人工肝支持系統(tǒng)ALSS

人工肝支持系統(tǒng)ALSS第1頁/共85頁肝衰竭的定義

肝衰竭是由多種因素引起肝細胞嚴重損害，導(dǎo)致其合成、解毒和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴重障礙，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病和腹水等為主要表現(xiàn)的一種臨床綜合征。中華醫(yī)學(xué)會感染病分會、肝病分會肝功能衰竭與人工肝學(xué)組.肝功能衰竭診療指南.中華傳染病雜志.2006，24：422我國肝衰竭診療指南指出：第2頁/共85頁肝衰竭的分類急性肝衰竭

急性起病，2周以內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭的臨床表現(xiàn)亞急性肝衰竭起病較急，2周～26周出現(xiàn)肝衰竭的臨床表現(xiàn)慢加急性肝衰竭在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性、亞急性肝衰竭臨床表現(xiàn)慢性肝衰竭在慢性肝病基礎(chǔ)上,出現(xiàn)肝功能進行性減退或失代償中華醫(yī)學(xué)會感染病分會、肝病分會肝功能衰竭與人工肝學(xué)組.肝功能衰竭診療指南.中華傳染病雜志.2006，24：422第3頁/共85頁常見少見或罕見肝炎病毒代謝異常

-甲,乙,丙,丁,戊

-肝豆?fàn)詈俗冃?

-

糖代謝缺陷非肝炎病毒缺血,缺氧

-CMV,EB,腸道病毒

-休克,充血性心衰藥物及毒物自身免疫性肝損害

-

抗癆藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥等-酒精，毒物及中藥等肝移植,部分肝切除,肝臟腫瘤先天性膽道閉鎖細菌及寄生蟲其他

-嚴重細菌感染,血吸蟲等創(chuàng)傷,熱射病,妊娠急性脂肪肝肝衰竭的病因第4頁/共85頁肝衰竭毒素

肝衰竭時體內(nèi)蓄積毒素主要有兩類致肝昏迷和腦水腫物質(zhì)：如膽紅素、膽汁酸氨、酚、硫醇、芳香族氨基酸、短鏈脂肪酸、γ氨基丁酸、具有神經(jīng)毒中分子等引起全身系統(tǒng)性損害的毒性物質(zhì)：如內(nèi)毒素、細胞因子（TNF、IL）、自由基等第5頁/共85頁二次打擊學(xué)說病毒、藥物、酒精、免疫等肝細胞變性、壞死肝細胞進一步壞死，并呈瀑布效應(yīng)各種毒性物質(zhì)聚集或進入肝臟第6頁/共85頁各種因素引起細胞炎癥、壞死，胞內(nèi)物質(zhì)暴露于免疫因子；免疫反應(yīng)異常：抗原抗體復(fù)合物→機體超敏反應(yīng)，導(dǎo)致肝細胞大片壞死；初次損傷第7頁/共85頁肝內(nèi)物質(zhì)作為抗原激活機體免疫反應(yīng)；枯否氏細胞解毒功能低下，不能有效清除來自腸道的內(nèi)毒素，腸源性內(nèi)毒素血癥引起細胞大片壞死；肝臟解毒能力下降，膽紅素膽汁酸等造成肝細胞凋亡；二次損傷第8頁/共85頁內(nèi)毒素(LPS)誘導(dǎo)的促炎介質(zhì)的級聯(lián)反應(yīng)(Cascade)內(nèi)毒素作用于巨噬細胞釋放TNF,TNF誘導(dǎo)巨噬細胞釋放IL-1,后者又作用于巨噬細胞及血管內(nèi)皮細胞釋放IL-6和IL-8,促炎介質(zhì)少時只產(chǎn)生局部作用,量大時足以產(chǎn)生敗血癥休克第9頁/共85頁內(nèi)科治療病因治療：去除原因、抗病毒控制炎癥發(fā)展修復(fù)肝細胞膜改善肝細胞代謝促進肝細胞再生防治并發(fā)癥支持治療第10頁/共85頁見效緩慢、作用有限；無法有效調(diào)節(jié)水、酸堿電解質(zhì)平衡；重要臟器的替代和維持作用不足，不能在短時間內(nèi)解決肝細胞功能代償問題；因而病死率極高，其救治是臨床上亟待解決的問題。

