復(fù)雜性尿路感染的發(fā)病機(jī)理及治療策略

復(fù)雜性尿路感染的發(fā)病機(jī)理及治療策略第1頁(yè)/共54頁(yè)主要內(nèi)容一、定義與概述二、發(fā)病機(jī)理三、治療對(duì)策第2頁(yè)/共54頁(yè)尿路感染的發(fā)病率與流行病學(xué)感染來(lái)源：社區(qū)獲得性，醫(yī)源性，ICU獲得性；發(fā)病率：40-50%女性一生中至少經(jīng)歷一次UTI。成年婦女中，細(xì)菌尿發(fā)病和流行與年齡、性活動(dòng)的程度和避孕方式有關(guān)。年齡與性別：嬰兒期，學(xué)齡前兒童，青春期-生育年齡婦女，老年期；男性UTI（兩個(gè)10：1）。第3頁(yè)/共54頁(yè)第4頁(yè)/共54頁(yè)尿路感染的發(fā)病率與流行病學(xué)特珠群體：同性戀嗜好者，長(zhǎng)期提供性服務(wù)者；存在易感因素的群體：尿路結(jié)構(gòu)或功能上不完善。腎移植(35-79%)、糖尿病、妊娠(4-10%)、脊髓損傷、尿路操作等第5頁(yè)/共54頁(yè)尿路感染的定義與分類(lèi)

真性細(xì)菌尿，無(wú)癥狀性細(xì)菌尿（又隱匿性細(xì)菌尿）與癥狀性細(xì)菌尿；

初發(fā)尿感與再發(fā)性尿感，復(fù)發(fā)感染與重新感染；

上尿路感染與下尿路感染；

無(wú)癥狀細(xì)菌尿，急性膀胱炎，急性腎盂腎炎

單純性尿路感染與復(fù)雜性尿路感染。慢性腎盂腎炎，返流性腎病，梗阻性腎病第6頁(yè)/共54頁(yè)尿路感染的定義與分類(lèi)尿道綜合征(微生物感染性和非微生物感染性)淋病非淋菌性尿道炎嗜酸粒細(xì)胞性膀胱炎第7頁(yè)/共54頁(yè)復(fù)雜性尿路感染

