雙硫侖樣反應(yīng)的診治楊向平

雙硫侖樣反應(yīng)的診治楊向平第1頁/共47頁雙硫侖樣反應(yīng)的診治十堰市鐵建醫(yī)院楊向平第2頁/共47頁講授內(nèi)容概述雙硫侖藥理作用雙硫侖樣反應(yīng)發(fā)病機(jī)制引起雙硫侖樣反應(yīng)常見的藥物雙硫侖樣反應(yīng)的臨床表現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)的救治雙硫侖樣反應(yīng)診治中的注意事項(xiàng)

降低雙硫侖樣反應(yīng)發(fā)生率的對策

第3頁/共47頁一、概述1948年哥本哈根的等人發(fā)現(xiàn)，作為橡膠的硫化催化劑雙硫侖被人體微量吸收后，能引起面部潮紅、頭痛、腹痛、出汗、心悸、呼吸困難等癥狀，尤其是在飲酒后癥狀會更加明顯。人們把這種在接觸雙硫侖后飲酒出現(xiàn)的癥狀稱為雙硫侖樣反應(yīng)第4頁/共47頁雙硫侖樣反應(yīng)屬藥源性急癥，又稱戒酒硫樣或雙硫醒樣反應(yīng)。由可引起雙硫侖樣反應(yīng)的藥物和乙醇相互作用產(chǎn)生的。在臨床上并非罕見，若對本癥認(rèn)識不透徹，可導(dǎo)致誤診誤治，貽誤患者病情。近年來,感染患者在應(yīng)用抗菌素的過程中或停藥后飲酒引起雙硫侖樣反應(yīng)的現(xiàn)象逐漸增多第5頁/共47頁二、雙硫侖藥理作用

雙硫侖又稱雙硫醒或戒酒硫、酒畏等，外觀為白色或淡黃色結(jié)晶性固體，臨床用于慢性酒精（乙醇）中毒者的脫癮治療雙硫侖進(jìn)入人體后，通過抑制兩種重要的酶，即乙醛脫氫酶(ALDH)和多巴胺β-羥化酶而發(fā)生作用雙硫侖可與人體內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞、肝細(xì)胞、腸黏膜、腎小管上皮細(xì)胞中的乙醛脫氫酶（

ALDH）結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，使ALDH失去酶的活性第6頁/共47頁雙硫侖的主要作用發(fā)生在肝臟內(nèi)，它抑制乙醛脫氫酶(ALDH)的活性后，使乙醛轉(zhuǎn)化為乙酸的反應(yīng)受阻，導(dǎo)致體內(nèi)乙醛蓄積，血中乙醛濃度升高5～10倍，從而引起一系列乙醛中毒的癥狀與體征，稱為乙醇-雙硫侖反應(yīng)（乙醛蓄積綜合征）乙醛是毒性物質(zhì)，當(dāng)體內(nèi)乙醛濃度升高時，可與體內(nèi)一些蛋白質(zhì)、磷脂、核酸等呈共價鍵結(jié)合，破壞這些物質(zhì)使之失活，從而引起機(jī)體的多種不適，表現(xiàn)出雙硫侖樣反應(yīng)的癥狀

第7頁/共47頁雙硫侖的另一作用是通過其代謝產(chǎn)物抑制多巴胺β-羥化酶而產(chǎn)生，使體內(nèi)多巴胺代謝受阻濃度升高，致使小動脈、小靜脈、毛細(xì)血管擴(kuò)張，血管通透性增強(qiáng)，血漿外滲，并反射性地引起交感神經(jīng)興奮，促使神經(jīng)末稍釋放大量的腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，從而出現(xiàn)一系列血管運(yùn)動性和神經(jīng)精神性癥狀

