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文檔簡介

第二章基因組學第一頁,共三十二頁,2022年,8月28日基因組:細胞或生物體全部的遺傳物質(zhì)基因組學:研究基因組的結(jié)構(gòu)與功能。結(jié)構(gòu)基因組學:以全部基因組測序為目標,研究基因、基因組結(jié)構(gòu)、基因作圖和基因定位。功能基因組學:以基因功能鑒定為目標,研究不同序列結(jié)構(gòu)的功能、基因的相互作用,基因表達及調(diào)控。第二頁,共三十二頁,2022年,8月28日一、人類基因組的特點人類基因組包含30億個堿基對.人類基因組含3-3.5萬個基因.基因的編碼序列僅占全基因組序列的3%.存在多基因家族和超基因家族現(xiàn)象。存在假基因現(xiàn)象。50%DNA序列為重復(fù)序列。重復(fù)序列包括高度重復(fù)序列

(重復(fù)106)和中度重復(fù)序列(重復(fù)10-105,占人類總基因35%)。衛(wèi)星DNA和反向重復(fù)序列屬高度重復(fù)序列。7.重復(fù)序列具有多態(tài)性。第三頁,共三十二頁,2022年,8月28日C值

基因組的大小通常以一個基因組中的DNA含量表示,稱為生物體的C值;不同物種的C值差別很大;C值和進化復(fù)雜性之間沒有嚴格的對應(yīng)關(guān)系,稱C值悖理。第四頁,共三十二頁,2022年,8月28日HGP于1990年正式啟動,其主要目標有:識別人類DNA中所有基因;測定組成人類DNA的30億堿基對的序列;將這些信息儲存到數(shù)據(jù)庫中;開發(fā)出有關(guān)數(shù)據(jù)分析工具二、人類基因組計劃

(HumanGenomeProject,HGP)第五頁,共三十二頁,2022年,8月28日

人類基因組計劃最終目的是測定基因組的全部序列,弄清整個基因組的結(jié)構(gòu)、功能及其表達產(chǎn)物,徹底了解人類生命活動本質(zhì)。第六頁,共三十二頁,2022年,8月28日人類染色體第七頁,共三十二頁,2022年,8月28日為什么選擇人類的基因組進行研究?

人類是在“進化”歷程上最高級的生物認識自身掌握生老病死規(guī)律疾病的診斷和治療了解生命的起源在人類基因組計劃中,包括對五種生物基因組的研究:大腸桿菌、酵母、線蟲、果蠅和小鼠,稱之為人類的五種“模式生物”。第八頁,共三十二頁,2022年,8月28日HGP的主要任務(wù)遺傳圖譜物理圖譜序列圖譜轉(zhuǎn)錄圖譜第九頁,共三十二頁,2022年,8月28日HGP的誕生1984年12月Utah州的Alta,WhiteR受美國能源部的委托,主持召開了一個小型會議,討論DNA重組技術(shù)的發(fā)展及測定人類整個基因組的DNA序列的意義。1985年6月,在美國加州舉行了一次會議,美國能源部提出了“人類基因組計劃”的初步草案。1986年6月,在新墨西哥州討論了這一計劃的可行性。隨后美國能源部宣布實施這一草案。1987年初,美國能源部與國家醫(yī)學研究院(NIH)為“人類基因組計劃”下?lián)芰藛咏?jīng)費約550萬美元,1987年總額近1.66億美元。同時,美國開始籌建人類基因組計劃實驗室。1989年美國成立“國家人類基因組研究中心”。諾貝爾獎金獲得者J.Waston出任第一任主任。1990年,歷經(jīng)5年辯論之后,美國國會批準美國的“人類基因組計劃”于10月1日正式啟動。美國的人類基因組計劃總體規(guī)劃是:擬在15年內(nèi)至少投入30億美元,進行對人類全基因組的分析。第十頁,共三十二頁,2022年,8月28日美國:WASH&MIT等7家研究中心,貢獻率為54%。英國:SANGER一家研究中心,貢獻率為33%。日本:RIKEN等兩家研究中心,貢獻率為7%。法國:GENOSCOPE研究中心,貢獻率為2.8%。德國:IMB等3家研究中心,貢獻率為2.2%。中國:北京華大研究中心、國家南北方基因研究中心等三家,貢獻率為1%。6國科學家組成的國家人類基因組中心主要研究比例第十一頁,共三十二頁,2022年,8月28日二OOO年六月二十六日克林頓宣布人類基因草圖繪制完成第十二頁,共三十二頁,2022年,8月28日基因數(shù)量少得驚人,只3.5萬個.人類基因組中存在“熱點”和大片“荒漠”.三分之一為“垃圾”DNA.男性基因突變比例更高.HGP對人類基因組研究結(jié)論:第十三頁,共三十二頁,2022年,8月28日“人類基因組計劃”大規(guī)模測定DNA序列工作的完成,宣告“后基因組時代”的開始,功能基因組學和蛋白質(zhì)組學研究成為新的生命科學前沿,HGP的劃時代意義第十四頁,共三十二頁,2022年,8月28日三、單核苷酸多態(tài)性(SNP)及Hapmap第十五頁,共三十二頁,2022年,8月28日ACGTGTCGGTCTTAAA