患者方面：其尿路或腎臟本身結(jié)構(gòu)、功能上存在缺陷；機(jī)體存在易感因素；致病菌方面：毒力(virulence)與尿路致病力(uropathogenic)抗藥性常見(jiàn)類(lèi)型：第8頁(yè)/共54頁(yè)主要內(nèi)容一、定義與概述二、發(fā)病機(jī)理(兩個(gè)95％)三、治療對(duì)策第9頁(yè)/共54頁(yè)上行感染(AcendingInfection)上行性感染的起源：胃腸道作為尿路感染病原體源泉的證據(jù)：女性和同性戀患者，UTI的危險(xiǎn)性明顯升高；腸道正常菌群發(fā)生變化(使用抗菌素或住院)，UTI的致病原亦隨著發(fā)生變化，此時(shí)的致UTI的病原體不再是大腸桿菌，主要是易產(chǎn)生耐藥性的G-菌屬，包括銅綠假單胞菌、變形桿菌和粘質(zhì)沙雷氏菌第10頁(yè)/共54頁(yè)上行感染(AcendingInfection)能長(zhǎng)期居住在結(jié)腸中的某些特珠克隆大腸桿菌所具有的特性，正是其產(chǎn)生尿道致病性的所必須的；上行感染的第一步：糞源性病原體從結(jié)腸移行至尿道遠(yuǎn)端、尿道周?chē)M織或女性陰道前庭。防御移行的主要機(jī)制：正常陰道菌群：乳酸桿菌維持陰道酸性環(huán)境；干擾尿道病原體的粘附；產(chǎn)生過(guò)氧化氫或鹵化物；男性：解剖分離，長(zhǎng)尿道，前列腺液。第11頁(yè)/共54頁(yè)上行感染(AcendingInfection)正常防御移行機(jī)制的臨床意義：絕經(jīng)后婦女，雌激素缺乏，致陰道缺少乳酸桿菌、高PH值，反復(fù)UTI。全身或局部激素替代預(yù)防。生育年齡婦女，使用殺精子藥物和/或同時(shí)使用子宮帽(節(jié)育環(huán))，均可殺滅乳酸桿菌，導(dǎo)致UTI危險(xiǎn)性增加，應(yīng)改用其它避孕措施或用乳酸桿菌和正常陰道菌群的其它成分重建。第12頁(yè)/共54頁(yè)上行感染(AcendingInfection)成功移行導(dǎo)致持續(xù)性細(xì)菌尿的影響因素：移行的病原體是否有表面粘附素；患者尿路粘膜上皮細(xì)胞是否對(duì)病原體表面粘附素具有高親和力受體；病原體生理性移行致膀胱；不分泌ABH血型抗原者；第13頁(yè)/共54頁(yè)上行感染(AcendingInfection)上行感染的第二步：病原體進(jìn)入膀胱機(jī)制不明：可能與排尿結(jié)束時(shí)，存在尿的湍流或返流有關(guān)；病原體的特性及其與尿道上皮細(xì)胞相互作用的特點(diǎn)；肯定的機(jī)制：尿道和膀胱內(nèi)操作；如膀胱鏡檢、泌尿道手術(shù)和停留導(dǎo)尿管；性交、手淫(特別存在某些易感因素時(shí))。臨床意義：性交后服用單劑量抗生素，衛(wèi)生習(xí)慣，慎用尿路侵襲性操作。第14頁(yè)/共54頁(yè)上行感染(AcendingInfection)正常膀胱防御尿路感染的主要機(jī)制：水流動(dòng)力學(xué)防御機(jī)制：定期排尿清除細(xì)菌；理化防御機(jī)制正常尿液及其成分具有殺菌作用；如尿素、有機(jī)酸、鹽、低分子量的多氨類(lèi)等，低PH值、高/低滲；膀胱粘膜的殺菌作用(免疫防御機(jī)制)；臨床意義：膀胱殘余尿、排尿不充分、膀胱異物或結(jié)石、膀胱壓力增加或膀胱第15頁(yè)/共54頁(yè)上行感染(AcendingInfection)粘膜以前的炎癥損傷均可使膀胱清除細(xì)菌能力喪失。上行感染的第三步：膀胱-輸尿管返流(UVR)。原發(fā)性UVR：可能由于胚胎發(fā)育異常，輸尿管芽異位，輸尿管的膀胱壁內(nèi)段變短(瓣膜機(jī)制喪失)。先天性解剖異常：輸尿管旁憩室、后位尿道瓣膜、輸尿管腎盂連接處梗阻、復(fù)式輸尿管、尿道下裂、輸尿管疝等。第16頁(yè)/共54頁(yè)上行感染(AcendingInfection)繼發(fā)性UVR：新生兒：胚胎發(fā)育的其它異常導(dǎo)致梗阻，如骨髓增生異常、脊髓脊膜膨出導(dǎo)致神經(jīng)性膀胱(高壓性梗阻)；嬰兒：膀胱括約肌功能失調(diào)。兩種不同的返流和功能異常狀態(tài)。成人：脊髓損傷、膀胱腫瘤、前列腺肥大、尿路結(jié)石及結(jié)石套扎術(shù)所致輸尿管口處電灼傷。第17頁(yè)/共54頁(yè)上行感染(AcendingInfection)先天性UVR常見(jiàn)于男孩(>5倍女孩)，并有家族聚積現(xiàn)象；感染可以導(dǎo)致返流，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已得到驗(yàn)證。臨床表明感染并不是導(dǎo)致返流的必要原因；但感染可加重有缺陷輸尿管膀胱連接處的返流或增加返流的嚴(yán)重程度。返流的嚴(yán)重程度：排泄性膀胱輸尿管造影。I-V級(jí)第18頁(yè)/共54頁(yè)上行感染(AcendingInfection)上行感染的最后一步：腎內(nèi)返流。主要機(jī)制：兩個(gè)著名的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：Hodson及其同事通過(guò)切除小豬仔的輸尿管膀胱壁內(nèi)段的前壁，誘導(dǎo)UVR。Ransley和Risdon進(jìn)一步深化該實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)返流性腎乳頭和非返流腎乳頭。