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目的OBJECTIVES:制訂本指南的目的是為臨床醫(yī)師提供診斷和治療細(xì)菌性腦膜炎的建議。Theobjectiveofthesepracticeguidelinesistoprovideclinicianswithrecommendationsforthediagnosisandtreatmentofbacterialmeningitis.當(dāng)前1頁,總共37頁。當(dāng)前2頁,總共37頁。當(dāng)前3頁,總共37頁。細(xì)菌性腦膜炎的初始處理措施INITIALMANAGEMENTAPPROACH對疑為急性細(xì)菌性腦膜炎的患者,初始處理措施包括對腦膜炎癥狀的盡早識別、快速診斷以及及時的抗菌治療和輔助治療。Theinitialtreatmentapproachtothepatientwithsuspectedacutebacterialmeningitisdependsonearlyrecognitionofthemeningitissyndrome,rapiddiagnosticevaluation,andemergentantimicrobialandadjunctivetherapy當(dāng)前4頁,總共37頁。出現(xiàn)如下癥狀和體征時要警惕腦膜炎病史:有上呼吸道感染、中耳炎、肺炎、顱腦外傷或神經(jīng)外科手術(shù)等病史。癥狀:頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐、頸項強直、逐漸出現(xiàn)意識障礙,新生兒及嬰幼兒癲癇。體征:神經(jīng)系統(tǒng)體檢表現(xiàn)為頸項強直、視盤水腫。但局灶性神經(jīng)癥狀較少見。當(dāng)前5頁,總共37頁。懷疑細(xì)菌性腦膜炎嬰幼兒患者處理步驟懷疑細(xì)菌性腦膜炎是是否存在免疫功能受損、視盤水腫、局部神經(jīng)功能缺陷、CSF分流、腦積水、創(chuàng)傷等有關(guān)的疾病,神經(jīng)外科術(shù)后并發(fā)癥及各種占位性病變和其它不能立即做腰穿的情況否是血培養(yǎng)和立即腰穿立即血培養(yǎng)地塞米松+經(jīng)驗抗菌治療地塞米松+經(jīng)驗抗菌治療頭部CT檢查結(jié)果陰性CSF結(jié)果支持細(xì)菌性腦膜炎做腰穿是根據(jù)培養(yǎng)及藥敏結(jié)果繼續(xù)治療當(dāng)前6頁,總共37頁。懷疑細(xì)菌性腦膜炎成人患者處理步驟懷疑細(xì)菌性腦膜炎是是否存在免疫功能受損、視盤水腫、局部神經(jīng)功能缺陷、CSF分流、腦積水、創(chuàng)傷等有關(guān)的疾病,神經(jīng)外科術(shù)后并發(fā)癥及各種占位性病變和其它不能立即做腰穿的情況否是血培養(yǎng)和立即腰穿立即血培養(yǎng)地塞米松+經(jīng)驗抗菌治療地塞米松+經(jīng)驗抗菌治療頭部CT檢查結(jié)果陰性CSF結(jié)果支持細(xì)菌性腦膜炎做腰穿是CSF革蘭染色陽性地塞米松+經(jīng)驗抗菌治療地塞米松+針對性抗菌治療否是當(dāng)前7頁,總共37頁。一旦懷疑是急性細(xì)菌性腦膜炎,必須及時采血送細(xì)菌培養(yǎng),同時立即做腰穿,看CSF檢查結(jié)果是否支持臨床診斷。部分病人,懷疑細(xì)菌性腦膜炎,但無法立即執(zhí)行腰穿以幫助診斷(不能取得CSF),醫(yī)生考慮其臨床癥狀與中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性損傷或者引起顱內(nèi)壓升高的其他原因相關(guān),因此腰穿前先做頭部CT檢查。