藥物設(shè)計(jì)學(xué)緒論

藥物設(shè)計(jì)學(xué)課程選用教材高等教育出版社仇綴百編著中國醫(yī)藥科學(xué)出版社張萬年主編1第1頁/共80頁第一頁，共80頁。參考書化學(xué)工業(yè)出版社徐筱杰等編著人民衛(wèi)生出版社徐文方編著2第2頁/共80頁第二頁，共80頁。緒論第一節(jié)藥物與藥物設(shè)計(jì)第二節(jié)藥物設(shè)計(jì)的歷史第三節(jié)藥物設(shè)計(jì)學(xué)科的形成和發(fā)展3第3頁/共80頁第三頁，共80頁。藥物Medication,alsoreferredtoasmedicine,isusuallyadrugoranyothersubstanceusedtodiagnose,preventorcurediseaseortorelievepain,anxietyoranyformofperceiveddiscomfort.我國《藥品管理法》對藥品作出如下定義：藥品是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者有功能主治、用法和用量的物質(zhì)。包括中藥材、中藥飲片、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品。第一節(jié)

藥物與藥物設(shè)計(jì)4第4頁/共80頁第四頁，共80頁。藥物與化合物的區(qū)別藥物是具有下面性質(zhì)的化合物：有效安全質(zhì)量具有可控性5第5頁/共80頁第五頁，共80頁。什么是藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)是一個逐步的過程，它結(jié)合各種方法設(shè)計(jì)具有理想性質(zhì)的藥物。有效安全6第6頁/共80頁第六頁，共80頁。DrugDiscovery&DevelopmentIdentify

diseaseIsolateproteininvolvedindisease(2-5years)Findadrugeffectiveagainstdiseaseprotein(2-5years)Preclinicaltesting(1-3years)FormulationHumanclinicaltrials(2-10years)Scale-upFDAapproval(2-3years)FileINDFileNDA第7頁/共80頁第七頁，共80頁。TechologyisimpactingthisprocessIdentify

diseaseIsolateproteinFinddrugPreclinical

testingGENOMICS,PROTEOMICS&BIOPHARM.HIGHTHROUGHPUTSCREENINGMOLECULAR

MODELINGVIRTUALSCREENINGCOMBINATORIAL

CHEMISTRYINVITRO&INSILICOADMEMODELSPotentiallyproducingmanymoretargetsand“personalized”targetsScreeningupto100,000compoundsadayforactivityagainstatargetproteinUsingacomputertopredictactivityRapidlyproducingvastnumbersofcompoundsComputergraphics&modelshelpimproveactivityTissueandcomputermodelsbegintoreplaceanimaltesting第8頁/共80頁第八頁，共80頁。藥物設(shè)計(jì)過程9第9頁/共80頁第九頁，共80頁。藥物設(shè)計(jì)過程10第10頁/共80頁第十頁，共80頁。創(chuàng)新藥物研發(fā)11第11頁/共80頁第十一頁，共80頁。藥物研發(fā)過程(R&D過程）藥物設(shè)計(jì)Development12第12頁/共80頁第十二頁，共80頁。盲目自覺必然原始發(fā)現(xiàn)科學(xué)設(shè)計(jì)偶然天然藥物發(fā)現(xiàn)經(jīng)驗(yàn)設(shè)計(jì)藥物分子設(shè)計(jì)期第二節(jié)藥物設(shè)計(jì)的歷史13第13頁/共80頁第十三頁，共80頁。藥物設(shè)計(jì)的歷史和未來14第14頁/共80頁第十四頁，共80頁。公元1～2世紀(jì)，神農(nóng)嘗百草神農(nóng)氏，也就是炎帝，系傳說中的農(nóng)業(yè)和醫(yī)藥的發(fā)明者。炎帝神農(nóng)氏跋山涉水，行遍三湘大地，嘗遍百草，了解百草之平毒寒溫之藥性。神農(nóng)在嘗百草的過程中，識別了百草，發(fā)現(xiàn)了具有攻毒祛病、養(yǎng)生保健的中藥。神農(nóng)本草經(jīng)記載了365味中藥，大多數(shù)至今仍在習(xí)用。相傳神農(nóng)氏最終因誤嘗斷腸草而死。