內(nèi)科治療不足第11頁/共85頁人工肝支持系統(tǒng)（ALSS)又稱體外肝臟支持裝置，ELAD（Extracorporealliverassistdevice）：借助體外機械、化學(xué)或生物性裝置，暫時部分替代肝臟功能，協(xié)助治療肝臟功能不全或相關(guān)疾病的方法

第12頁/共85頁近代人工肝分型分型主要技術(shù)功能I型(非生物型)血液透析/濾過血液/血漿灌流解毒功能為主II型(中間型)血漿置換清除毒性物質(zhì)補充生物活性物質(zhì)III型(生物型)體外生物反應(yīng)裝置生物合成及轉(zhuǎn)化IV型(混合型)III型與I型,II型的結(jié)合兼有I型,III型功能1994,Uchino第13頁/共85頁非生物型人工肝

血液透析(hemodialysis)血液濾過(hemofiltration)血液灌流(hemoperfusion)血漿置換(plasmaexchange)第14頁/共85頁102

103104105106

血液濾過

血液灌流

血漿分離

血液透析

清除方

法血液凈化清除物質(zhì)分子量范圍膜孔徑0.04~0.05

,MW<1500D膜孔徑0.10,MW5000D膜孔徑0.20~06.0,MW<3000000D第15頁/共85頁血液透析

hemodialysisBloodDialysateDiffusionSMW-SMMW-SPB-S溶質(zhì)依濃度梯度通過半透膜向透析液彌散小分子物質(zhì)氨(NH3)-氨基丁酸(GABA)鱆胺(Octopamine)第16頁/共85頁HD的管路連接動脈血路靜脈血路透析液超濾廢液第17頁/共85頁早期血液透析50年代,“氨中毒”占主導(dǎo)地位NH3是可透析的小分子物質(zhì)58年,KileyHD治療肝昏迷血氨降低,意識恢復(fù)最終存活率不優(yōu)于傳統(tǒng)療法

74年結(jié)論HD去除血氨并不影響肝昏迷的病程HD不能治療肝衰竭第18頁/共85頁HD治療的缺陷清除毒素效力有限不良反應(yīng)低血壓消化道出血失衡綜合征-滲透性腦水腫超濾-再充盈失衡現(xiàn)不作為一種人工肝模式單獨使用第19頁/共85頁BloodFiltrateConvectionSMW-SMMW-SPB-S血液濾過

hemofiltration中分子物質(zhì)誘發(fā)肝昏迷MMS芳香族氨基酸其他相關(guān)化合物溶質(zhì)依流體靜壓經(jīng)膜對流被清除第20頁/共85頁血液灌流

hemoperfusion,HP活性炭吸附中性樹脂吸附離子樹脂吸附第21頁/共85頁BloodorPlasmaSMW-SMMW-SPB-SYSorbent活性炭灌流活性炭無條件吸附中分子物質(zhì)吸附神經(jīng)毒素-肝性腦病第22頁/共85頁早期血液灌流早期應(yīng)用HP治療肝衰竭受到限制嚴重血液學(xué)反應(yīng)炭粒脫落造成肺栓塞72年,華裔學(xué)者TMSChang包膜活性炭灌流成功治療肝昏迷去除分子量5000Dalton