第8頁/共47頁為什么有人喝酒會臉紅？

為什么有人酒量會很大？第9頁/共47頁乙醇呼吸道、尿液和汗液10%以原形乙酸水和二氧化碳乙醛乙醛脫氫酶

乙醇脫氫酶（80%）乙醇氧化酶（10%）過氧化氫酶（10%）肝臟（90%）枸櫞酸循環(huán)第10頁/共47頁雙硫侖乙酸

乙醛乙醛脫氫酶

多巴胺多巴胺β_羥化酶

兒茶酚胺乙醛蓄積綜合征多巴胺第11頁/共47頁頭孢菌素類抗菌藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上共同的特點(diǎn)是在其母核7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)環(huán)的3位上有甲硫四氮唑(硫代甲基四唑)取代基，其與輔酶Ⅰ競爭乙醛脫氫酶的活性中心，可阻止乙醛繼續(xù)氧化，導(dǎo)致乙醛蓄積，從而引起雙硫侖樣反應(yīng)三、雙硫侖樣反應(yīng)發(fā)病機(jī)制第12頁/共47頁因此，當(dāng)患者服用含有甲基四氮唑側(cè)鏈的頭孢菌素類抗生素及其他藥物后飲酒，便可出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)第13頁/共47頁頭孢哌酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)式第14頁/共47頁硝基咪唑類藥物和呋喃唑酮，兩藥均可抑制乙醛脫氫酶,引起體內(nèi)乙醛蓄積,干擾乙醇的氧化過程,導(dǎo)致雙硫侖樣反應(yīng)呋喃唑酮及其代謝產(chǎn)物還可抑制單胺氧化酶，使酒類中的酪胺成分在體內(nèi)代謝減少，引起雙硫侖反應(yīng)第15頁/共47頁單胺氧化酶抑制劑

如異煙肼、優(yōu)降寧、甲基芐肼等皆屬此類藥物甜酒(尤其是葡萄酒)含有豐富的酪胺，在正常情況下酪胺可被體內(nèi)的單胺氧化酶破壞若飲酒的同時服用了單胺氧化酶抑制劑，則會造成體內(nèi)酪胺大量蓄積，后者可興奮交感神經(jīng)，使腎上腺素、去甲腎上腺素大量釋放，引起血壓驟升，劇烈頭痛、嘔吐、心悸等劇烈反應(yīng)(高血壓危象)，嚴(yán)重時可導(dǎo)致腦出血

第16頁/共47頁四、引起雙硫侖樣反應(yīng)常見的藥物頭孢菌素類藥物如頭孢哌酮、頭孢美唑、頭孢米諾、拉氧頭孢、頭孢甲肟、頭孢孟多、頭孢曲松、頭孢氨芐（先鋒Ⅳ號）、頭孢唑林（先鋒Ⅴ號）、頭孢拉啶（先鋒Ⅵ號）、頭孢克洛等。其中以頭孢哌酮致雙硫侖樣反應(yīng)的報告最多、最敏感，如有患者在使用后吃酒心巧克力、服用藿香正氣水，甚至僅用酒精處理皮膚也會發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)。第17頁/共47頁硝基咪唑類藥物如甲硝唑、替硝唑、奧硝唑等。其他抗菌藥如呋喃唑酮（痢特靈）、氯霉素、酮康唑、灰黃霉素等。降糖藥物如甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙雙胍等其它如異煙肼、甲基芐肼等第18頁/共47頁五、乙醇溶劑藥物1.腎上腺皮質(zhì)激素：氫化可的松注射液、醋酸氫化可的松注射液（醇型）、潑尼松龍注射液（醇型）；

2.心血管系統(tǒng)用藥：硝酸甘油注射液、尼莫地平注射液、去乙酰毛花苷注射液、洋地黃毒苷注射液、銀杏葉提取物注射液、銀杏葉提取物注射液、血塞通注射液；

3.呼吸系統(tǒng)用藥：鹽酸溴己新注射液、鹽酸溴己新葡萄糖注射液、細(xì)辛腦注射液、穿琥寧注射液；

第19頁/共47頁4.神經(jīng)系統(tǒng)用藥：地西泮注射液、尼麥角林注射液、鹽酸吡硫醇注射液；5.抗腫瘤藥：依托泊苷注射液、紫杉醇注射液、多西他賽注射液；

6.抗菌藥物：阿奇霉素注射液、阿奇霉素氯化鈉注射液、注射用阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉、氯霉素注射液；7.婦產(chǎn)科用藥：前列腺素E2注射液。

第20頁/共47頁8.