那些先做CT檢查或因其它原因而推遲腰穿的病人,可能會經(jīng)過較長時間才能確診細(xì)菌性腦膜炎并開始適當(dāng)?shù)闹委煛_@些病人,在做腰穿前或送去做CT檢查前,應(yīng)先取血做細(xì)菌培養(yǎng)并立即給予抗菌藥物和其它輔助治療。如果病人確實是急性細(xì)菌性腦膜炎,延誤治療會使發(fā)生后遺癥和死亡的可能性增加。經(jīng)驗抗菌治療可根據(jù)患者的年齡及其它各種易感因素選擇。腰穿前給予抗菌治療使CSF細(xì)菌培養(yǎng)和革蘭氏染色結(jié)果陽性率降低,但是治療前的血培養(yǎng)和CSF結(jié)果(如升高的白細(xì)胞數(shù),降低的糖濃度,升高的蛋白濃度)將為診斷細(xì)菌性腦膜炎提供依據(jù)。當(dāng)CSF檢查進(jìn)行后,如果CSF革蘭染色為陽性,那么成年患者即可開始針對性抗感染治療。1月齡以上的細(xì)菌性腦膜炎患兒,在等待檢驗結(jié)果期間,可經(jīng)驗給予萬古霉素聯(lián)合頭孢曲松或頭孢噻肟;因為CSF革蘭染色的結(jié)果有賴于看涂片的實驗員的專業(yè)經(jīng)驗,有些專家也將這一方案用于成年細(xì)菌性腦膜炎患者的經(jīng)驗治療。CSF革蘭染色結(jié)果陽性時可能需修改方案,在這2種藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合其它藥物,例如,CSF涂片發(fā)現(xiàn)革蘭陰性桿菌時可聯(lián)合氨芐西林。如果革蘭染色結(jié)果是陰性的,則根據(jù)患者的年齡和易感因素選擇給予經(jīng)驗抗菌治療。當(dāng)前8頁,總共37頁。WhichPatientswithSuspectedBacterialMeningitisShouldUndergoCToftheHeadpriortoLumbarPuncture?顱內(nèi)壓升高的病人,腰穿的并發(fā)癥從輕度不適到發(fā)生有生命危險的腦疝有很多種。腰穿術(shù)后,因為移走了部分CSF,腰部CSF壓力一般都會有輕微、短暫的下降。有顱內(nèi)占位性病變的患者,顱內(nèi)壓由上而下呈梯度降低,腰穿可使壓力差加劇并可突然引發(fā)腦疝。這種并發(fā)癥的發(fā)生率還不清楚。過去的一項研究調(diào)查了129例顱內(nèi)壓升高患者腰穿后的結(jié)果,在腰穿后48h,1.2%視盤水腫患者發(fā)生不良反應(yīng),12%無視盤水腫患者發(fā)生不良反應(yīng)。把這些數(shù)據(jù)與一項418例視盤水腫患者的回顧分析研究結(jié)合起來,作者認(rèn)為,腰穿后實際嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率遠(yuǎn)低于1.2%。另2個研究指出腦疝的發(fā)生率>1%。另外,一項302例嬰幼兒細(xì)菌性腦膜炎的研究發(fā)現(xiàn),腰穿后8h內(nèi)腦疝的發(fā)生率為6%。陣攣性癲癇發(fā)作的病人,應(yīng)在發(fā)作結(jié)束30分鐘后再做腰穿,癲癇持續(xù)時間較長的患者則不能做腰穿,因為癲癇可能與短暫的顱內(nèi)壓升高有關(guān)。細(xì)菌性腦膜炎患兒在入院前發(fā)生癲癇者將近30%。當(dāng)前9頁,總共37頁。當(dāng)前10頁,總共37頁。CSF送檢的建議和好的做法
