生物制藥行業(yè)(血液制品)知識庫

生物制藥行業(yè)學(xué)問庫血液制品EBU起草部門：行業(yè)及詢問實(shí)施部20232<說明：該文件屬于用友股份公司內(nèi)部掌握文件，請留意保密>修改DateAuthorVersionChangeReference2023-02-26V1.0查閱NameNamePosition分發(fā)CopyCopyNo.NameLocation制藥行業(yè)學(xué)問庫目錄第一章其次章第三章第四章4.1第五章5.4第六章第七章第八章

前言 4生物制品定義與分類 4行業(yè)術(shù)語 4生物制藥生產(chǎn)特點(diǎn) 5生產(chǎn)特點(diǎn) 5生物制藥生產(chǎn)工藝特點(diǎn) 6微生物發(fā)酵制藥 6酶工程技術(shù)制藥 6細(xì)胞培育技術(shù)制藥 7基因工程技術(shù)制藥 7血液制品德業(yè)治理實(shí)踐 8原料的治理 9生產(chǎn)和質(zhì)量掌握 10留樣治理 11血液制品德業(yè)關(guān)鍵需求 11原料血漿治理 12生產(chǎn)環(huán)節(jié)血漿的治理 12成品的治理 13血液制品德業(yè)KPI 13〔插注：本文檔適用全部相關(guān)企業(yè)或單位或個人，文字表格可依據(jù)您實(shí)際狀況而做進(jìn)展隨心更改，可刪減或增加內(nèi)容。本文檔版權(quán)全部，只可使用，不行售賣，望遵守，不便之處請見諒?！秤糜衍浖煞?第3頁 EBU詢問實(shí)施總部制藥行業(yè)學(xué)問庫第一章前言學(xué)問指南。其次章生物制品定義與分類〔細(xì)菌、病毒、噬菌體、立克次體、寄生蟲等〕、細(xì)胞、動〔如基因工程、細(xì)胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程〕制成，用于人類疾病的預(yù)防、治療和診斷的藥品。生物制品不同于一般醫(yī)用藥品，它是通過刺激機(jī)體免疫系統(tǒng),產(chǎn)生免疫物質(zhì)〔如抗體〕才發(fā)揮其成效,在人體內(nèi)消滅體液免疫、細(xì)胞免疫或細(xì)胞介導(dǎo)免疫。依據(jù)生物制品的用途可分為預(yù)防用生物制品、治療用生物制品和診斷用生物制品三大類。預(yù)防用生物制品包括疫苗、菌苗和類毒素；治療用生物制品包括抗血清與抗毒素、血液制品、細(xì)胞因子與抗體；診斷用品包括細(xì)菌學(xué)試劑、免疫試劑、臨床化學(xué)試劑。本文爭論的血液制品屬于生物制品的一個子類。第三章行業(yè)術(shù)語生物制品批簽發(fā)：國家食品藥品監(jiān)視治理局規(guī)定的其他生物制品，每批制品出廠上市或者進(jìn)口時進(jìn)展強(qiáng)制性檢驗(yàn)、審核的制度。檢驗(yàn)不合格或者審核不被批準(zhǔn)者，不得上市或者進(jìn)口。血液制品：靜脈注射用人免疫球蛋白、肌注人免疫球蛋白、組織胺人免疫球蛋白、特異性免疫球蛋白、乙型肝炎、狂犬病、破傷風(fēng)免疫球蛋白、人凝血因子Ⅷ、人凝血酶原復(fù)合物、人纖維蛋白原、抗人淋巴細(xì)胞免疫球蛋白等。用友軟件股份 第4頁 EBU詢問實(shí)施總部制藥行業(yè)學(xué)問庫第四章生物制藥生產(chǎn)特點(diǎn)4.1生產(chǎn)特點(diǎn)以生物體和生物反響過程為根底，依靠于生物機(jī)體或細(xì)胞的生長生殖及其代謝過程，利用工程學(xué)原理和方法對試驗(yàn)室所取得的藥物爭論成果進(jìn)展開發(fā)放大，在反響器內(nèi)進(jìn)展生物反響合成，進(jìn)而生產(chǎn)制造出商品化藥物。細(xì)胞生長和藥物生產(chǎn)與培育條件之間的相互關(guān)系是過程優(yōu)化的理論根底。可把生物技術(shù)制藥工藝分為上下游過程。上游過程是以生物材料為核心，目的在于獲得藥物，包括藥物研發(fā)、細(xì)胞培育工藝、放大及大規(guī)模細(xì)胞培育爭論等。屬于生物加工過程，如酶工程、基因工程技術(shù)、細(xì)胞培育工程、發(fā)酵工程等。下游過程是以目標(biāo)藥物后處理為核心，屬于生物分別過程，包括藥物的提取、分別、精制工藝，藥物產(chǎn)品的檢測及質(zhì)量保證等。生物技術(shù)制藥工藝過程包括菌種或細(xì)胞的選育，培育基的特性與制備，無菌化操作，培育工藝的掌握等。