返流性腎乳頭主要分布在腎臟的上、下極，具有開(kāi)放管，在出現(xiàn)腎盞內(nèi)高壓時(shí)，可允許病原第19頁(yè)/共54頁(yè)上行感染(AcendingInfection)體向腎實(shí)質(zhì)擴(kuò)展；非返流性乳頭主要分布在腎臟中部區(qū)域，遇到腎盞內(nèi)高壓時(shí)，處于關(guān)閉狀態(tài)。UVR和腎內(nèi)返流共同作用是導(dǎo)致腎臟炎癥和慢性腎盂腎炎特征性疤痕形成的主要機(jī)制。臨床意義：長(zhǎng)期抗生素治療對(duì)減少返流、減輕腎疤痕的形成、防止萎縮腎形成、緩解腎損害有益。第20頁(yè)/共54頁(yè)上行感染(AcendingInfection)UVR，UTI和腎臟疤痕。UVR，UTI與腎臟疾病的相關(guān)問(wèn)題：一般人群及有其它腎臟表現(xiàn)如蛋白尿、高血壓的患者中，UVR的確切發(fā)生率不清楚；非腎盂腎炎形式的慢性腎病患者可檢出UVR發(fā)生率增加；UVR或UTI除引起腎疤痕外，還可引起腎萎縮。第21頁(yè)/共54頁(yè)上行感染(AcendingInfection)UVR引起腎功能損害的可能原因：UTI，高血壓，并發(fā)腎小球疾病，尿梗阻，濫用止痛藥。總之：決定上行感染由膀胱擴(kuò)展到腎實(shí)質(zhì)有兩個(gè)決定因素：輸尿管插入膀胱的先天性解剖異常是導(dǎo)致UVR的最常見(jiàn)原因。具有特征性開(kāi)放管的返流性腎乳頭的存在是導(dǎo)致腎內(nèi)返流的主要機(jī)制。第22頁(yè)/共54頁(yè)血源性UTI(HematogenousUTI)概述：血源性UTI占總UTI的比率<3%，主要致病菌為金黃色葡萄球菌、沙門(mén)氏菌屬、銅綠假單胞菌和念珠菌屬，其它包括布魯氏菌、諾卡菌屬、放線菌屬和結(jié)核分支桿菌。除非有易感因素存在，病原體經(jīng)血液種植于腎臟形成細(xì)菌尿很難發(fā)生，一般10天內(nèi)就被清除。第23頁(yè)/共54頁(yè)血源性UTI(HematogenousUTI)造成血源性UTI常見(jiàn)誘因：尿流的完全或不完全性梗阻；腎內(nèi)梗阻：疤痕或小管內(nèi)藥物沉積如磺胺藥；血管因素：腎動(dòng)脈狹窄，腎靜脈狹窄，失血性低血壓，急性或慢性高血壓；其它因素：多囊腎，糖尿病，K+缺失，止痛藥，腎按摩。第24頁(yè)/共54頁(yè)細(xì)菌的毒性與復(fù)雜性UTI概述：兩個(gè)95%(上行感染和大腸桿菌)。大腸桿菌是絕大部分(95%)UTI的主要病原體；兩者的關(guān)系式可簡(jiǎn)單表示為：非致病性大腸桿菌+“有病的尿路”=UTI；致病性大腸桿菌+“有病的尿路”或“無(wú)病的尿路”=UTI；上行感染占UTI感染途徑95%。第25頁(yè)/共54頁(yè)細(xì)菌的毒性與復(fù)雜性UTI男性UTI中，糞腸球菌所占比例明顯升高與糞腸球菌易在包皮圬中移行有關(guān)。住院病人UTI：粘質(zhì)沙雷氏菌、綠膿桿菌和變形桿菌。年輕性活動(dòng)頻繁女性UTI：腐生葡萄球菌。大腸桿菌的毒性與其表面生物化學(xué)特性有關(guān)。第26頁(yè)/共54頁(yè)細(xì)菌的毒性與復(fù)雜性UTI大腸桿菌毒性特征：借此常住腸道、陰道及上行感染并侵襲解剖正常的尿道。血清型研究發(fā)現(xiàn)，大腸正常菌叢、大腸異常菌叢、無(wú)癥狀性細(xì)菌尿和有癥狀性細(xì)菌尿，以及急性膀胱炎與急性腎盂腎炎來(lái)源的分離菌株，其表面生物化學(xué)特征均有不同。菌體表面分子：“O”抗原：其本身與尿路致病性無(wú)關(guān)，但它與第27頁(yè)/共54頁(yè)細(xì)菌的毒性與復(fù)雜性UTI致病性相關(guān)的其它基因緊密聯(lián)系。“K”抗原：大腸桿菌表達(dá)該抗原的密度與數(shù)量直接與其上行感染膀胱、輸尿管以至侵入腎實(shí)質(zhì)的尿道致病性有關(guān)。它可抑制吞噬細(xì)胞和補(bǔ)體介導(dǎo)的殺菌活性?！癏”抗原：似與其毒性無(wú)關(guān)。大腸桿菌的形態(tài)學(xué)特征：第28頁(yè)/共54頁(yè)細(xì)菌的毒性與復(fù)雜性UTI“光滑”型轉(zhuǎn)向“粗糙”型細(xì)菌克隆(毒性較低)：常見(jiàn)無(wú)癥狀細(xì)菌尿或正常大便菌叢。其特征為：對(duì)“O”型血漿失去反應(yīng)，粘附能力較弱，激活補(bǔ)體旁路途徑能力較強(qiáng)，對(duì)正常人血漿敏感。據(jù)此可知，使用抗生素治療無(wú)癥狀性UTI可能帶來(lái)兩個(gè)副作用：改變了正常的陰道菌叢，使?jié)撛谀虻乐虏≡装l(fā)生移行；第29頁(yè)/共54頁(yè)細(xì)菌的毒性與復(fù)雜性UTI清除了引起無(wú)癥狀細(xì)菌尿的低毒菌株，代之以重新感染更毒菌株，引起有癥狀性UTI。引起急性腎盂腎炎的(nephritogenic)大腸桿菌表面生物化學(xué)特點(diǎn)：細(xì)胞壁光滑；帶負(fù)電荷增加；能夠進(jìn)行疏水性相互作用；第30頁(yè)/共54頁(yè)細(xì)菌的毒性與復(fù)雜性UTI尿道致病性大腸桿菌的必備條件：完整性“O”抗原：培養(yǎng)板上的細(xì)菌克隆呈光滑型。帶負(fù)電荷的“K”抗原：從而使細(xì)菌具備了抗吞噬能力。