藥物化學(xué)課之循環(huán)系統(tǒng)受體阻滯劑

藥物化學(xué)課之循環(huán)系統(tǒng)受體阻滯劑第一頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日人體知覺(jué)（痛苦、舒適）的產(chǎn)生是通過(guò)突觸部位（神經(jīng)元末梢）分泌神經(jīng)遞質(zhì)（第一信使），神經(jīng)遞質(zhì)隨后到達(dá)人體效應(yīng)器細(xì)胞上，與效應(yīng)器細(xì)胞上的受體特異性結(jié)合。神經(jīng)遞質(zhì)：乙酰膽堿和去甲腎上腺素是最重要的神經(jīng)遞質(zhì)什么是β受體阻滯劑遞質(zhì)：第二頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日受體阻滯劑藥物競(jìng)爭(zhēng)性與受體結(jié)合，結(jié)合后妨礙正常遞質(zhì)與受體的結(jié)合，結(jié)果阻滯原有的作用，稱為受體阻滯劑。第三頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日腎上腺素受體α型β型

β1

部位：心臟效應(yīng)：使心肌收縮力增強(qiáng)，心輸出量增加

β2

部位：平滑?。ㄖ夤堋⒐趋兰。┬?yīng)：血管擴(kuò)張，平滑肌松弛

β受體阻滯劑第四頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日β-受體阻滯劑的臨床應(yīng)用高血壓

高血壓的產(chǎn)生是交感神經(jīng)興奮的結(jié)果，交感神經(jīng)興奮，去甲腎上腺素釋放增加，作用于β受體，使心肌收縮，心輸出量增加而血壓升高。β-受體阻滯劑可使心輸出量下降而發(fā)揮降血壓作用。第五頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日心絞痛

由于β受體興奮時(shí)心肌收縮力增強(qiáng)，做功增加，心臟耗氧量增加，心肌缺氧產(chǎn)生心絞痛，因此β-受體阻滯劑通過(guò)減弱心肌收縮力而治療心絞痛。心律失常

β-受體阻滯劑阻滯心臟β受體，抑制交感神經(jīng)興奮所致的鈉電流和鈣電流，通過(guò)減慢傳導(dǎo)來(lái)治療心律失常。第六頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日β-受體阻滯劑分類①非選擇性β-受體阻滯劑：同一劑量對(duì)β1和β2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用②選擇性β1受體阻滯劑③非典型的β受體阻滯劑：對(duì)α受體、β受體都有阻滯作用第七頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日第一類非選擇性β-受體阻滯劑第八頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日鹽酸普萘洛爾213化學(xué)名:

1-異丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽第九頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日普萘洛爾的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

芳環(huán)結(jié)構(gòu)：萘氧基仲醇結(jié)構(gòu)：丙醇異丙胺屬于芳氧丙醇胺類藥物*C2為手性碳，S構(gòu)型（左旋體）活性強(qiáng)，藥用品為外消旋體213第十頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日普萘洛爾的發(fā)現(xiàn)過(guò)程異丙腎上腺素二氯異丙腎上腺素丙萘洛爾丙萘洛爾普萘洛爾第十一頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日發(fā)現(xiàn)1948年Ahlquist首次提出腎上腺素受體有α和β兩種亞型50年代中期Black提出對(duì)冠心病治療新思路1956～1957年Black開(kāi)始尋找和研究β受體阻滯劑3,4-二氯異丙腎上腺素（DCI）的發(fā)現(xiàn)第十二頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日發(fā)現(xiàn)1962年發(fā)現(xiàn)用碳橋代替兩個(gè)氯原子得芳氧乙醇胺類藥物丙萘洛爾無(wú)內(nèi)在擬交感活性，但有致癌傾向進(jìn)一步在丙萘洛爾中引入一個(gè)氧亞甲基得芳氧丙醇胺類藥物普萘洛爾無(wú)內(nèi)在擬交感活性，也無(wú)致癌傾向1964年正式用于臨床第十三頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日普萘洛爾的合成