物質(zhì)去除蛋白結(jié)合物質(zhì)第23頁/共85頁我國血液灌流情況80年代初曾開展療效不確切不良反應(yīng)多95年,浙醫(yī)大一醫(yī)院李蘭娟教授血液灌流+血液透析/血液濾過3例重癥肝炎1例存活第24頁/共85頁活性炭血液灌流的缺陷生物相容性差激活胺類血管活性物質(zhì)血小板吸附破壞白細胞計數(shù)下降不良反應(yīng)低血壓出血,凝血,溶血發(fā)熱,繼發(fā)感染第25頁/共85頁BloodorPlasmaSMW-SMMW-SPB-SSorbent離子樹脂灌流離子樹脂具有特異性吸附作用吸附膽紅素-高膽紅素血癥第26頁/共85頁血液灌流的缺陷吸附性能雙向減弱血細胞成份/毒素成分炭粒脫落造成肺栓塞生物相容性差,不良反應(yīng)多血小板吸附破壞,出血傾向白細胞計數(shù)下降第27頁/共85頁灌流技術(shù)的改進-血漿灌流血漿分離后避免血細胞成分與吸附劑接觸活性炭/中性樹脂吸附血漿置換后肝性腦病仍持續(xù)藥物中毒性肝炎祛除炎癥反應(yīng)病因物質(zhì)離子交換樹脂吸附高膽紅素血癥第28頁/共85頁PP的管路連接動脈血路靜脈血路超濾分離血漿灌流吸附后血漿第29頁/共85頁BS膽紅素吸附器HA300-II灌流器MPS07DPMAS治療示意圖雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(DPMAS)Doubleplasmamoleculeabsorbsystem第30頁/共85頁DPMAS治療模式HA樹脂BS樹脂顆粒大小孔徑小大圖片第31頁/共85頁BS330膽紅素吸附器特異吸附膽紅素、膽汁酸靜電、親脂作用HA330-II血液灌流器相對廣譜吸附范德華力、骨架分子篩作用

DPMAS耗材第32頁/共85頁致病因素激活機體免疫炎癥反應(yīng)致炎因子抗炎因子內(nèi)皮細胞損傷免疫功能紊亂微循環(huán)衰竭免疫無反應(yīng)狀態(tài)休克、MODSDPMAS清除致病介質(zhì)，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定改善免疫狀態(tài)和內(nèi)皮細胞功能，重建內(nèi)穩(wěn)平衡保護重要臟器功能,防治功能衰竭DPMAS治療模式第33頁/共85頁紅細胞白細胞血小板電解質(zhì)激素,糖蛋白質(zhì)血漿區(qū)血細胞置換液廢棄液血漿置換

plasmaexchange含毒素血漿分離出棄掉,補充正常血漿第34頁/共85頁BloodPlasmaConvectionSMW-SMMW-SPB-S血漿置換plasmaexchange大分子物質(zhì)蛋白結(jié)合毒素脂溶性分布容積小水溶性物質(zhì)清除率低分布容積廣根據(jù)對流原理濾出血細胞以外血漿區(qū)物質(zhì)第35頁/共85頁PE的管路連接動脈血路靜脈血路新鮮冰凍血漿超濾分離出血漿第36頁/共85頁血漿置換的缺陷經(jīng)血傳播疾病風(fēng)險血漿過敏反應(yīng),過敏性休克低血鈣,代謝性堿中毒血漿來源困難/損失大量有用物質(zhì)蛋白質(zhì)凝血因子促肝細胞生長因子,調(diào)理素第37頁/共85頁現(xiàn)代人工肝的基本要求全面清除肝衰竭蓄積的毒素蛋白結(jié)合毒素水溶性毒素,防治腦水腫和腎衰清除肝損傷/MODS的共同體液介質(zhì)內(nèi)毒素,細胞因子,炎癥介質(zhì)糾正血流動力學(xué)紊亂

清除NO等血管活性物質(zhì)維持血管充盈壓,血漿滲透壓穩(wěn)定第38頁/共85頁分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)

MolecularAdsorbentRecirculatingSystem專門為治療肝衰竭設(shè)計的新型人工肝系統(tǒng)第39頁/共85頁

第40頁/共85頁細胞內(nèi)外白蛋白結(jié)合物質(zhì)的轉(zhuǎn)運第41頁/共85頁超薄聚砜膜≦50000Dalton第42頁/共85頁蛋白結(jié)合毒素的跨膜置換第43頁/共85頁第44頁/共85頁水溶性毒素非水溶性毒素(游離)

(蛋白結(jié)合)人體組織彌散毒素清除濾過(非選擇性)血漿置換(非選擇性)透析白蛋白透析管理水溶性物質(zhì)管理蛋白結(jié)合類物質(zhì)MARS?