Recommendationsandgoodpracticepoints腦脊液應(yīng)當(dāng)在采集后立即分析(即<1h)。如果需要存放用于以后檢測,要保存于4–8℃(短期)或-20℃(長期)。只有蛋白成分和RNA(經(jīng)過適當(dāng)?shù)闹苽洌┛梢栽趦Υ娴哪X脊液中檢測。腦脊液分裝和儲存的建議是:12ml腦脊液應(yīng)當(dāng)分裝到3-4個無菌管中。分裝前腦脊液不能沉淀,這很重要。某些病原體,如結(jié)核分枝桿菌、真菌或寄生蟲的檢測需要更多腦脊液(10–15ml)。當(dāng)前11頁,總共37頁。常用腦脊液的檢查項目:進(jìn)行白細(xì)胞計數(shù)、生化檢查、蛋白濃度、CSF抗菌藥物濃度測定。FrequentsamplingofCSFpermitsmeasurementofleukocytesandchemicalparametersandprotectionandquantitationoftherelativepenetrationofantimicrobialagentsintoCSF當(dāng)前12頁,總共37頁。當(dāng)前13頁,總共37頁。哪些特定的CSF診斷試驗可用于確定細(xì)菌性腦膜炎致病菌
WhatSpecificCSFDiagnosticTestsShouldBeUsed
toDeterminetheBacterialEtiologyofMeningitis?細(xì)菌性腦膜炎的診斷依賴于腰穿后CSF的各項檢查。開放的顱內(nèi)壓一般在200~500mm水柱之間,患急性細(xì)菌性腦膜炎的新生兒、嬰幼兒和兒童則略低一些。CSF渾濁,與其含有WBC、RBC、細(xì)菌及(或)蛋白質(zhì)相關(guān)。未經(jīng)治療的細(xì)菌性腦膜炎患者,WBC計數(shù)升高,一般在1000~5000個/mm3范圍內(nèi),有時這個范圍可能更廣(低于100或高于10000個/mm3)。細(xì)菌性腦膜炎患者的CSF中一般以嗜中性粒細(xì)胞為主,占80%~95%之間,急性細(xì)菌性腦膜炎病人中有不到10%的患者CSF中淋巴細(xì)胞為主(淋巴細(xì)胞或單核細(xì)胞>50%)。大約50%~60%的病人CSF中糖濃度<40mg/dl;年齡>2個月患兒,其CSF糖濃度與血糖濃度之比≤0.4,診斷細(xì)菌性腦膜炎的敏感性為80%,診斷特異性為98%。因為新生兒期CSF糖濃度與血糖濃度比值較高,因此在這組人群中比率≤0.6時定為異常。幾乎所有細(xì)菌性腦膜炎患者CSF蛋白濃度都是升高的。未給予抗菌治療的患者其CSF細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果陽性率為70%~85%,培養(yǎng)鑒定致病菌常需48小時。因此,可以考慮其它快速診斷致病菌的檢測方法。當(dāng)前14頁,總共37頁。GramstainCSF革蘭氏染色是一種快速、準(zhǔn)確鑒別致病菌的方法。社區(qū)獲得性腦膜炎患者檢出致病菌陽性率為60%~90%,特異性為≥97%。細(xì)菌革蘭氏染色的檢出與CSF中細(xì)菌濃度有關(guān),當(dāng)濃度≤103菌落形成單元(CFU)/ml時革蘭氏染色陽性率為25%,當(dāng)濃度為103~105CFU/ml時革蘭氏染色陽性率為60%,當(dāng)濃度≥105CFU/ml時革蘭氏染色陽性率為97%。通過細(xì)菌離心技術(shù),革蘭氏染色細(xì)菌發(fā)現(xiàn)率可增高近百倍。革蘭氏染色細(xì)菌的檢出率還與致病菌種屬有關(guān):肺炎鏈球菌陽性率90%,流感嗜血桿菌陽性率86%,腦膜炎奈瑟菌陽性率75%,革蘭陰性桿菌陽性率50%,單核細(xì)菌增多性李斯德菌陽性率約為1/3。有時CSF革蘭氏染色出現(xiàn)假陽性結(jié)果,原因可能是檢驗技師判斷錯誤、試劑污染或腰穿時使用了咬合針(里面有被細(xì)菌污染的皮膚碎屑)。但總體來講,這種方法用于診斷細(xì)菌性腦膜炎時快速、價格不貴且有很高的特異性。然而,對已經(jīng)使用了抗菌藥的患者,革蘭氏染色的陽性率不到20%。我們推薦,懷疑患者是細(xì)菌性腦膜炎時均做CSF革蘭氏染色(A-Ⅲ)。當(dāng)前15頁,總共37頁。WhatLaboratoryTestingMayBeHelpfulinDistinguishing
