難治性哮喘的診斷和治療進(jìn)展

關(guān)于難治性哮喘的診斷和治療進(jìn)展第1頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日前言通過吸入激素（ICS）和吸入β2受體激動(dòng)劑治療后，大多數(shù)哮喘患者能達(dá)到有效控制，但是臨床上仍有約5%～10%的哮喘患者通過常規(guī)治療包括使用高劑量吸入型糖皮質(zhì)激素后仍不能有效控制，臨床上通常稱為“難治性哮喘”(Difficultasthma,DA)。難治性哮喘的病因復(fù)雜，治療棘手，病情遷延易并發(fā)肺源性心臟病、呼吸衰竭，甚至致死。

第2頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日定義和診斷美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（ATS）使用“頑固性哮喘”（Refractoryasthma,RA）來(lái)描述這類治療困難的哮喘。定義：在排除其他診斷，導(dǎo)致哮喘加重的因素得到控制，患者治療依從性較好等，患者仍具有下列1條主要標(biāo)準(zhǔn)和2條次要標(biāo)準(zhǔn)的哮喘。第3頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日定義和診斷主要標(biāo)準(zhǔn)：為使哮喘控制到輕至中度水平：①需不間斷或基本不間斷（1年中超過50%的時(shí)間）使用口服糖皮質(zhì)激素；②需要高劑量吸入糖皮質(zhì)激素等。高劑量ICS的標(biāo)準(zhǔn)為：二丙酸倍氯米松>1260μg/d；

布地奈德>1200μg/d；

氟尼縮松和曲安縮松>2000μg/d;

丙酸氟替卡松>880μg/d.第4頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日定義和診斷次要標(biāo)準(zhǔn)：①除ICS治療外，每天需要支氣管擴(kuò)張藥②需要每天或幾乎每天使用短效β2受體激動(dòng)劑③持續(xù)的氣流阻塞（FEV1<80%預(yù)計(jì)值；PEF日內(nèi)變異率>20%）④每年至少1次因哮喘去急診就診⑤每年口服糖皮質(zhì)激素至少加量3次以上⑥口服或吸入糖皮質(zhì)激素減量≤25%時(shí)癥狀立即惡化⑦既往有幾乎致命的哮喘發(fā)作第5頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日定義和診斷高劑量吸入激素反應(yīng)性作為最重要的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上對(duì)于判定患者哮喘是否“難治”具有重要的指導(dǎo)意義。第6頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的臨床類型和特征

1.急性重癥哮喘2.脆性哮喘3.慢性難治性哮喘4.致死性哮喘

第7頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的臨床類型和特征急性重癥哮喘:(1)常伴有高碳酸血癥或需要機(jī)械通氣；(2)即使接受了“充分的”治療后,仍可再次出現(xiàn)這種嚴(yán)重發(fā)作；(3)需要接受多個(gè)療程的全身性激素治療；(4)常見誘因:未及時(shí)給予抗炎藥物治療、對(duì)阿司匹林等非甾體類抗炎藥物過敏、職業(yè)性哮喘、心理社會(huì)性因素等。第8頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的臨床類型和特征脆性哮喘：I型：雖經(jīng)積極、正規(guī)治療,仍有持續(xù)性、極其明顯的最大呼氣流量（PEF）波動(dòng)和反復(fù)哮喘發(fā)作Ⅱ型：在哮喘控制“良好”的情況下,突然急性哮喘發(fā)作第9頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的臨床類型和特征脆性哮喘的特點(diǎn)：(1)可在沒有明顯觸發(fā)因子的情況下,在數(shù)分鐘(I型)-數(shù)小時(shí)(Ⅱ型)內(nèi)發(fā)作哮喘；(2)長(zhǎng)期給予激素(口服或吸入)治療不能防止其急性發(fā)作；(3)發(fā)作間歇期肺功能可能正常；(4)PEF變異率大多在夜間或凌晨肺功能急性降低；(5)危險(xiǎn)因素:包括特應(yīng)性、突發(fā)的食物不耐受、心理社會(huì)學(xué)因素等。第10頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的臨床類型和特征慢性難治性哮喘:存在持續(xù)性、“固定性”氣道阻塞。(1)肺功能進(jìn)行性下降；(2)口服激素常無(wú)效,表現(xiàn)為激素部分抵抗或激素依賴。第11頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的臨床類型和特征致死性哮喘:(1)發(fā)作時(shí)需要?dú)夤懿骞艿暮粑ソ撸?2)伴有呼吸性酸中毒的哮喘發(fā)作；(3)在長(zhǎng)期口服激素的情況下仍有2次以上因哮喘發(fā)作而住院；(4)有過2次哮喘伴發(fā)氣胸或縱隔氣腫；(5)危險(xiǎn)因素:包括血EOS明顯增加、PEF波動(dòng)率明顯增大、大量吸煙、高齡、低FEV1等。第12頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的常見原因及對(duì)策DA的原因很多，對(duì)于某個(gè)具體病人來(lái)說(shuō)，其中一個(gè)或多個(gè)原因起著主要的作用。只有明確原因，采取相應(yīng)的對(duì)策，才能使其DA臨床癥狀得以緩解。