1、天然藥物原始發(fā)現(xiàn)期15第15頁/共80頁第十五頁，共80頁。天然藥物原始發(fā)現(xiàn)期本草綱目是明朝偉大醫(yī)藥學(xué)家李時珍︿1518－1593年﹀以畢生精力，親歷實(shí)踐，廣收博采，實(shí)地考察，對本草學(xué)進(jìn)行了全面的整理總結(jié)，歷時27年編成。本草綱目共有52卷，載有藥物1892種，其中載有新藥374種，收集醫(yī)方11096個，書中還繪制了1111幅精美的插圖，是我國醫(yī)藥寶庫中的一份珍貴遺產(chǎn)。是對16世紀(jì)以前中醫(yī)藥學(xué)的系統(tǒng)總結(jié),被譽(yù)為“東方藥物巨典”.對人類近代科學(xué)影響巨大。

16第16頁/共80頁第十六頁，共80頁。2、天然活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)期鴉片花（罌粟）嗎啡1805年德國Serturner鎮(zhèn)痛藥第17頁/共80頁第十七頁，共80頁。18第18頁/共80頁第十八頁，共80頁。天然活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)期金雞納樹奎寧1820年P(guān)elletier抗瘧藥19第19頁/共80頁第十九頁，共80頁。阿托品顛茄1833年古柯葉可卡因1855年天然活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)期Mein解痙攣藥Niemann20第20頁/共80頁第二十頁，共80頁。21第21頁/共80頁第二十一頁，共80頁。阿司匹林22第22頁/共80頁第二十二頁，共80頁。退燒藥23第23頁/共80頁第二十三頁，共80頁。FelixHoffman

24第24頁/共80頁第二十四頁，共80頁。3、化學(xué)藥物發(fā)展期1907年，Ehrlich設(shè)計(jì)合成的有機(jī)砷化合物“606”。25第25頁/共80頁第二十五頁，共80頁。磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)與研究——化學(xué)治療的里程碑1932年杜馬克（Domagk）發(fā)現(xiàn)了百浪多息（prontosil）–可以使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染NH2SOONH2NNH2N261908年,“化學(xué)治療”第26頁/共80頁第二十六頁，共80頁。百浪多息在體外無抑菌活性，只有在體內(nèi)才有活性Trefouel等證明Prontosil在體內(nèi)經(jīng)P-450酶催化還原代謝成Sulfanilamide，而產(chǎn)生抗菌作用。至1946年共合成了5500余種磺胺類化合物有20余種在臨床上使用–磺胺醋酰、Sulfadiazine、磺胺噻唑等提出了化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理作用的關(guān)系，該設(shè)想是藥物發(fā)展史的一大進(jìn)步磺胺類藥物的研究發(fā)現(xiàn)了抗代謝理論，創(chuàng)立了抗代謝學(xué)說，把尋求新藥的途徑和方法又推進(jìn)了一大步27第27頁/共80頁第二十七頁，共80頁?；瘜W(xué)藥物發(fā)展期“經(jīng)驗(yàn)設(shè)計(jì)”理念根據(jù)天然活性化合物的結(jié)構(gòu)，以它們?yōu)橄葘?dǎo)隨機(jī)設(shè)計(jì)合成各種可能的結(jié)構(gòu)類似物，通過構(gòu)效關(guān)系研究，進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化設(shè)計(jì)。1可卡因普魯卡因局麻藥28第28頁/共80頁第二十八頁，共80頁。如最早從南美洲古柯中的麻醉物質(zhì)可卡因（Cocaine），經(jīng)結(jié)構(gòu)簡化，除去五元環(huán)，得到β－優(yōu)卡因，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，酯的結(jié)構(gòu)是必需的藥效團(tuán)，而雜環(huán)是可以簡化的，繼續(xù)簡化得到對氨基苯甲酸酯類局麻藥普魯卡因（Procaine）。南美洲古柯普魯卡因（Procaine）29第29頁/共80頁第二十九頁，共80頁。2根據(jù)藥物作用機(jī)制的感性認(rèn)識，進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)設(shè)計(jì)嘗試“經(jīng)驗(yàn)設(shè)計(jì)”理念3根據(jù)內(nèi)源性活性物質(zhì)研究發(fā)現(xiàn)的啟發(fā)，設(shè)計(jì)合成擬腎上腺素、抗腎上腺素、擬膽堿類、抗膽堿類、皮質(zhì)激素類、甾體激素和胰島素類等藥物；30第30頁/共80頁第三十頁，共80頁?！敖?jīng)驗(yàn)設(shè)計(jì)”理念4由青霉素偶然發(fā)現(xiàn)啟發(fā)通過微生物發(fā)酵加合成設(shè)計(jì)新藥；Fleming發(fā)現(xiàn)了青霉素，40年代用于臨床，開創(chuàng)了抗生素藥物的發(fā)展31第31頁/共80頁第三十一頁，共80頁。第32頁/共80頁第三十二頁，共80頁。4、藥物設(shè)計(jì)階段（1）二十世紀(jì)六十年代藥物研發(fā)的困難（2）合理藥物設(shè)計(jì)概念的提出33第33頁/共80頁第三十三頁，共80頁。（1）藥物研發(fā)的困難傳統(tǒng)藥物研究命中率低，花費(fèi)巨大，成效并不令人滿意；藥物安全性要求評價提高客觀上加重了研究周期和經(jīng)費(fèi)；34第34頁/共80頁第三十四頁，共80頁。藥物安全性評價要求提高提出的的背景歐洲反應(yīng)停事件造成數(shù)萬名畸形兒童的出生。八十年代作為乳腺填充材料的硅酮使用十多年后，發(fā)現(xiàn)有致癌作用。1962年35第35頁/共80頁第三十五頁，共80頁。36藥物安全性評價要求第36頁/共80頁第三十六頁，共80頁。傳統(tǒng)藥物研發(fā)流程37第37頁/共80頁第三十七頁，共80頁。