口服液丹紅化瘀口服液、左卡尼汀口服液、環(huán)孢素A口服溶液。

9.糖漿劑

感冒止咳糖漿、養(yǎng)陰清肺糖漿、人參蜂王漿。

10.酊劑

系指藥物用規(guī)定濃度的乙醇提取或溶解而制成的澄清液體制劑，亦可用流浸膏稀釋制成，供內(nèi)服或外用。如藿香正氣水、十滴水、正骨水、骨痛靈酊、姜酊、祛傷消腫酊、燒傷靈酊、復(fù)方樟腦酊、碘酊、遠(yuǎn)志酊、顛茄酊等。

第21頁/共47頁11.

酏劑

是由藥物和芳香性物質(zhì)等配制而成的水醇溶液，乙醇含量一般在25％以下，如地高辛酏劑。

12.擦劑

系指藥物用乙醇、油或其他適宜溶劑制成的供無破損患處揉擦用的液體制劑。如酮洛芬搽劑、醋酸倍他米松搽劑、克傷痛搽劑、骨友靈搽劑、麝香祛痛搽劑等。

13.涂膜劑

常以乙醇為溶劑，如疏痛安涂膜劑。

第22頁/共47頁14.

流浸膏劑

系指飲片用適宜的溶劑提取，蒸去部分或全部溶劑，調(diào)整至規(guī)定濃度而制成的制劑。流浸膏劑一般應(yīng)檢查乙醇量。如大黃流浸膏、當(dāng)歸流浸膏、甘草流浸膏、益母草流浸膏、顛茄流浸膏、志遠(yuǎn)流浸膏、浙貝流浸膏等。

15.酒劑

系指飲片用蒸餾酒提取制成的澄清液體制劑，如國公酒、骨刺消痛液等。

16.其他

硝酸甘油氣霧劑、硝酸異山梨酯噴霧劑、復(fù)方醋酸氯已定噴劑、麝香祛痛氣霧劑；鹽酸萘替芬溶液、復(fù)方水楊酸溶液、硼砂甘油鉀溶液、甘油醇溶液、甲醛溶液等。

第23頁/共47頁

需要說明的是，由于各廠家生產(chǎn)工藝不同，并非上述所列舉藥物都含有乙醇，具體需要詳見藥品說明書。因某些劑型中乙醇含量很少，或藥物用量小，或用藥途徑使乙醇吸收少，一般不會產(chǎn)生不利的影響。但為保證用藥安全，對于確定含有乙醇的藥物使用時應(yīng)避免與易引起雙硫侖樣反應(yīng)的藥物聯(lián)合應(yīng)用，不能避免聯(lián)合使用時，滴速一定要慢，期間應(yīng)密切觀察病情變化。第24頁/共47頁六、雙硫侖樣反應(yīng)的臨床表現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)與飲酒的關(guān)系可分兩種情況先用這類藥物再飲酒，15～30min內(nèi)出現(xiàn)臨床癥狀患者飲酒后輸液或服藥治療，可產(chǎn)生雙硫侖樣反應(yīng)，以飲酒后至72h出現(xiàn)為多第25頁/共47頁類醉酒樣反應(yīng)頭頸部血管劇烈搏動或搏動性頭痛、頭暈、面部發(fā)熱、皮膚潮紅、結(jié)膜充血、蕁麻疹樣皮疹、出汗、口干。呼吸循環(huán)癥狀體征心悸、胸悶、胸痛、血壓下降、直立性虛脫、嚴(yán)重的病例可導(dǎo)致呼吸抑制、心律失常、心肌梗死、心力衰竭。第26頁/共47頁消化系統(tǒng)及肝腎受損癥狀

惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉和肝腎損害、蛋白尿等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀視覺模糊、煩躁不安、精神錯亂、癲癇樣發(fā)作嚴(yán)重的病例可導(dǎo)致神志不清、驚厥、高血壓危象、腦出血。第27頁/共47頁