第13頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的常見原因及對(duì)策

（一）變應(yīng)原未消除并持續(xù)接觸：

最常見的三大類吸入性過敏原：塵螨:全球分布的抗原性最強(qiáng)的變應(yīng)原，

廣泛存在于被褥、枕頭、地毯等處?；ǚ郏杭竟?jié)性發(fā)作。豚草、黃蒿、構(gòu)樹花粉等。霉菌：鏈格胞霉(Alternaria)已被確認(rèn)是重要危險(xiǎn)因子。第14頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的常見原因及對(duì)策與DA有關(guān)的其他變應(yīng)原:①阿司匹林等解熱鎮(zhèn)痛藥物（高度重視）②食物或添加劑過敏③某些致喘因子：絲棉衣服或蠶絲、羽絨枕頭或油漆氣味、樟木箱、蟑螂等④職業(yè)性變應(yīng)原：鄰苯二甲酸酐(PA)、甲苯二異氰酸甲酯(TDI)、木塵、蠶絲、鼠尿等第15頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的常見原因及對(duì)策對(duì)策：（1）詳盡而系統(tǒng)地詢問病史（2）指導(dǎo)哮喘患者記好“哮喘日記”，并由臨床醫(yī)師定期分析第16頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的常見原因及對(duì)策（3）過敏原皮試、血清總IgE和抗原特異性IgE含量的測(cè)定、外周血或痰液EOS計(jì)數(shù)、乙酰甲膽堿激發(fā)試驗(yàn)、ECP含量測(cè)定，以及吸入性變應(yīng)原過篩試驗(yàn)（phadiatop）等，查明變應(yīng)原的種類。（4）對(duì)于可疑的致喘因子，盡量采用排除法，觀察其對(duì)患者哮喘癥狀的影響。第17頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的常見原因及對(duì)策（二）胃食道反流(GER)引起的哮喘：“胃型哮喘”胃內(nèi)容通過食道下端括約肌頻繁地逆流到食道內(nèi)引起的一系列癥狀的臨床征候群引起難治性哮喘的常見原因（46%、47%）

第18頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的常見原因及對(duì)策機(jī)制：由于酸性胃內(nèi)容反流到食道刺激食道中下段粘膜感受器，通過迷走神經(jīng)反射性地引起支氣管平滑肌痙攣也可因少量胃內(nèi)容物被誤吸入呼吸道，直接刺激氣道內(nèi)迷走神經(jīng)感受器引起氣道收縮。對(duì)策：同時(shí)治療胃食道反流。第19頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的常見原因及對(duì)策