2-3years3-4years

Newdrugdiscoveryisoneofthemostexcitingandstimulatingchallenges.RandomScreen10,000~30,000compoundsLeadCompoundsAndOptimizationDrugCandidatesPre-clinicalStudyclinicalStudy(phaseI,II,III)Market2-3years2-3yearsHowlong:10-12yearsHowmuch:US$250-350million,20%increaseperyearWhatresult:1of7newdrugscanrecovertheinvestmentandgetprofit38第38頁/共80頁第三十八頁，共80頁。（2）合理藥物設(shè)計(jì)思路的提出客觀上需要改進(jìn)藥物研究的方法，將藥物的研究建立在科學(xué)合理的基礎(chǔ)之上；物質(zhì)知識基礎(chǔ)：計(jì)算化學(xué)，分子生物學(xué)，結(jié)構(gòu)生物學(xué)及生物化學(xué)的發(fā)展；里程碑：

1964年，Hansch和藤田以及FreeWilson提出定量構(gòu)效關(guān)系方法，標(biāo)志著合理藥物設(shè)計(jì)的開始，成為藥物化學(xué)發(fā)展史的里程碑。39第39頁/共80頁第三十九頁，共80頁。藥物設(shè)計(jì)期活性=f

(結(jié)構(gòu))定量構(gòu)效關(guān)系方法定量構(gòu)效關(guān)系分析方法使得藥物設(shè)計(jì)由定性設(shè)計(jì)進(jìn)入定量設(shè)計(jì)的時代，從而大大減少了藥物設(shè)計(jì)的盲目性，提高了命中率，使新藥創(chuàng)制的速度明顯提高。二維定量構(gòu)效關(guān)系40第40頁/共80頁第四十頁，共80頁。1.3.1形成的背景（藥物研究中遇到的困難，醫(yī)藥市場的巨大需求）1.3.2分支學(xué)科的發(fā)展1.3.321世紀(jì)藥物設(shè)計(jì)的策略第三節(jié)藥物設(shè)計(jì)學(xué)科的形成和發(fā)展41第41頁/共80頁第四十一頁，共80頁。1.3.1形成的背景（藥物研究中遇到的困難，醫(yī)藥市場的巨大需求）第42頁/共80頁第四十二頁，共80頁。藥物設(shè)計(jì)學(xué)學(xué)科的形成431.3.2分支學(xué)科的發(fā)展第43頁/共80頁第四十三頁，共80頁。1、分子生物學(xué)、基因組學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)疾病靶標(biāo)44第44頁/共80頁第四十四頁，共80頁。483個2-2.5萬個基因第45頁/共80頁第四十五頁，共80頁。46第46頁/共80頁第四十六頁，共80頁。潛在的藥物作用新靶點(diǎn)離子通道G－蛋白偶聯(lián)受體酶核受體47第47頁/共80頁第四十七頁，共80頁。