三個(gè)部分α-萘酚氯代環(huán)氧丙烷異丙胺第十四頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日普萘洛爾的合成路線第十五頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日普萘洛爾合成中雜質(zhì)的檢查未反應(yīng)完的α-萘酚，與對(duì)重氮苯磺酸鹽反應(yīng)出現(xiàn)橙紅色第十六頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日鹽酸普萘洛爾的理化性質(zhì)強(qiáng)堿弱酸鹽在酸溶液中，側(cè)鏈氧化分解溶于水、乙醇，微溶于氯仿對(duì)熱穩(wěn)定注意避光保存第十七頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日普萘洛爾的體內(nèi)代謝

水解成α-萘酚側(cè)鏈氧化成羧基第十八頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日其它非選擇性β-受體阻滯劑

艾司洛爾：超短效β-受體阻滯劑，t1/2為8分鐘氟司洛爾：超短效β-受體阻滯劑，

t1/2為7分鐘艾司洛爾第十九頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日其它非選擇性β-受體阻滯劑

——結(jié)構(gòu)改造得長(zhǎng)效藥物（降壓藥）

吲哚洛爾：每周只需服藥1-2次波引洛爾：可產(chǎn)生96h作用前藥化納多洛爾：每日只需服一次第二十頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日非選擇性β受體阻滯劑的缺點(diǎn)阻滯β2受體→支氣管收縮，對(duì)支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病可誘發(fā)或加重哮喘。使哮喘患者使用受到限制第二十一頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日第二類選擇性β1受體阻滯劑第二十二頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日

心房以β1為主，但支氣管平滑肌以β2受體為主選擇性β1受體阻滯劑，降低了藥物的副作用第二十三頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日4-醚取代4-酰氨基取代苯氧丙醇胺類化合物阿替洛爾美托洛爾主要為4-取代苯氧丙醇胺類化合物４４第二十四頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日酒石酸美托洛爾的體內(nèi)代謝口服吸收完全，半衰期3～7h主要以代謝物形式經(jīng)腎臟排出體外代謝途徑脫甲基去氨基氧化第二十五頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日酒石酸美托洛爾的合成路線第二十六頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日第三類非典型的β受體阻滯劑第二十七頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日α1興奮引起血管收縮，藥物同時(shí)具α1和β受體阻滯作用，具有協(xié)同作用設(shè)計(jì)了使同一分子兼具α1和β受體阻滯作用的藥物用于重癥高血壓代表藥：拉貝洛爾、卡維地洛第二十八頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日非典型β受體阻滯劑拉貝洛爾

卡維地洛labetalolcarvedilol拉貝洛爾屬于苯乙醇胺類，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水楊酰胺，它對(duì)α1和β受體均有阻滯作用，對(duì)突觸前α2受體無(wú)作用，是一個(gè)兼有血管擴(kuò)張作用的β受體阻滯劑?？捎糜谥卸雀哐獕?，或用于嗜鉻細(xì)胞瘤手術(shù)前和手術(shù)時(shí)控制血壓以及心律失常?？ňS地洛屬于芳氧丙醇胺類，除可用于高血壓、不穩(wěn)定型心絞痛外，最近研究顯示，它在治療充血性心力衰竭方面優(yōu)于一般的選擇性β受體阻滯劑。第二十九頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日β-受體阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系

１基本結(jié)構(gòu)：芳基乙醇胺類或芳氧基丙醇胺類，其中在芳氧丙醇胺類中，用電子等排體S，CH2或N－CH3取代醚氧原子，都使活性降低芳基乙醇胺類芳氧基丙醇胺類１第三十頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日用任何不能轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基的基團(tuán)取代醇羥基，活性消失（做成前藥）Ｓ構(gòu)型異構(gòu)體活性強(qiáng)，Ｒ構(gòu)型活性降低或消失，藥用外消旋體。２３第三十一頁(yè)，共三十三頁(yè)，202