BacterialfromViralMeningitis?在一項422例急性細(xì)菌性腦膜炎或病毒性腦膜炎分析研究中,當(dāng)CSF糖濃度<34mg/dl,與血糖之比<0.23,CSF蛋白濃度>220mg/dl,白細(xì)胞計數(shù)>2000個/mm3或中性粒細(xì)胞>1180個/mm3時,細(xì)菌性腦膜炎比病毒性腦膜炎的可能性更大,有≥99%的肯定性。當(dāng)前16頁,總共37頁。HowQuicklyShouldAntimicrobialTherapyBeAdministered
toPatientswithSuspectedBacterialMeningitis?關(guān)于細(xì)菌性腦膜炎患者抗菌藥物的應(yīng)用時間與臨床預(yù)后的關(guān)系,沒有前瞻性臨床研究。倫理不允許在臨床研究中設(shè)計這樣的試驗——故意延誤患者的抗菌治療而評估其預(yù)后。一些研究結(jié)果表明,不良預(yù)后與開始抗菌治療前CSF中存在大量抗原或大量微生物有關(guān),給予抗菌治療24小時后CSF中細(xì)菌仍未清除是產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的一個高危因素。延誤抗菌治療可能與臨床轉(zhuǎn)歸差有直接關(guān)系,在此基礎(chǔ)上,如果醫(yī)生對細(xì)菌性腦膜炎患者未能及時診治,可認(rèn)為醫(yī)生治療失當(dāng)。當(dāng)前17頁,總共37頁。多項資料表明,給予抗菌治療阻止病情進(jìn)一步惡化可改善預(yù)后。對于懷疑或已證實的細(xì)菌性腦膜炎患者,什么時機給予抗菌治療呢?關(guān)鍵在于在患者臨床癥狀惡化到非常嚴(yán)重的程度之前給予抗菌治療,否則,即使患者得到了適當(dāng)?shù)目咕委熞埠茈y完全康復(fù)??傮w來講,細(xì)菌性腦膜炎是神經(jīng)病學(xué)急癥,一旦診斷考慮是這種疾病,應(yīng)盡早給予適當(dāng)?shù)闹委煛.?dāng)前18頁,總共37頁。WhatSpecificAntimicrobialAgentsShouldBeUsed
inPatientswithSuspectedorProvenBacterialMeningitis?一旦CSF檢查結(jié)果支持細(xì)菌性腦膜炎,就應(yīng)開始抗菌治療。CSF革蘭染色確定出致病菌后,給予針對性抗菌治療(見表3)。如前所述,萬古霉素聯(lián)合頭孢曲松或頭孢噻肟的經(jīng)驗治療,常用于疑為細(xì)菌性腦膜炎的嬰幼兒患者,也有些專家推薦用于成人。當(dāng)腰穿延遲時(如送去做頭部CT的患者),或當(dāng)革蘭氏染色陰性時,給予經(jīng)驗抗菌治療(見表4)
。不論是針對性治療還是經(jīng)驗治療,當(dāng)前病原菌對抗菌藥物的敏感性為選擇用藥的重要依據(jù)。開始治療前,必須考慮細(xì)菌的耐藥的問題。針對性抗菌藥物和劑量分別見表5和表6。當(dāng)前19頁,總共37頁。當(dāng)前20頁,總共37頁。當(dāng)前21頁,總共37頁。當(dāng)前22頁,總共37頁。當(dāng)前23頁,總共37頁。當(dāng)前24頁,總共37頁。頭孢菌素類Cephalosporins:三代頭孢菌素(頭孢曲松、頭孢噻肟)可有效治療細(xì)菌性腦膜。