本世紀(jì)初，人類基因組研究計(jì)劃取得了重大成就。一大批疾病相關(guān)基因、病原體基因被發(fā)現(xiàn)，其功能研究取得重要進(jìn)展，為藥物研究開創(chuàng)了前所未有的機(jī)遇。各國科學(xué)界和企業(yè)界抓住機(jī)遇，競相開展從基因功能到藥物的研究?；蚪M研究開啟了藥物研究的新時代!1900-2003~500靶標(biāo)~6000種藥物基因組蛋白質(zhì)組基因和蛋白質(zhì)芯片1990-2003~5000靶標(biāo)2000-20102-3萬種新藥2000-2030(TRENDSinPharmacologicalSciences)48第48頁/共80頁第四十八頁，共80頁。2、結(jié)構(gòu)生物學(xué)，計(jì)算化學(xué)與藥物設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)生物學(xué)許多具有重要功能的生物分子（蛋白質(zhì)，核酸，酶）結(jié)構(gòu)相繼被闡明；信息科學(xué)，計(jì)算化學(xué)

模擬生物大分子的結(jié)構(gòu)研究其功能及其與藥物小分子的相互作用開展藥物設(shè)計(jì)，基于計(jì)算機(jī)模擬的虛擬篩選49第49頁/共80頁第四十九頁，共80頁。后基因組時代藥物研究策略的重大變化50第50頁/共80頁第五十頁，共80頁。藥物研究進(jìn)入一個革命性變化的新時代以藥物作用的機(jī)理為指導(dǎo)，以藥物作用靶標(biāo)為龍頭，尋找新藥。（更加合理，合理藥物設(shè)計(jì)時代）出現(xiàn)了一批有重大影響的核心技術(shù)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)組合化學(xué)高通量篩選生物信息學(xué)51第51頁/共80頁第五十一頁，共80頁。組合化學(xué)傳統(tǒng)方法：一周合成4個化合物，一個成本7500美元組合化學(xué):一周合成約3300，一個成本12美元52第52頁/共80頁第五十二頁，共80頁。組合合成策略混合均分法平行合成法空間隔開的反應(yīng)器皿一容器一化合物53第53頁/共80頁第五十三頁，共80頁。高通量篩選一天可測量100,000個化合物可能有幾萬個對蛋白質(zhì)靶體表現(xiàn)出活性需篩選出2-3類最有可能成為藥物的化合物重點(diǎn)研究54第54頁/共80頁第五十四頁，共80頁。RDD=TBDD+PBDD+SBDD551.3.321世紀(jì)藥物設(shè)計(jì)的策略第55頁/共80頁第五十五頁，共80頁。56第56頁/共80頁第五十六頁，共80頁。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展歷史57第57頁/共80頁第五十七頁，共80頁。第58頁/共80頁第五十八頁，共80頁。靶標(biāo)結(jié)構(gòu)庫小分子數(shù)據(jù)庫計(jì)算機(jī)虛擬篩選候選分子活性的精確評價結(jié)合自由能精確計(jì)算候選分子與受體作用機(jī)理理論研究分子動力學(xué)模擬虛擬組合庫虛擬庫設(shè)計(jì)化學(xué)合成和生物測試藥物分子設(shè)計(jì)59第59頁/共80頁第五十九頁，共80頁。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)基于配體的藥物設(shè)計(jì)方法基于受體的藥物設(shè)計(jì)方法60第60頁/共80頁第六十頁，共80頁。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)基于受體的藥物設(shè)計(jì)方法61第61頁/共80頁第六十一頁，共80頁。~2千萬有機(jī)分子~7000藥物~500靶標(biāo)>1000靶標(biāo)20~30k藥物?先導(dǎo)化合物的寶藏為什么需要虛擬篩選?62第62頁/共80頁第六十二頁，共80頁。T.N.Doman,etal.,J.Med.Chem.,2002,45:2213-21虛擬篩選與高通量篩選對比Doman等以II型糖尿病的靶點(diǎn)——蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）抑制劑的發(fā)現(xiàn)為例，比較了高通量篩選和虛擬篩選方法，其結(jié)果列于表。從中可以看到，經(jīng)過虛擬篩選后再進(jìn)行生物學(xué)測試，其“命中率”比隨機(jī)的高通量篩選提高了1,700倍。63第63頁/共80頁第六十三頁，共80頁。IBM10億美元280.6萬億次/秒浮點(diǎn)運(yùn)算的“藍(lán)色基因”超級計(jì)算機(jī)專門用于深入研究蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能關(guān)系、尋找疾病的成因和可能的療法、研制新藥和闡明細(xì)菌及病毒的抗藥性等。64第64頁/共80頁第六十四頁，共80頁。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)生物信息學(xué)化學(xué)信息學(xué)高性能計(jì)算分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)生物信息學(xué)化學(xué)信息學(xué)高性能計(jì)算分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)65第65頁/共80頁第六十五頁，共80頁。藥物設(shè)計(jì)學(xué)促進(jìn)藥物研究進(jìn)程