生物制藥技術(shù)的學(xué)科根底包括生物化學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)、酶學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、微生物學(xué)等多門學(xué)科，為藥物表達(dá)和分別純化供給方法和原理。合理設(shè)計生產(chǎn)工藝路線需要考慮，高效表達(dá)的載體及宿主系統(tǒng)，干凈室、水系統(tǒng)、空氣等公用設(shè)施，在線實(shí)時檢測的設(shè)備與生物反響器，才能有效地實(shí)現(xiàn)過程的掌握與優(yōu)化?？傮w來說，具有如下特點(diǎn)：1、生產(chǎn)工序多而且過程簡單；2、中間過程以及產(chǎn)出都很難用標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)來衡量；3、對生產(chǎn)過程的質(zhì)量掌握要求格外高，高于一般的藥品。4、一般來說，批生產(chǎn)周期比較長。用友軟件股份 第5頁 EBU詢問實(shí)施總部制藥行業(yè)學(xué)問庫第五章生物制藥生產(chǎn)工藝特點(diǎn)微生物發(fā)酵制藥對微生物進(jìn)展培育，生產(chǎn)有用化學(xué)物質(zhì)的過程就是發(fā)酵過程。承受微生物發(fā)酵生產(chǎn)藥物就是微生物發(fā)酵制藥。發(fā)酵技術(shù)大規(guī)模應(yīng)用于制藥是其次次世界大戰(zhàn)期間，誕生了以抗生素為代表的次級代謝產(chǎn)物的工業(yè)發(fā)酵。攪拌發(fā)酵漂浮法生產(chǎn)成功，提高了供氧和通氣量，同時在菌株選育、培育和深層發(fā)酵、提取技術(shù)和設(shè)備的爭論取得了突破性進(jìn)展，給抗生素生產(chǎn)帶來了革命性的變化。以后鏈霉素、金霉素、紅霉素等抗生素消滅，抗生素工業(yè)進(jìn)展快速。抗生素生產(chǎn)的閱歷也很快應(yīng)用到其他藥物的發(fā)酵生產(chǎn)，如氨基酸、維生素、甾體激素等。工業(yè)化生產(chǎn)的微生物藥物主要為抗生素(antibiotic)、氨基酸(aminoacid)、維生素(vitamin)、核苷酸和核苷(nucleotide,nucleoside)、酶(enzyme)、酶抑制劑(enzymeinhibitor)、免疫調(diào)整劑(immunomodulator)和受體拮抗劑(receptorantagonist) 等。酶工程技術(shù)制藥酶工程(enzymeengineering)是酶學(xué)和工程學(xué)相互結(jié)合滲透進(jìn)展形成的，以應(yīng)用為目的，研發(fā)酶并生產(chǎn)、分別和純化，包括酶的固定化及酶反響器及酶的分子設(shè)計等。酶工程制藥的工藝構(gòu)造緊湊、簡潔，高產(chǎn)、本錢低，產(chǎn)品收率高、純度好，可重復(fù)生產(chǎn)，對環(huán)境污染小。酶工程技術(shù)在制藥工業(yè)上的主要應(yīng)用是〔1〕生物酶用于制備手性藥物。目前已有50多種有機(jī)反響可通過微生物實(shí)現(xiàn)，廣泛應(yīng)用甾體激素、氨基酸、維生素和抗生素的制藥中。〔2〕生物轉(zhuǎn)化，給已有藥物添加基團(tuán)，增加藥效和功能。黑根霉一步生物轉(zhuǎn)化孕酮為11a-羥基孕酮，實(shí)現(xiàn)了甾體類激素的工業(yè)化生產(chǎn)?！?〕固定化酶技術(shù)用于制藥。用固定化大腸桿菌細(xì)胞〔產(chǎn)生青霉素?；浮侈D(zhuǎn)化青霉素G、V，除去側(cè)鏈生產(chǎn)無側(cè)鏈青霉素，即6-氨基青霉烷用友軟件股份 第6頁 EBU詢問實(shí)施總部制藥行業(yè)學(xué)問庫5-磷酸二酯酶水解轉(zhuǎn)化酵母RNA5-復(fù)合單核苷酸。固定化氨基?；覆鸱只瘜W(xué)合成的DL-氨基酸，產(chǎn)生有活性的L-氨基酸。細(xì)胞培育技術(shù)制藥動植物細(xì)胞培育(cellculture)是在離體條件下人工培育基上培育動植物細(xì)胞，使之生長生殖并發(fā)育。