（三）副鼻竇炎引起的哮喘難治化：可能機(jī)制：（1）副鼻竇粘膜上皮受炎性刺激后，經(jīng)過副交感神經(jīng)的鼻-支氣管反射，從而引起支氣管痙攣（2）副鼻竇內(nèi)的細(xì)菌隨鼻竇分泌物向下流進(jìn)支氣管和肺，加重氣道炎癥和阻塞（3）上、下氣道形成的慢性嗜酸細(xì)胞性炎癥，使纖毛清除功能受損、上皮細(xì)胞下的M-膽堿能神經(jīng)受體暴露等第20頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的常見原因及對(duì)策診斷：臨床癥狀（慢性鼻塞、流膿涕、頭暈）體征（副鼻竇壓痛）副鼻竇腔穿刺抽出膿性液體副鼻竇X線攝影（X線相的Wald診斷標(biāo)準(zhǔn)）①一側(cè)或兩側(cè)上頜竇彌漫性密度增高②粘膜厚度≥5mm③氣液相（頭顱CT）第21頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的常見原因及對(duì)策對(duì)策：①下鼻甲穿刺抽膿，根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用適當(dāng)抗生素治療4-6周②外科手術(shù)治療：鼻內(nèi)上頜竇造口術(shù)，Caldwell-LUC手術(shù)，鼻內(nèi)、鼻外或竇內(nèi)開篩術(shù)，額篩竇切開術(shù)，額竇堵塞術(shù)或蝶竇手術(shù)，功能性內(nèi)窺鏡鼻竇手術(shù)等③1%麻黃素和1%阿托品溶液滴鼻，暫時(shí)消除鼻塞癥狀第22頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的常見原因及對(duì)策

（四）平喘藥的“耐藥”：對(duì)常用平喘藥產(chǎn)生-耐藥（tolerance）-失敏（disensitization）-快速減敏（tachyphylaxis）原因：β2受體激動(dòng)劑的應(yīng)用可使位于細(xì)胞膜上的β腎上腺素受體內(nèi)陷(Interlization)、數(shù)量減少，出現(xiàn)向下調(diào)節(jié)(down-regulation)和α受體增加或致敏性增加所致。第23頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的常見原因及對(duì)策長(zhǎng)期、規(guī)則地單獨(dú)應(yīng)用β2受體激動(dòng)劑可掩蓋氣道炎癥的存在。一旦停用該藥，在24小時(shí)內(nèi)患者的氣道反應(yīng)性顯著增高，并可持續(xù)2周以上。氣道反應(yīng)性的增高，可使哮喘患者對(duì)各種刺激更為敏感，使哮喘病情惡化，難以控制。

第24頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的常見原因及對(duì)策對(duì)策：(1)關(guān)鍵在于合理應(yīng)用β2受體激動(dòng)劑等平喘藥物：①間歇發(fā)作性哮喘：按需應(yīng)用短效β2受體激動(dòng)劑氣霧劑②慢性持續(xù)性哮喘：短效β2受體激動(dòng)劑氣霧劑等，長(zhǎng)期加用吸入性糖皮質(zhì)激素（必要時(shí)同時(shí)給予白三烯受體拮抗劑或茶堿控釋片或長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑）第25頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的常見原因及對(duì)策（2）應(yīng)當(dāng)避免長(zhǎng)期、單一地大量應(yīng)用β2受體激動(dòng)劑治療哮喘。必要時(shí)同時(shí)給予酮替芬、氮卓斯?。╝zelastine）或糖皮質(zhì)激素，以促進(jìn)業(yè)已下調(diào)的β2受體的恢復(fù)。（3）正規(guī)則應(yīng)用β2受體激動(dòng)劑的哮喘患者如病情惡化，即使該藥已無(wú)效也不可立即停藥，以免加重病情。第26頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的常見原因及對(duì)策（五）抗β2受體自身抗體的存在：Venter等1980年首次報(bào)告了支氣管哮喘患者血清中存在有β2AR自身抗體。哮喘患者體內(nèi)抗β2受體自身抗體形成后，可像配基一樣與β2受體結(jié)合，調(diào)節(jié)腺苷環(huán)化酶(AA)的活性；也可以封閉β2受體，導(dǎo)致β2受體功能低下，使β受體與α受體、膽堿受體之間的平衡失調(diào)，導(dǎo)致DA的形成。第27頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的常見原因及對(duì)策對(duì)策：有條件者直接檢測(cè)哮喘患者血清中抗β2受體的有無(wú)通過間接方法證實(shí)哮喘患者血清中有無(wú)β受體的“阻斷因子”應(yīng)用較大劑量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑試用胸導(dǎo)管引流（TDD）術(shù)第28頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的常見原因及對(duì)策（六）潛在的肺部感染

