttoitsproposedclinicaluseintermsofrouteofadministrationanddurationoftreatmentoftheclinicalstudies.Thesizeandfrequencyofthedosesandthedurationofthetoxicologystudiesaremajordeterminantsofpermissibletestsinman.Countries,includingUK,USA,Australia,andNordiccountries,haveregulatoryguidelineswhichrelatethedurationoftreatmentallowedinmantothelengthoftoxicitystudiesrequiredintwospecies.Pointsfromtheguidelinesarereferencedinthesubsequentsections.第二十七頁(yè)，共36頁(yè)。最初，增加測(cè)試物質(zhì)劑量的藥理作用建立于少量動(dòng)物的急性毒性研究，一般采用(cǎiyòng)兩種給藥途徑（一種用于人體）。（所得的）結(jié)果給隨后的慢性毒性試驗(yàn)，提供了一個(gè)最大耐受劑量的參考值，有助于劑量水平的選擇，以及確定靶標(biāo)器官。Initially,thepharmacologicaleffectsofincreasingdosesofthetestsubstancesareestablishedinacutetoxicitystudiesinsmallnumbersofanimals,generallyusingtworoutesofadministration(onebeingthatusedinman).Resultsprovideaguidetothemaximumtolerateddosesinsubsequentchronictoxicitytests,aidselectionofdoselevels,andidentifytargetorgans.第二十八頁(yè)，共36頁(yè)。隨后的亞急性毒性試驗(yàn)的主要目的是確定候選藥物在動(dòng)物長(zhǎng)期給藥后是否有足夠的耐受性，從而作為對(duì)人類(lèi)可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)的參考。使用與人相同的給藥途徑，在先于人的該化合物的給藥前，兩個(gè)物種（一個(gè)為非嚙齒類(lèi)）的兩到四個(gè)星期（每日劑量）的研究(yánjiū)是必需的。三個(gè)劑量水平通常是必要的：每天的低劑量應(yīng)是所期望的治療劑量的低一數(shù)量級(jí)，最高劑量應(yīng)顯示出一定的毒性。Themainaimofthesubsequentsub-acutetoxicitytestsistodeterminewhetherornotthedrugcandidateisadequatelytoleratedafteradministrationtoanimalsforaprolongedperiodasaguidetopossibleadversereactionsinman.Twotofourweek(dailydosing)studiesarerequired,usingthesamerouteofadministrationasinman,intwospecies(onenon-rodent)priortoadministrationofthecompoundtoman.Threedoselevelsareusuallynecessary:thelowdailydoseshouldbealowmultipleoftheexpectedtherapeuticdose,andthehighestdoseshoulddemonstratesometoxicity.第二十九頁(yè)，共36頁(yè)。評(píng)價(jià)新化學(xué)實(shí)體的通用指南應(yīng)該是一個(gè)為期14天以上毒理學(xué)研究需要支持正常的志愿者在第I階段的單劑量接觸一個(gè)新的候選藥物。支持7至10天時(shí)間的臨床(línchuánɡ)研究，要求為期30天的毒理學(xué)研究。而超過(guò)7至10天直至30天的臨床(línchuánɡ)研究則需要有至少90天的毒理學(xué)研究的支持。Ageneralguidefortheevaluationofnewchemicalentitieswouldbethattoxicologystudiesofaminimumdurationof14daysarerequiredtosupportsingle-doseexposureofanewdrugcandidateinnormalvolunteersinPhaseI.Toxicologystudiesof30daysdurationarerequiredtosupportclinicalstudiesof7to10daysduration.Clinicalstudiesofgreaterthan7to10daysupto30daysdurationrequirethesupportofatleast90daystoxicologystudies.第三十頁(yè)，共36頁(yè)。這些要求應(yīng)在計(jì)劃(jìhuà)藥物開(kāi)發(fā)之前就明確說(shuō)明。未來(lái)臨床試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間和大概的時(shí)序安排需要提前好好地深思熟慮，以便做好安排并進(jìn)行適當(dāng)?shù)亩纠韺W(xué)研究，以支持臨床計(jì)劃(jìhuà)并避免任何延誤。Theserequirementsillustratetheneedtoplanaheadindrugdevelopment.Thedurationandapproximatetimingsforfutureclinicaltrialsneedtobeconsideredwellinadvanceinordertoscheduleandconducttheappropriatetoxicologystudiestosupporttheclinicalprogramandavoidanydelays.第三十一頁(yè)，共36頁(yè)。兩種類(lèi)型的安全測(cè)試是用來(lái)檢測(cè)候選藥物在人體產(chǎn)生腫瘤的能力。第一類(lèi)是短期的體外遺傳毒性試驗(yàn)，例如細(xì)菌試驗(yàn)。第二類(lèi)是是在小鼠和大鼠身上進(jìn)行的動(dòng)物長(zhǎng)期致癌性研究；他們往往二年的時(shí)間(shíjiān)長(zhǎng)度覆蓋了動(dòng)物壽命的很大一部分。小鼠和大鼠的使用，因?yàn)樗麄兊膲勖鄬?duì)較短，體積小，容易獲得。此外，有關(guān)這些物種的特定種族的自發(fā)疾病及腫瘤所積累的知識(shí)，大大有助于解釋研究結(jié)果。Twotypesofsafetytestareusedtodetecttheabilityofthedrugcandidatetoproducetumoursinman.Thefirstareshort-terminvitrogenotoxicitytests,forexamplebacterialtests.Thesecondarelong-termanimalcarcinogenicitystudieswhichareconductedinmiceandrats;theirlengthofoften2yearscoversalargepartofthelifespanoftheanimal.Miceandratsareusedbecauseoftheirrelativelyshortlifespan,smallsize,andreadyavailability.Also,knowledge,whichhasaccumul