治療

配體結(jié)合位點依賴分布第45頁/共85頁活性炭與負離子樹脂吸附治療開始治療6h第46頁/共85頁病例介紹

患者初××，女，42歲，因直腸癌術(shù)后、胃惡性淋巴瘤術(shù)后2月余入于2005年10月11日入住腫瘤科，行CF+FUDR+OXA方案化療1周期。既往：10年前，因產(chǎn)后輸血致乙肝、丙肝。住院過程中逐漸出現(xiàn)全身黃染、乏力、納差、嗜睡，于2005年11月4日5pm由腫瘤科轉(zhuǎn)入我科。第47頁/共85頁病例介紹轉(zhuǎn)入時查體：神志模糊，精神萎靡，反應(yīng)遲鈍，全身皮膚粘膜重度黃染，未見出血點，撲翼樣震顫陽性，鞏膜明顯黃染。腹部平坦，腹部正中可見一長約25cm手術(shù)疤痕，下腹部可見一長約10cm手術(shù)疤痕，全腹壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及，肝濁音界位于右鎖骨中線第五肋間。移動性濁音陽性。腸鳴音3-4次/分。雙下肢無水腫。第48頁/共85頁病例介紹診斷為：1.重癥肝炎（慢肝急變，乙肝+丙肝+藥物）

肝性腦病（Ⅱ期）

自發(fā)性細菌性腹膜炎2.直腸腺癌（中度分化）術(shù)后3.胃竇非霍奇金淋巴瘤（B細胞性）。第49頁/共85頁病例介紹

患者轉(zhuǎn)入我科后當(dāng)日患者即陷入深昏迷，“HE四期”，先后給予MARS人工肝治療六次，血漿置換及持續(xù)床邊血液濾過九次，并給予積極保肝、退黃及促進肝細胞再生、抗感染等治療，期間曾發(fā)生霉菌感染、呼堿等，患者昏迷（三期--四期）十一天后逐漸清醒，病情逐漸好轉(zhuǎn)，住院60天好轉(zhuǎn)出院。半年后，重執(zhí)教鞭至今！第50頁/共85頁病例介紹第51頁/共85頁發(fā)熱、黃疸、肝功異常一例第52頁/共85頁現(xiàn)病史青年女性，妊娠28周，因“間斷發(fā)熱伴尿黃1月，加重伴皮膚鞏膜黃染10天”入院。1月前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38℃，伴咳嗽，咳白色泡沫痰，尿黃，給予阿奇霉素靜滴共6天，體溫、咳嗽等較前好轉(zhuǎn)。2周后再次出現(xiàn)發(fā)熱，咳嗽、咳痰同前，給予“青霉素、清開靈”治療7天，靜滴阿奇霉素2天后出現(xiàn)納差、尿黃，伴皮膚鞏膜黃染。既往體健，否認肝炎病史，無飲酒史。第53頁/共85頁入院前化驗（肝功）日期谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L）谷草轉(zhuǎn)氨酶（U/L）轉(zhuǎn)肽酶（U/L）總膽紅素（umol/L）直接膽紅素（umol/L）白蛋白（g/L）5月12日116417899427322826.25月13日798111414127622321.75月16日57261128544131427.95月17日385.947837548232527第54頁/共85頁入院前化驗（血常規(guī)）日期白細胞（×10^9/L）中性粒細胞比例（%）紅細胞（×10^12/L）血紅蛋白（g/L)血小板計數(shù)(×10^9/L)5月12日3.98563.0999335月13日3.87572.8384195月14日5.2261392145月15日6.67542.1580145月16日6.41632.487624第55頁/共85頁入院前檢查5月14日腹部+胸腔B超：1.輕度脂肪肝；2.膽囊炎

性改變；3.脾大；4.腹腔、雙側(cè)胸腔及心包腔

內(nèi)未見明顯積液。5月14日骨髓穿刺：1.急性紅系造血功能停滯；2.