難治性哮喘可能與肺炎支原體、肺炎衣原體等潛在感染有關(guān)有學(xué)者主張給予克拉霉素等治療第29頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的常見原因及對(duì)策（七）依從性差：導(dǎo)致難治性哮喘的重要原因。表現(xiàn)為：①不能按規(guī)定劑量、療程用藥，未正確掌握吸入技術(shù)；②不能按規(guī)定的要求記“哮喘日記”、不能定時(shí)應(yīng)用袖珍式峰速儀測(cè)定并記錄PEF值；③不能準(zhǔn)確地描述自己的病情和用藥情況；④不能定期來(lái)院復(fù)診。

第30頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的常見原因及對(duì)策對(duì)策：（1）加強(qiáng)對(duì)病人及家屬的教育，建立醫(yī)患之間的良好的合作關(guān)系（2）根據(jù)哮喘患者造成依從性的具體原因，采取相應(yīng)措施（3）盡量開設(shè)哮喘專病門診“熱線電話”第31頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的常見原因及對(duì)策（八）特應(yīng)性哮喘：哮喘屬于多基因遺傳病，由位于不同染色體上成對(duì)的致病基因共同作用而引起。特應(yīng)性(atopy)患者作過敏原皮試時(shí)往往對(duì)多種過敏原均呈陽(yáng)性反應(yīng)。這種患者減敏治療的療效往往不好，成為DA的原因之一。第32頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的常見原因及對(duì)策研究還發(fā)現(xiàn)β2受體的遺傳具有多態(tài)性（polymorphism）重癥哮喘和激素依賴型哮喘病人有高頻率的Gly16，即16位的精氨酸（Arg）被甘氨酸（Gly）替換的頻率較高第33頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的常見原因及對(duì)策對(duì)策：（1）遺傳篩查有助于確定易感哮喘的高危者，對(duì)這類人群在幼年即進(jìn)行哮喘的預(yù)防和治療。（2）具有不同遺傳變異的個(gè)體可能會(huì)對(duì)同一種治療有不同的反應(yīng)，因此了解某一具體哮喘病人的基因型有助于制定最佳的治療方案。（3）如果能確定與支氣管哮喘發(fā)病有關(guān)的一個(gè)關(guān)鍵基因，可望采取基因治療。第34頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的常見原因及對(duì)策（九）尚未接受正規(guī)抗哮喘治療的患者在所謂“難治性”哮喘病人中，有相當(dāng)多的人從未接受過正規(guī)的抗哮喘治療。這種病人按照WHO等推薦的GINA方案進(jìn)行正確的預(yù)防和治療，?？色@得滿意的療效。第35頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的常見原因及對(duì)策（十）患者的精神及心理因素哮喘是一種身心疾病,不良的心理因素是其發(fā)病及影響療效的重要原因。心理情緒誘發(fā)哮喘多在哮喘長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作的基礎(chǔ)上發(fā)生?？赡芤虼竽X皮質(zhì)興奮作用丘腦、引起迷走神經(jīng)興奮,分泌乙酰膽堿,增加支氣管平滑肌的張力而導(dǎo)致發(fā)作。第36頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的常見原因及對(duì)策對(duì)策：除常規(guī)治療外,應(yīng)注意對(duì)哮喘患者的心理疏導(dǎo),防止情緒波動(dòng)誘發(fā)或加重哮喘。第37頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日非支氣管哮喘所致的“難治性哮喘”原因1.咽部疾?。貉屎蟊谀撃[、扁桃體肥大、腺樣體肥大等2.喉部疾?。海?）急性喉炎（2）喉白喉（3）喉氣管支氣管炎（4）先天性喉喘鳴即喉軟骨軟化病（5）喉蹼（6）喉乳頭狀瘤3.支氣管狹窄或軟化：多為先天性第38頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日非支氣管哮喘所致的“難治性哮喘”原因4.氣道異物：好發(fā)于幼兒及學(xué)齡前期，有吸入異物史，嗆咳可有可無(wú)。因異物多數(shù)阻塞在氣管或較大氣管，因此表現(xiàn)以吸氣困難、吸氣性喘鳴為主。（呼氣相）攝片，必要時(shí)支氣管鏡檢查。5.縱隔疾?。簮盒粤馨土觥⑸窠?jīng)母細(xì)胞瘤、胸腺瘤和胸腺肥大（包括生理性肥大）等。6.支氣管淋巴結(jié)結(jié)核：腫大淋巴結(jié)壓迫支氣管或因結(jié)核病變腐蝕和侵入支氣管壁導(dǎo)致部分或完全阻塞，出現(xiàn)陣發(fā)性痙攣性咳嗽伴喘息、呼吸困難。第39頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日非支氣管哮喘所致的“難治性哮喘”原因7.心源性哮喘：濕羅音多見，平喘藥效果差，心電圖、心臟超聲檢查可發(fā)現(xiàn)心率失常和心臟增大等。初次發(fā)作與哮喘急性發(fā)作難鑒別時(shí)，可應(yīng)用靜脈氨茶堿，禁用腎上腺素或嗎啡。8.囊性纖維性變（cysticfibrosis,CF）：嬰兒期起病，彌漫性慢性阻塞性肺病，胰腺功能不全及汗液中鈉、氯濃度較正常高3-5倍。