大腸桿菌粘附尿路上皮細(xì)胞的機(jī)制：第31頁(yè)/共54頁(yè)細(xì)菌的毒性與復(fù)雜性UTI尿路致病性大腸桿菌表面特異性粘附素與尿路上皮細(xì)胞特異性受體相互作用。這些粘附素常表達(dá)在細(xì)菌纖毛或菌毛的頂部。I型纖毛：增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)組織破壞，與腎疤痕形成密切相關(guān)；其亞單位-FimH可介導(dǎo)粘附。II型纖毛：P菌毛、Pap菌毛和Gal-Gal菌毛。與上行感染引起腎盂腎炎的所有步驟緊密相關(guān)。第32頁(yè)/共54頁(yè)細(xì)菌的毒性與復(fù)雜性UTI與尿路致病性大腸桿菌毒性相關(guān)的其它特征：產(chǎn)生溶血素；產(chǎn)生鐵結(jié)合蛋白-產(chǎn)氣桿菌素；對(duì)抗正常人血清的殺菌作用；產(chǎn)生大腸桿菌素V等；產(chǎn)生內(nèi)毒素，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)；其它。評(píng)價(jià)尿路致病性大腸桿菌的毒性：侵入正常尿道的能力；進(jìn)入血流的能力；誘發(fā)眾多炎癥反應(yīng)能力，包括體溫、ESR、急第33頁(yè)/共54頁(yè)細(xì)菌的毒性與復(fù)雜性UTI性細(xì)胞因子反應(yīng)(IL-1、IL-6、IL-8、TNF-及其受體)和急性相反應(yīng)蛋白如CRP。致UTI的其它病原體的毒性特征奇異變形桿菌-三種酶：尿素酶/溶血素/蛋白酶?？死撞畻U菌屬：抗血清作用，產(chǎn)氣桿菌素，I型菌毛。糞腸球菌：能粘附于尿路上皮細(xì)胞及心內(nèi)膜。棒狀桿菌屬：強(qiáng)有力的尿素酶。第34頁(yè)/共54頁(yè)主要內(nèi)容一、定義與概述二、發(fā)病機(jī)理三、治療對(duì)策第35頁(yè)/共54頁(yè)治療策略(Therapystrategy)概述：抗生素治療的一般原則是基于某些重要的臨床藥理原理。淺表粘膜感染(膀胱和尿道)：只強(qiáng)調(diào)尿中抗生素有效濃度。深部組織感染(腎臟和前列腺)：同時(shí)強(qiáng)調(diào)血和尿中抗生素濃度，且重視抗生素的組織分布性。抗生素治療的目的：以最低的代價(jià)、少副作用第36頁(yè)/共54頁(yè)治療策略(Therapystrategy)及對(duì)抗生素耐藥菌叢的最大選擇性(窄譜)，達(dá)到：預(yù)防或治療全身性敗血癥；緩解癥狀；消滅隱蔽的感染灶；消滅腸道和陰道細(xì)菌庫(kù)中尿路致病菌；改善UTI長(zhǎng)期預(yù)后。必須強(qiáng)調(diào)不同類(lèi)型UTI應(yīng)采取不同形式的治療對(duì)策第37頁(yè)/共54頁(yè)治療策略(Therapystrategy)復(fù)雜性UTI的治療一般原則：目的主要是治療癥狀性尿路感染；無(wú)癥狀細(xì)菌尿病人如準(zhǔn)備行尿路器械檢查，亦需治療；訂立合理治療方案必須依據(jù)尿細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果；致病原的種類(lèi)多；對(duì)抗生素敏感性各異；竭盡所能糾正存在的復(fù)雜因素，同時(shí)予抗菌治；能糾正，療程4-6周；不能糾正，療程7-14天第38頁(yè)/共54頁(yè)治療策略(Therapystrategy)復(fù)雜性UTI的分類(lèi)：哪些病人應(yīng)特別注意尋找復(fù)雜因素。男性UTI；反復(fù)發(fā)作的UTI(復(fù)發(fā)或重新感染)；住院獲得性UTI；ICU獲得性UTI；(導(dǎo)管相關(guān)性，耐藥菌的傳播)免疫力低下者并發(fā)的UTI。第39頁(yè)/共54頁(yè)治療策略(Therapystrategy)UTI治療常用的幾類(lèi)抗菌素：磺胺類(lèi)：SMZ，1gbid，40mg/kg分2次；TMP，常不單獨(dú)使用；Co-SMZ=SMZ(800mg)+TMP(160mg)，同SMZ；呋喃類(lèi)：呋喃妥因0.1qid,5-7mg/kg分4次口服；頭孢菌素類(lèi)：主要使用二代以上的頭孢菌素。第40頁(yè)/共54頁(yè)治療策略(Therapystrategy)二代：耐酶，G->G+，綠膿桿菌頭孢呋辛(zinacef)，0.75-1.5gq8h-q6h,或50-100mg/kg分2-3次，im/iv,總量9g/d。三代：耐酶，G->G+，綠膿桿菌，金葡菌±，脆弱擬桿菌頭孢他定(fortum),1-2gq12h-q8h,IV/vd，30-100mg/kg分2-3次用。第41頁(yè)/共54頁(yè)治療策略(Therapystrategy)頭孢曲松(Rocephin),0.5-1gq12h,20-80mg/kg分2次，iv/im。四代：抗菌譜更廣，對(duì)G+作用增強(qiáng)，更耐酶。用于耐三代頭孢和氨基甙類(lèi)細(xì)菌。頭孢吡肟(Maxipime):1-6g/d,分2次，im/iv；半合成青霉素：耐酶(新青II，鄰氯青霉素)，廣譜(氨芐青霉素)，+酶抑制劑。第42頁(yè)/共54頁(yè)治療策略(Therapystrategy)特美汀(Timentin):替卡西林+克拉維酸，3.2gq8h-q6h,iv/vd；喹諾酮類(lèi)：廣譜，獨(dú)特的抗菌機(jī)制，孕婦、發(fā)育中嬰幼兒禁用。