細(xì)胞培育是建立在細(xì)胞學(xué)說根底之上，細(xì)胞具有全能性，即含物種全部遺傳物質(zhì)的細(xì)胞具有發(fā)育成為個體的潛在力量。最早只有從正常組織中分別的原代細(xì)胞才能用于藥物生產(chǎn)，如雞胚細(xì)胞和兔腎細(xì)胞。以后，二倍體的傳代細(xì)胞也可以用于生產(chǎn)，如WI-38和2BS細(xì)胞系。在消除了人們對非二倍體細(xì)胞的疑慮和擔(dān)憂后，異倍體細(xì)胞廣泛應(yīng)用于制藥。動物細(xì)胞培育主要應(yīng)用于生產(chǎn)人畜病、單克隆抗體、重組基因工程產(chǎn)品等。到目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了約60種動物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)的生物技術(shù)藥物，包括激素類、7種酶類、10種細(xì)胞因子、7種凝血因子、19種治療性抗體、5種體內(nèi)診斷用抗體。其他還有組織工程產(chǎn)品有43種為組織工程1種為組織工程軟骨。大規(guī)模生產(chǎn)的疫苗有口蹄疫苗、狂犬病疫苗、牛白血病和脊髓灰質(zhì)炎、乙肝疫苗。目前約有70%批準(zhǔn)的蛋白質(zhì)藥物由哺乳動物細(xì)胞系統(tǒng)表達(dá)制造，而且數(shù)目還在不斷增加。動物細(xì)胞培育制藥是藥物生產(chǎn)的一個領(lǐng)域?；蚬こ碳夹g(shù)制藥基因工程〔geneengineering〕制藥是在體外通過重組DNA技術(shù)，對生物的遺傳物質(zhì)基因進(jìn)展剪切、拼接、重組合，與適宜的載體連接，構(gòu)成完整的基因表達(dá)系統(tǒng)，然后導(dǎo)入宿主生物細(xì)胞內(nèi)，與原有遺傳物質(zhì)整合或以質(zhì)粒形式單獨(dú)在細(xì)胞中生殖，并表達(dá)活性蛋白質(zhì)、多肽或核酸等藥物。通過基因工程改造微生物細(xì)胞的代謝過程，還可提高抗生素、維生素、氨基酸、核酸、輔酶、甾體激素等藥物的生產(chǎn)力量。用友軟件股份 第7頁 EBU詢問實(shí)施總部制藥行業(yè)學(xué)問庫1982年世界上第一個基因工程藥物重組人胰島素獲得FDA批準(zhǔn)，由EliLilly公司正式生產(chǎn)，推向市場。重組微生物、轉(zhuǎn)基因動植物為藥物的生產(chǎn)供給了強(qiáng)大生物反響器。人類基因組打算的完成，以及隨后蛋白質(zhì)組、代謝組、糖組等后基因組時代的系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)的消滅與進(jìn)展，為制藥設(shè)計供給了更多的功能性數(shù)據(jù)，對人類戰(zhàn)勝疾病、提高生命質(zhì)量具有重大意義?；蚬こ碳夹g(shù)首先在醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，現(xiàn)在有60％～80醫(yī)藥領(lǐng)域，占主要地位的是基因工程藥物的爭論和商品化。到20232美國FDA批準(zhǔn)的重組蛋白、核酸和疫苗類生物技術(shù)藥物共79種。到2023年底，歐盟EMEA批準(zhǔn)了49種基因重組蛋白質(zhì)藥物、11種基因重組治療性抗體和5種基因重組疫苗。血液制品的典型工藝流程一般會包括：前工藝和后工藝。前工藝包括：領(lǐng)料復(fù)核、熔化血漿、制作反響、蛋白過濾分別、純化深層過濾、超濾濃縮、病毒滅活。每一步都要作監(jiān)測〔含量、純度，每一步指標(biāo)不一樣〕。后工藝包括：除菌、分裝、孵放、燈檢〔〕、成品包裝。第六章血液制品德業(yè)關(guān)鍵需求相對于一般藥品來說，血液制品屬于制藥行業(yè)中的高風(fēng)險產(chǎn)品，血液制品企業(yè)被監(jiān)管部門列為高危企業(yè)，屬于重點(diǎn)監(jiān)管的行業(yè)。所以，在血液制品生產(chǎn)各個環(huán)節(jié)，包括從都要實(shí)行極其嚴(yán)格的監(jiān)控。另外，由于血液制品的原料的特別性也打算了其在生產(chǎn)經(jīng)營和質(zhì)量治理方面有其特別性。下面，我們從幾個方面加以闡述。