藥物設(shè)計(jì)學(xué)的誕生從根本上改變了過去藥物研究盲目性高、命中率低的歷史，大大降低了藥物開發(fā)的成本，促進(jìn)藥物發(fā)現(xiàn)進(jìn)程。66第66頁/共80頁第六十六頁，共80頁。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（CADD）據(jù)統(tǒng)計(jì),由于藥物分子設(shè)計(jì)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，新藥研發(fā)的周期縮短了0.9年，直接研發(fā)費(fèi)用降低了1.3億美元。應(yīng)用理論方法設(shè)計(jì)并最終進(jìn)入臨床研究的化合物已有40余個，并有若干成功上市的案例。67第67頁/共80頁第六十七頁，共80頁。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)成功的例子HIV蛋白酶和抑制劑的結(jié)合模式計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)第一個成功的例子68第68頁/共80頁第六十八頁，共80頁?！叭f絡(luò)”風(fēng)波：事因：2004年8月25日，F(xiàn)DA藥物安全部在第20屆藥物流行病學(xué)和治療風(fēng)險處理國際會議上，公布了一個驚人的研究結(jié)果：大劑量服用萬絡(luò)者患心肌梗塞和心臟猝死的危險增加3倍。9月上旬，Merck對這一研究結(jié)果進(jìn)行了強(qiáng)烈抗議。默克認(rèn)為，這項(xiàng)研究的方法不科學(xué)，采取了回顧性分析方法，而非世界公認(rèn)的嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)。69失敗的教訓(xùn)第69頁/共80頁第六十九頁，共80頁。結(jié)果：但最終Merck還是很無奈地于2004年9月30日將作為“重磅炸彈”來到世上的Rofecoxib從全球市場上撒出。它的退出當(dāng)然也會引起軒然大波。宣布消息的當(dāng)天Merck股價隨即應(yīng)聲大跌，重挫逾25%。萬絡(luò)事件使Merck痛失25億美元市場，全球裁員5100人，并面臨一場嚴(yán)重的信任危機(jī)。標(biāo)準(zhǔn)普爾公司因此將Merck信用等級從AAA級下調(diào)到AA-級，并稱今后兩年Merck的損失將超過75億美元，相當(dāng)于年銷售總額的1/3。幾十年來，Merck是道·瓊斯工業(yè)指數(shù)中唯一一家沒有經(jīng)營污點(diǎn)的制藥公司，被視為領(lǐng)導(dǎo)和權(quán)威的偶像，16次獲得《財(cái)富》雜志“美國十大最受推崇公司”稱號。70第70頁/共80頁第七十頁，共80頁。影響：接踵而至的是，這一事件引發(fā)了選擇性COX-2抑制劑的多米諾骨牌效應(yīng)，隨后不久，2005年4月7日，Pfizer也迫于無奈將該公司銷售正旺的王牌藥物Valdecoxib撤出市場，同時，F(xiàn)DA又要求Pfizer在Celecoxib的包裝盒上重新加印黑框警告，以提醒購買者這種藥物潛在誘發(fā)心臟病的風(fēng)險。更為雪上加霜的是，F(xiàn)DA認(rèn)為“心血管風(fēng)險”是NSAIDs的“類效應(yīng)”。為此，F(xiàn)DA要求布洛芬、萘普生等其他