MaternalchromosomeACGTGTCCGTCTTAAA

PaternalchromosomeACGTGTCGGTCTTAAA

Maternalchromosome

ACGTGTCGGTCTTAAA

PaternalchromosomeACGTGTCCGTCTTAAA

MaternalchromosomeACGTGTCCTACTTAAA

PaternalchromosomeThepositionoftheSNPisindicatedbythebox.Individual1isheterozygous,whileindividuals2and3arehomozygous.Individual1Individual2Individual3SNPSinglenucleotidepolymorphism(SNP)在基因組中,不同個體的DNA序列上的單個堿基的差異被稱作單核苷酸多態(tài)性第十六頁,共三十二頁,2022年,8月28日1.SNP概念:是指基因組序列中的單核苷酸(A,T,C或G)改變時發(fā)生的DNA序列多態(tài)性。人類基因組平均每100-1000堿基就有一個SNP。個體之間單核苷酸的差異在群體中的頻率>1%。人類基因組中總共約1000萬個,構(gòu)成了人類遺傳多樣性的90%。第十七頁,共三十二頁,2022年,8月28日SNPs的分類從等位基因個數(shù)上分二態(tài)SNP多態(tài)SNP從基因功能角度分編碼區(qū)SNP(cSNP)同義(synonymous)SNP非同義(non-synonymous)SNP非編碼區(qū)SNP第十八頁,共三十二頁,2022年,8月28日SNP的頻率參數(shù)MAFMinorAlleleFrequency少數(shù)等位基因頻率常見位點MAF>0.1Heterozygosity雜合度Heterozygosity=2MAF(1-MAF)第十九頁,共三十二頁,2022年,8月28日SNP的來源SNPs來源于家系歷史上的點突變的積累。

AAAA AATA CAAAAATA AATA CAAA CAAAAGTA AATA CAAG

CAAA第二十頁,共三十二頁,2022年,8月28日2.SNP的功能第二十一頁,共三十二頁,2022年,8月28日SNP的遺傳很穩(wěn)定--每一代之間不會有太大變化。3.SNP的特點第二十二頁,共三十二頁,2022年,8月28日4.SNP研究方法考慮因素:準確度;通量時間花費。。。。RFLP測序Taqman芯片。。。第二十三頁,共三十二頁,2022年,8月28日第二十四頁,共三十二頁,2022年,8月28日5.SNP數(shù)據(jù)庫第二十五頁,共三十二頁,2022年,8月28日26of25SNPsinEnsemblGeneSNPViewSNPallelesTranscriptInterProdomains第二十六頁,共三十二頁,2022年,8月28日6.HapMapHapMap是HaplotypeMap的簡稱,Haplo意為單一,在基因組中專指來自父母的一對染色體中的一條。Haplotype就是單條染色體中的一段,譯作單體型(有人譯作單倍型),是描述遺傳差異的一種主要方式。第二十七頁,共三十二頁,2022年,8月28日HapMap計劃建立了人類全基因組遺傳多態(tài)圖譜;依據(jù)這張圖譜我們可以進一步研究基因組的結(jié)構(gòu)特點以及SNP位點在人群間的分布情況,為群體遺傳學的研究提供數(shù)據(jù),為遺傳性疾病致病基因在基因組上的定位提供高密度的SNP位點。第二十八頁,共三十二頁,2022年,8月28日HapMap的構(gòu)建分為三個步驟:(a)在多個個體的DNA樣品中鑒定單核苷酸多態(tài)性(SNPs);(b)將群體中頻率大于1%的那些共同遺傳的相鄰SNPs組合成單體型;(c)在單體型中找出用于識別這些單體型的標簽SNPs。通過對圖中的三個標簽SNPs進行基因分型,可以確定每個個體擁有哪一個單體型。第二十九頁,共三十二頁,2022年,8月28日

國際單體型圖譜項目已經(jīng)從來自數(shù)個不同人群測出超過百萬個單核苷酸多態(tài)性。這次將初步工作的公布象征著單體型圖譜工作的一個重大里程碑。項目旨在建立一個幫助研究者發(fā)現(xiàn)人類疾病及其對藥物反應(yīng)相關(guān)基因的公眾資源。第三十頁,共三十二頁,2022年,8月28日大多數(shù)染色體區(qū)域只有

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