用友軟件股份 第8頁 EBU詢問實(shí)施總部制藥行業(yè)學(xué)問庫原料的治理原料血漿的治理是血液制品企業(yè)治理的重點(diǎn)，其治理的好壞直接關(guān)系到產(chǎn)品的質(zhì)量成品治理以及成品的治理。血漿選購血液制品的原料是血漿，在血漿的選購環(huán)節(jié)，對供給商的治理是至關(guān)重要的，通漿的質(zhì)量是有很大好處的。審計報告。依據(jù)GMP要求，企業(yè)應(yīng)與采漿站建立信息交換系統(tǒng)，確保在消滅下述狀況時可交換信息：覺察供血漿者不符合相關(guān)的安康標(biāo)準(zhǔn)；毒標(biāo)記為陽性；覺察未按既定規(guī)程檢測原料血漿中的特定病原體；丙型肝炎病毒、HIV-1、HIV-2及目前所知的其他病原體〕；供血漿者患有克-雅病或變異型克-雅病〔CJD或vCJD〕。血漿的驗(yàn)收和檢驗(yàn)企業(yè)對每批接收的原料血漿，應(yīng)檢查以下各項(xiàng)內(nèi)容：來源與法定部門批準(zhǔn)的合法的單采血漿站全都；運(yùn)輸過程中的溫度監(jiān)控記錄；用友軟件股份 第9頁 EBU詢問實(shí)施總部制藥行業(yè)學(xué)問庫血漿袋的包裝完整無破損；血漿袋上的標(biāo)簽內(nèi)容；血漿的檢測報告。采血漿站名稱。3個月內(nèi)所采集的血漿。血漿的存儲不合格的原料血漿應(yīng)按規(guī)定銷毀，不得用于投料生產(chǎn)。原料血漿檢疫期，原料血漿自采集至投料生產(chǎn)的時限應(yīng)符合相關(guān)規(guī)定。1．來源與法定部門批準(zhǔn)的合法的單采血漿站全都；運(yùn)輸、貯存過程中的溫度監(jiān)控記錄；復(fù)檢并符合要求；并有相關(guān)記錄；已到達(dá)檢疫期所要求的貯存時限；血漿袋破損或復(fù)檢不合格的血漿已剔除并按規(guī)定處理。生產(chǎn)和質(zhì)量掌握存溫度。用友軟件股份 第10頁 EBU詢問實(shí)施總部制藥行業(yè)學(xué)問庫用于特定病原體〔如HIV-1、HIV-2、HBV、HCV〕標(biāo)記檢查的體外診斷試劑應(yīng)經(jīng)驗(yàn)收入庫、貯存、發(fā)放和使用。檢驗(yàn)方法應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)或驗(yàn)證。〔如冷沉淀物分別之后〕取樣、檢驗(yàn)。經(jīng)檢驗(yàn)，以下特定疾病病原體標(biāo)記應(yīng)呈陰性：HBsAg；HIV-1和HIV-2抗體；HCV抗體。合血漿生產(chǎn)的血液制品不得放行銷售。血漿進(jìn)展微生物限度檢查。標(biāo)識，并應(yīng)承受適當(dāng)?shù)姆椒ǚ乐够煜?。毒的污染。血液制品的放行?yīng)符合《生物制品批簽發(fā)治理方法》的要求。留樣治理每批混合血漿的樣品應(yīng)在適當(dāng)條件下貯存，至少貯存至成品有效期后一年。第七章血液制品德業(yè)治理實(shí)踐面。用友軟件股份 第11頁 EBU詢問實(shí)施總部制藥行業(yè)學(xué)問庫原料血漿治理供給商治理原料血漿的供給商是血站，加強(qiáng)對血站的治理是其主要要求。依據(jù)GMP業(yè)要和血站之間建立信息交換，當(dāng)前，依據(jù)衛(wèi)生部的要求，血站根本上會使用采血治理ERP要求。血漿的選購入庫在選購入庫環(huán)節(jié)，血漿治理主要關(guān)注如下幾個方面：庫房，但是此時不能被生產(chǎn)使用，要經(jīng)過三個月的檢疫期觀看，假設(shè)合格，要經(jīng)過QA90產(chǎn)使用。〔供漿者編號、袋號〔每袋血漿的編號〕等信息，以便于向前追溯。3、原料血漿的選購根本上包含如下操作流程：原料血漿由血站送達(dá)――入待驗(yàn)QA90QA放行證――生產(chǎn)領(lǐng)用。4、原料血漿在倉庫要實(shí)行人份和重量的雙重計量治理。5、原料血漿在投料前要做復(fù)檢和質(zhì)量評價，確保質(zhì)量是合格的。生產(chǎn)治理在生產(chǎn)環(huán)節(jié)，主要關(guān)注如下幾個方面：1、批簽發(fā)，產(chǎn)品完工后暫存在待批簽發(fā)庫〔類似于待驗(yàn)庫QA用友軟件股份 第12頁 EBU詢問實(shí)施總部制藥行業(yè)學(xué)問庫批放行，此時產(chǎn)品才能從批簽發(fā)庫轉(zhuǎn)移到合格品