B型流感嗜血桿菌腦膜炎患者中,產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶菌株的出現(xiàn)和對氯霉素耐藥的加重,在等待體外藥敏試驗結(jié)果時,推薦使用三代頭孢菌素作為流感嗜血桿菌腦膜炎的經(jīng)驗治療藥物。臨床試驗中發(fā)現(xiàn),三代頭孢比氯霉素和頭孢呋辛療效更好,并推薦用于治療兒童細(xì)菌性腦膜炎(A-1)。對于肺炎球菌和腦膜炎奈瑟菌腦膜炎,如果是對青霉素不敏感的菌株(MIC≥0.1ug/ml),也推薦用三代頭孢治療。三代頭孢菌素用于治療需氧革蘭陰性桿菌(如大腸埃希菌或克雷伯菌屬)引起的腦膜炎也很有效,有報道治愈率為78%~94%,與此對比的是以前的治療方法死亡率為40%~90%,其常用藥物包括氨基糖苷類,聯(lián)合或不聯(lián)合氯霉素。因為革蘭陰性桿菌對氨基糖苷類的耐藥趨勢上升,尤其是住院患者,因此體外藥敏實驗結(jié)果是指導(dǎo)抗菌治療的關(guān)鍵依據(jù)。頭孢他啶在幾項銅綠假單胞菌腦膜炎研究中顯示有效(A-Ⅱ)。四代頭孢菌素——頭孢吡肟治療嬰幼兒和小兒腦膜炎,與頭孢噻肟相比具有相同的療效和安全性。對于腸桿菌屬細(xì)菌和銅綠假單胞菌,頭孢吡肟比三代頭孢體外活性更強,臨床用于治療這些細(xì)菌引起的腦膜炎已取得成功,是治療細(xì)菌性腦膜炎有效的藥物。當(dāng)前25頁,總共37頁。萬古霉素Vancomycin:有人評估過萬古霉素用于治療耐青霉素肺炎鏈球菌腦膜炎的療效。一項致病菌均為對青霉素中敏的肺炎鏈球菌腦膜炎研究中,用萬古霉素治療后有4例失敗。然而在這項研究中萬古霉素的用量(15mg/kg/d)低于標(biāo)準(zhǔn)推薦用量。在此項研究中,其它14例用頭孢曲松治療者無一失敗。同時應(yīng)用地塞米松使炎癥反應(yīng)減輕,從而使萬古霉素進(jìn)入CSF的量減少,可能與治療效果差有關(guān)。在這些結(jié)果的基礎(chǔ)上,如果致病菌對其它藥物敏感(如青霉素、頭孢菌素等),則不推薦應(yīng)用萬古霉素。即使對青霉素和頭孢菌素高度耐藥的細(xì)菌,應(yīng)用萬古霉素時要聯(lián)合一個三代頭孢,不能單獨應(yīng)用萬古霉素。用萬古霉素治療細(xì)菌性腦膜炎時,血漿谷濃度應(yīng)維持在15~20ng/ml。如果靜脈給藥效果不好,可考慮使用萬古霉素鞘內(nèi)注射。當(dāng)前26頁,總共37頁。利福平Rifampin:利福平有很好的CSF穿透性,體外對多種腦膜炎致病菌有活性,使其成為治療細(xì)菌性腦膜炎的一個重要選擇。但是,利福平單獨應(yīng)用時會很快產(chǎn)生耐藥性,因此必須和其它抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用。目前,應(yīng)用利福平治療細(xì)菌性腦膜炎的臨床資料很少,但一些權(quán)威會應(yīng)用利福平聯(lián)合三代頭孢,±萬古霉素,來治療對青霉素或頭孢菌素高度耐藥的肺炎鏈球菌腦膜炎。只有當(dāng)應(yīng)用其它抗菌藥臨床效果不好或殺菌速度慢,而且致病菌對利福平敏感時,才聯(lián)合利福平。CSF分流術(shù)后葡萄球菌感染患者可使用萬古霉素聯(lián)合利福平,尤其是不能拔管的患者。當(dāng)前27頁,總共37頁。碳青霉烯類Carbapenems:亞胺培南成功治愈2例由對青霉素和頭孢菌素耐藥的肺炎鏈球菌引起的腦膜炎患者和1例不動桿菌屬細(xì)菌引起的腦膜炎,但它可誘發(fā)癲癇(在一項小兒細(xì)菌性腦膜炎研究中癲癇發(fā)生率為33%),因此有人反對用他治療細(xì)菌性腦膜炎。美洛培南體外抗菌譜廣,并且較少引起癲癇,美洛培南的臨床效果和預(yù)后顯示與頭孢噻肟或頭孢曲松相似,推薦可作為后者的替代藥物治療細(xì)菌性腦膜炎。