《藥理學(xué)》 第三十八章 抗菌藥物概論

第三十八章

抗菌藥物概論?#???(1)定義：應(yīng)用藥物對(duì)病原體（病原微生物、寄生蟲(chóng)及癌細(xì)胞）所致疾病進(jìn)行預(yù)防或治療。

一、基本概念1.化學(xué)治療(chemotherapy,化療)抗微生物藥(antimiczobialdrug)抗寄生蟲(chóng)藥(antiparasiticdrug)抗腫瘤藥(anticancerdrug)化療藥物抗菌藥抗真菌藥抗病毒藥?#???(2)評(píng)價(jià)指標(biāo)

化療指數(shù)

(chemotherapeuticindex,CI)

LD50/ED50

或LD5/ED95臨床價(jià)值↑CI↑藥物治療效果↑對(duì)機(jī)體的毒性↓?#???2、抗菌藥(antibacterialdrugs)(1)定義：能抑制或殺滅細(xì)菌，用于防治細(xì)菌性感染的藥物。包括：人工合成抗菌藥抗生素抗生素（antibiotics）：是微生物如細(xì)菌、真菌、放線(xiàn)菌等在生活過(guò)程中產(chǎn)生的對(duì)病原體或腫瘤細(xì)胞具有抑制或殺滅作用的物質(zhì)。包括天然和人工半合成抗生素。?#???(2)

評(píng)價(jià)指標(biāo)

a.抗菌譜

(antibacterialspectrum)：抑制或殺滅病原微生物的范圍。有窄譜抗菌藥與廣譜抗菌藥b.抗菌活性

(antibacterialactivity)：藥物抑制或殺滅細(xì)菌的能力。有體內(nèi)、體外兩種實(shí)驗(yàn)方法。

體外抗菌活性表達(dá)方式：最低抑菌濃度（MIC）與最低殺菌濃度（MBC）?#???MBC：指能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)99.9%細(xì)菌的最低藥物濃度。MIC：指在18~24小時(shí)內(nèi)能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度。常以MIC90來(lái)評(píng)價(jià)。高敏：MIC90

＜1mg/L

中敏：MIC90介于1mg/L~4mg/L

低敏：MIC90介于4mg/L~32mg/L

耐藥：MIC90

＞32mg/L?#???抑菌藥（bacteriostatic）：指最小抑菌濃度遠(yuǎn)小于最小殺菌濃度，在臨床使用劑量下對(duì)細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖具有抑制作用但無(wú)殺滅作用的藥。如大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、磺胺類(lèi)殺菌藥（bactericide）：指最小抑菌濃度和最小殺菌濃度接近，在臨床使用劑量下對(duì)細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖不僅具有抑制作用，而且具有殺滅作用的藥。如青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)

濃度依賴(lài)性殺菌藥

時(shí)間依賴(lài)性殺菌藥抗菌后效應(yīng)（post-antibioticeffect，PAE）：指停用抗菌藥后仍存在的抑菌或殺菌效應(yīng)。以細(xì)菌在撤去抗菌藥后恢復(fù)到對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期所需時(shí)間來(lái)衡量。氨基糖苷類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、喹諾酮類(lèi)有較明顯的PAE。?#???二、抗菌作用機(jī)制1.抑制細(xì)胞壁的合成青霉素及頭孢菌素、磷霉素及環(huán)絲氨酸、萬(wàn)古霉素及桿菌肽2.影響胞漿膜通透性

多黏菌素及多烯類(lèi)抗真菌藥3．影響胞漿內(nèi)生命物質(zhì)的合成

——影響葉酸代謝：磺胺類(lèi)

——抑制核酸合成：利福平

——抑制蛋白質(zhì)合成：大環(huán)內(nèi)酯及氨基苷類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、氯霉素?#???——抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成——N-乙酰胞壁酸前體N-乙酰胞壁酸五肽復(fù)合物直鏈?zhǔn)?/p>

粘肽

交叉聯(lián)結(jié)

細(xì)胞壁磷霉素、環(huán)絲氨酸萬(wàn)古霉素

桿菌肽

-內(nèi)酰胺類(lèi)

?#???——影響胞漿膜通透性——多肽類(lèi)抗菌藥多烯類(lèi)抗真菌藥咪唑類(lèi)抗真菌藥→與G-

菌胞漿膜磷脂結(jié)合→與真菌胞漿膜固醇類(lèi)物質(zhì)結(jié)合→抑制真菌胞漿膜麥角固醇合成?#???

谷氨酸食物

+二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶

二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸

+對(duì)氨苯甲酸一碳單位

(PABA)

核酸合成——

影響葉酸代謝——↑磺胺砜類(lèi)對(duì)氨水楊酸↑甲氧芐啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶?#???喹諾酮類(lèi)抑制DNA回旋酶→復(fù)制受阻→DNA合成↓利福平抑制依賴(lài)DNA的RNA多聚酶→轉(zhuǎn)錄受阻→mRNA↓——

抑制核酸合成——?#???——抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成——氨基苷類(lèi)→影響蛋白質(zhì)合成全過(guò)程四環(huán)素類(lèi)→通過(guò)與30S

核糖體亞基結(jié)合氯霉素類(lèi)林可霉素類(lèi)通過(guò)與50S核糖體亞基結(jié)合大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)?#???三、細(xì)菌耐藥性耐藥性（抗藥性）：系細(xì)菌與藥物多次接觸后，對(duì)藥物敏感性下降甚至消失。分固有耐藥性和獲得耐藥性?xún)深?lèi)。獲得耐藥性有更重要的臨床意義。獲得耐藥性最為常見(jiàn)的是平行地從另一種耐藥菌轉(zhuǎn)移而來(lái)。方式有三種：

轉(zhuǎn)化：通過(guò)DNA的釋出，耐藥基因被敏感菌獲取，再組合而變成耐藥菌稱(chēng)為轉(zhuǎn)化。

轉(zhuǎn)導(dǎo)：通過(guò)噬菌體將耐藥基因轉(zhuǎn)移-轉(zhuǎn)導(dǎo)。

接合：細(xì)菌間通過(guò)性纖毛或結(jié)合橋相互溝通，將遺傳物質(zhì)如質(zhì)粒或染色質(zhì)DNA從供體菌轉(zhuǎn)移給受體菌。?#???耐藥機(jī)制：

1、

降低外膜通透性

2、產(chǎn)生滅活酶

3、改變藥物靶位結(jié)構(gòu)

4、藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)活性增強(qiáng)

5、改變代謝途徑?#???抗菌藥的耐藥機(jī)制與作用機(jī)制的相互關(guān)系抗菌藥通過(guò)細(xì)菌外膜進(jìn)入菌體——抗菌細(xì)菌改變外膜porin蛋白，提高膜屏障作用或通過(guò)主動(dòng)流出系統(tǒng)，把已經(jīng)進(jìn)入菌體的抗菌藥泵出菌體外——耐藥抗菌藥與細(xì)菌靶蛋白結(jié)合——抗菌細(xì)菌改變靶蛋白的親和力——耐藥抗菌藥對(duì)酶穩(wěn)定——抗菌細(xì)菌產(chǎn)生新的滅火酶——耐藥（1）（2）（3）?#???病原體抗菌藥抗菌作用耐藥性抗病能力致病作用

不良反應(yīng)體內(nèi)過(guò)程機(jī)體四、抗菌藥物應(yīng)用的基本原則?#???1、根據(jù)致病菌和藥物的特點(diǎn)選用抗菌藥2、按患者的生理、病理、免疫等狀態(tài)合理用藥3、抗菌藥的預(yù)防性應(yīng)用4