這些癥狀一般在飲酒后5min～10min內(nèi)出現(xiàn)，最快的2min，最慢的4h，持續(xù)反應(yīng)時間為0.5h至數(shù)小時

反應(yīng)的程度與用藥劑量和飲酒量成正比

飲用白酒較啤酒、含酒精飲料等反應(yīng)重用藥期間飲酒較停藥后飲酒反應(yīng)重。

第28頁/共47頁

而且具有持續(xù)性和反復(fù)性特點(diǎn)，如果繼續(xù)飲酒仍可出現(xiàn)同樣癥狀兒童、老年人及過敏體質(zhì)者更嚴(yán)重，如搶救不及時，也可引起死亡

第29頁/共47頁七、雙硫侖樣反應(yīng)的救治經(jīng)過

一旦出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)，應(yīng)及時停藥和停用含乙醇制品，輕者可自行緩解，較重者需吸氧及對癥治療。具體措施如下：第30頁/共47頁患者就診后邊搶救邊詢問病史，立即使患者取平臥位、吸氧、測生命體征并記錄。對嚴(yán)重呼吸困難者行氣管插管以維持呼吸功能對休克的患者迅速建立靜脈通路，快速補(bǔ)充晶體液，必要時給予多巴胺等升壓藥，積極治療以縮短低血壓期

第31頁/共47頁對原有心腦血管疾病患者同時給予心電監(jiān)護(hù)，嚴(yán)密觀察心率、心律的變化對確診為雙硫侖樣反應(yīng)的患者也應(yīng)作心電圖、血常規(guī)、電解質(zhì)檢查，以排除多種疾病共存而延誤治療。給予心電、血壓和血氧飽和度監(jiān)測，監(jiān)測肝、腎功能指標(biāo)及電解質(zhì)濃度，如有異常及時處理

第32頁/共47頁因起病突然，癥狀明顯，患者及家屬均有緊張、恐懼心理。護(hù)士應(yīng)安慰患者，勸慰家屬，向其說明病因，介紹成功的病例，做好心理疏導(dǎo)工作，使其能積極配合治療及護(hù)理。

第33頁/共47頁對癥處理①可洗胃排除胃內(nèi)乙醇，減少乙醇吸收②靜脈點(diǎn)滴葡萄糖注射液、大劑量維生素Ｃ

3g～5g等進(jìn)行護(hù)肝治療，促進(jìn)乙醇代謝和排泄③應(yīng)用抗組胺類藥物，肌肉注射非那根或苯海拉明25mg～50mg；地塞米松5mg～10mg靜脈推注第34頁/共47頁④抽搐的患者給予安定5mg～10mg,稀釋后靜脈推注或肌肉注射⑤有精神癥狀者，給予氟哌啶醇5mg肌肉注射或納洛酮0.4~0.8mg靜脈滴注⑥對頑固性嘔吐者，給予甲氧氯普胺10mg靜脈推注，維生素B6200mg～1000mg靜脈點(diǎn)滴第35頁/共47頁病例分析一

向某，男，67歲,于2014

年1

月28日因咳嗽、咳痰5日前來就診,測血壓168/110mmHg，診斷為肺部感染,既往有“高血壓”病史多年，就診時自訴一周內(nèi)無飲酒史，頭孢皮試（-），給予0.9%氯化鈉250ml+頭孢噻肟鈉4g靜滴,

滴速為60滴/min。輸液約5分鐘后出現(xiàn)口唇發(fā)麻、嚴(yán)重的頭暈、心悸、氣短、胸痛、胸悶、口唇紫紺、環(huán)燥不安、顏面及全身皮膚潮紅、隨即出現(xiàn)意識障礙。

第36頁/共47頁查體:神志模糊,全身皮膚潮紅,四肢冰涼，結(jié)膜充血,T37℃,P120次/min,R36次/min,BP80/40mmHg雙肺滿布濕羅音。立即停用頭孢噻肟，并給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)、地塞米松10mg、腎上腺素1mg靜脈推注,生理鹽水500ml+VitC