一代：吡哌酸(PPA)，耐藥發(fā)生率高，對(duì)金葡菌、綠膿桿菌無(wú)效。二代：氟哌酸，0.2-0.4potid-qid；對(duì)金葡菌、綠膿桿菌效果差。第43頁(yè)/共54頁(yè)治療策略(Therapystrategy)三代：氧氟沙星(Ofloxacin):0.2-0.4poqd-bid；0.1VDbid；四代：較前幾代，對(duì)支原體、衣原體、厭氧菌有很強(qiáng)的抗菌活性。司巴沙星(Sparfloxacin)：0.1-0.3poqd氨基甙類(lèi)：靜止期殺菌，腎毒性，耐藥趨勢(shì)(滅活酶)，非首選。第44頁(yè)/共54頁(yè)再發(fā)性UTI(RecurrrentUTI)

短程治療療程結(jié)束后7日隨診治療成功耐藥性感染治療失敗患者是重新感染

改用敏感抗菌藥

敏感性感染長(zhǎng)程低劑量短程治療6周強(qiáng)有力的預(yù)防性治療治療第45頁(yè)/共54頁(yè)男性UTI禁用短療程；標(biāo)準(zhǔn)方案：SMZco，喹諾酮類(lèi)，10-14天療程。50歲以上男性UTI，常見(jiàn)感染部位為前列腺，并常伴有前列腺肥大，現(xiàn)認(rèn)為宜采取長(zhǎng)療程：4-6周的強(qiáng)化治療和進(jìn)行12周的尿路清潔滅菌或長(zhǎng)程抑菌療法。第46頁(yè)/共54頁(yè)尿管相關(guān)性尿路感染重在