第40頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日非支氣管哮喘所致的“難治性哮喘”原因9.肺嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)癥（PIE）：病程較短，痰液內(nèi)EOS、末梢血EOS計(jì)數(shù)升高，X線胸片顯示浸潤(rùn)性病灶，糖皮質(zhì)激素治療后48小時(shí)內(nèi)，癥狀和X線表現(xiàn)可迅速消失。10.其它尚需鑒別的疾?。簹夤墉h(huán)狀血管壓迫、氣管食管瘺、原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙綜合癥、原發(fā)性免疫缺陷、變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病、肉芽腫性肺部疾病等。第41頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的藥物治療

1.環(huán)孢素（CSA）主要通過干擾淋巴細(xì)胞的信息傳遞通路而抑制其功能。對(duì)肥大細(xì)胞、Eos、嗜堿粒細(xì)胞等多種免疫效應(yīng)細(xì)胞亦具較強(qiáng)抑制作用。有報(bào)道>7.5mg/(kg·d)口服為大劑量，5～7.5mg/(kg·d)為中劑量，<5mg/（kg·d）為小劑量，口服療程一般為12～36周。其主要不良反應(yīng)是腎毒性，其他如高血壓、多毛、頭痛、手顫及流感樣癥狀亦較常見。

第42頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的藥物治療2.甲氨蝶呤MTX小劑量有抗炎作用。具體機(jī)制不明，可能包括抑制嗜堿粒細(xì)胞釋放組胺，抑制單核細(xì)胞釋放IL-1等細(xì)胞因子，降低中性粒細(xì)胞的趨化作用等。推薦劑量為小劑量5～25mg/周，共4～6周，亦有報(bào)道使用24周以上。MTX的不良反應(yīng)較多，輕者如惡心嘔吐、粘膜潰瘍、肝功能異常和粒細(xì)胞減少，減量或停藥后可恢復(fù)；重者偶可引起肝纖維化、骨髓抑制和真菌感染等。第43頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA的藥物治療3.金制劑（金諾芬,auranofin）可抑制嗜堿粒細(xì)胞釋放組胺，抑制介質(zhì)引起的平滑肌收縮,抑制肥大細(xì)胞釋放組胺和白三烯，以及抑制抗體產(chǎn)生。金諾芬口服3mg,Bid,療程7～17月不等。其主要不良反應(yīng)為蕁麻疹、口腔炎和濕疹加重，腹瀉常