2g+10%葡萄糖酸鈣2g,靜脈輸入，非那根針25mg肌注，約1小時后病情減輕；2小時輸液結(jié)束時,心率、呼吸、血壓恢復(fù)正常,癥狀好轉(zhuǎn)，追問病人曾于2014年1月24日飲酒。第37頁/共47頁病例分析二患者,徐某，男，59歲，2014年6月9日因“反復(fù)咳嗽咳痰二十余年，再發(fā)加重伴喘息一周”收入院，入院診斷:慢性阻塞性肺病急性加重期。6月5日曾飲少量白酒，醫(yī)生詢問病史時病人未如實(shí)告知飲酒史，給予靜滴頭孢替唑鈉4g,滴速為50滴/min，結(jié)束后患者于14:40出現(xiàn)頭暈、心悸、氣短、胸悶、口唇紫紺、環(huán)燥不安、顏面潮紅。查體：神志清，合作，P

128次/min,R22次/min，BP100/60mmHg。立即給予吸氧、靜推地塞米松10mg、生理鹽水250ml+納洛酮0.8mg靜脈滴注30分鐘后癥狀減輕，2小時后癥狀消失，未再復(fù)發(fā)。第38頁/共47頁病例分析三

王某，男，54歲，2002年12月某日晚飯時,飲啤酒一杯約300ml，次日上午10:00左右，因呼吸道感染靜滴頭孢哌酮鈉5g，滴速為60滴/min。靜滴30分鐘時出現(xiàn)同側(cè)上肢發(fā)癢，潮紅，隨后面部全身皮膚潮紅，心悸，輕度氣短，胸部不適，頭暈。急速停用此藥，靜脈輸入10%GS250ml+VitC2g，20分鐘癥狀減輕,逐漸消失,停用頭孢哌酮后未再出現(xiàn)上述癥狀。第39頁/共47頁七、雙硫侖樣反應(yīng)診治中的注意事項(xiàng)

對此類患者要一邊積極對癥救治，一邊詳細(xì)詢問病史，以免誤診誤治有些患者病史隱匿，在使用上述藥物期間無明確飲酒史，進(jìn)食富含酪胺、多巴胺、5-羥色胺、組氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、3,4一二羥苯丙氨酸等成分的食物或發(fā)酵、淹漬食品可導(dǎo)致本癥的發(fā)生

第40頁/共47頁要注意與乙醇中毒、戒酒綜合征、食物中毒、藥物過敏、心腦血管病和呼吸系統(tǒng)等疾病的鑒別診斷，必要時檢測血中乙醛濃度以明確診斷對血壓過高或過低者慎用非那根，因該藥有引起血壓過高或過低的副作用控制精神癥狀時對血壓過低者禁用氯丙嗪第41頁/共47頁與戒酒綜合征鑒別戒酒綜合癥發(fā)生在長期(2～3周以上)大量飲酒，而突然停止飲酒或明顯減量時，病人會隨之產(chǎn)生一系列的癥狀和體征，這些癥狀和體征被稱為戒酒綜合癥或脫癔癥候群，多發(fā)生在已有軀體依賴的酗酒者戒酒綜合癥的臨床表現(xiàn)很多，比如焦慮不安、失眠、惡心、嘔吐、頭部肢體的抖動、視覺性幻覺、煩躁甚至癲癇等等因此長期嗜酒特別是飲酒量較大的人，如果想戒酒或因疾病等原因要停止飲酒時，應(yīng)警惕戒酒綜合癥的發(fā)生。建議患者在5～7天內(nèi)逐漸減少飲酒量，然后完全戒掉并服用小劑量安定以防止輕度戒酒癥狀的出現(xiàn)，還需補(bǔ)充鉀離子、鎂離子、維生素B等第42頁/共47頁與乙醇中毒鑒別毒物接觸史：有明確的過量乙醇攝入史臨床表現(xiàn)：乙醇中毒者呼出氣中有濃厚的乙醇味，臨床表現(xiàn)與患者的飲酒量、耐受