血小板減少癥。5月14日網(wǎng)織紅細胞0.08%，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)2.5×10^9/L。乙肝五項、甲肝、戊肝、丙肝均陰性。第56頁/共85頁入院查體T39.8℃,P128/min,R:30/min,BP121/69mmHg發(fā)育正常,營養(yǎng)中等,神志清楚，精神可，撲翼樣震顫陰性。全身皮膚重度黃染，臍下可見片狀瘀斑，無出血點。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙肺呼吸音粗糙，未聞及干、濕性啰音。心率128次/分，節(jié)律規(guī)整，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。第57頁/共85頁入院查體腹部膨隆，腹韌，腹部無壓痛，無反跳痛。肝肋下2cm可觸及，質(zhì)韌，無觸痛，脾肋下未觸及，Murphy‘s征陰性，肝、腎區(qū)無叩痛；宮底臍上2cm，腸鳴音正常，5次/分。移動性濁音陰性。雙下肢輕度壓陷性水腫。第58頁/共85頁白細胞計數(shù)

7.65×10^9/L，中性粒細胞%0.711，紅細胞計數(shù)

2.83×10^12/L，血紅蛋白

69.0g/L，血小板計數(shù)

37×10^9/L。谷丙轉(zhuǎn)氨酶

385.9U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶

478.0U/L，總膽紅素

414.6umol/L，直接膽紅素

352.1umol/L，白蛋白

27.9g/L，球蛋白

10.2g/L；尿素

2.9mmol/L，肌酐

40.2umol/L；甘油三酯

2.94mmol/L，總膽固醇

4.01mmol/L。PT12.9s，APTT38.90s

化驗檢查第59頁/共85頁Imagingexaminations

第60頁/共85頁Imagingexaminations

第61頁/共85頁Imagingexaminations

第62頁/共85頁給予保肝、降酶、退黃、消炎治療。產(chǎn)科、血液科、麻醉科、小兒科多學(xué)科會診，于當(dāng)天22:48助娩出一新生兒，新生兒體重1100g。(28+5周妊娠)第二天脫呼吸機，谷丙轉(zhuǎn)氨酶

245.8U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶

276.3U/L，總膽紅素

513.7umol/L，直接膽紅素

325.4umol/L，間接膽紅素

188.3umol/L，總蛋白

40.8g/L，白蛋白

29.2g/L。Treatments第63頁/共85頁血細胞分析:白細胞計數(shù)

9.16×10^9/L，中性粒細胞%0.780，紅細胞計數(shù)

2.53×10^12/L，血紅蛋白

76.0g/L，血小板計數(shù)

43×10^9/L;網(wǎng)織紅細胞百分率

0.0015，網(wǎng)織紅細胞絕對計數(shù)

0.004×10^12/L，未成熟RC%0.00%。尿常規(guī)：尿蛋白

+1，尿膽原

+1，尿膽紅素

+4，尿潛血

+3，紅細胞

39/ulPT15.4s，PTA53.40%，APTT46.30s.血漿D-二聚體測定

6.66mg/L。

術(shù)后第二天化驗第64頁/共85頁1.亞急性肝衰竭

2.發(fā)熱原因待查

肺部感染？

內(nèi)毒素血癥？

3.急性再生障礙性貧血觀察

4.低鉀血癥

5.脾大

6.心律失常

完全性右束支傳導(dǎo)阻滯

診斷

第65頁/共85頁急性病毒性肝炎多次化驗乙肝、甲肝、戊肝、丙肝抗體均陰性；多次血培養(yǎng)陰性，EB病毒DNA、CMV病毒DNA陰性；肥大-外斐氏反應(yīng)陰性；排除第66頁/共85頁妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（

ICP）

妊娠中晚期特有的并發(fā)癥，主要發(fā)生在妊娠晚期，少數(shù)發(fā)生在妊娠中期，診斷標(biāo)準：①妊娠中晚期出現(xiàn)皮膚瘙癢；②血清膽汁酸≥11mmol/L；

③肝功或有輕中度異常；

④部分出現(xiàn)輕中度黃疸；

⑤膽紅素水平或有輕中度升高。排除第67頁/共85頁HELLP綜合征

以溶血、肝酶升高和血小板減少為特點，多發(fā)于產(chǎn)前，其發(fā)生機制可能為胎盤源性、自身免疫、凝血因子的基因突變及脂肪酸的氧化代謝缺陷等