美洛培南可用于治療對標(biāo)準(zhǔn)治療藥物耐藥的革蘭陰性桿菌腦膜炎,對于產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性桿菌和高產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌(如腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬或沙雷菌屬)引起的腦膜炎,最好使用包括美洛培南的聯(lián)合方案。(A-Ⅲ)當(dāng)前28頁,總共37頁。氟喹諾酮類Fluoroquinolones:這些藥物(如加替沙星或莫西沙星)只能做為細(xì)菌性腦膜炎的替代治療藥物。僅當(dāng)患兒對標(biāo)準(zhǔn)治療無效時可考慮應(yīng)用。當(dāng)前29頁,總共37頁。WhatIstheRoleofAdjunctiveDexamethasoneTherapyin
PatientswithBacterialMeningitis?某些懷疑或證實細(xì)菌性腦膜炎的患者,應(yīng)考慮輔以地塞米松治療。其早期依據(jù)來源于動物感染模型,試驗表明細(xì)菌性腦膜炎發(fā)病過程中,蛛網(wǎng)膜下腔的炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致?lián)p傷和死亡的主要因素。炎癥反應(yīng)的減弱可有效改善細(xì)菌性腦膜炎患者病理生理學(xué)改變,例如通過炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)的腦水腫、顱內(nèi)壓升高、腦血流減少、腦血管炎以及神經(jīng)損害等。在這些試驗基礎(chǔ)上,開展了許多臨床試驗來評估細(xì)菌性腦膜炎患者輔以地塞米松治療的有效性。試驗在以下幾方面存在差異:1.不是所有試驗都有安慰劑對照;2.應(yīng)用了不同的抗菌藥(有些不適用于治療細(xì)菌性腦膜炎);3.地塞米松與第一劑抗菌藥給藥間隔不同;4.患者病情的嚴(yán)重程度不同。為慎重起見,根據(jù)患者年齡對這些資料進(jìn)行分析。當(dāng)前30頁,總共37頁。新生兒Neonates僅1篇已發(fā)表的試驗評估了地塞米松對新生兒細(xì)菌性腦膜炎的作用。這個隨機的(但不是安慰劑對照的)試驗對象是52例足月新生兒,在應(yīng)用第一劑抗菌藥物前10~15分鐘給予地塞米松。治療組死亡率為22%,對照組為28%(P=0.87)。在以后的2年隨訪檢查中,地塞米松治療組出現(xiàn)中樞后遺癥為30%,對照組為39%。這項研究規(guī)模小且說服力不足。目前,新生兒細(xì)菌性腦膜炎是否應(yīng)用地塞米松的資料尚不充分。(C-Ⅰ)當(dāng)前31頁,總共37頁。嬰幼兒Infantsandchildren強烈建議B型流感嗜血桿菌腦膜炎患兒應(yīng)用地塞米松(A-Ⅰ)。地塞米松應(yīng)在給抗菌藥前10~20分鐘應(yīng)用,或者至少同時應(yīng)用,用量為0.15mg/kg,q6h,2~4d。對已應(yīng)用抗菌藥的患兒則不必給予地塞米松,因為此時用藥未必能改善預(yù)后(A-1)。肺炎球菌腦膜炎患兒,是否使用地塞米松尚有爭議。當(dāng)前32頁,總共37頁。成人adults推薦懷疑或證實有肺炎球菌腦膜炎的成年患者應(yīng)使用地塞米松(0.15mg/kg,q6h,2~4d,在抗菌藥第1次給藥前10~20分鐘用藥,或者至少同時應(yīng)用)(A-1)。我們推薦所有肺炎鏈球菌腦膜炎患者均使用地塞米松。但已接受抗菌治療的成年患者則不必再用地塞米松,因為此時應(yīng)用地塞米松未必改善預(yù)后。其它致病菌引起的腦膜炎是否使用地塞米松的資料尚不充分。當(dāng)前33頁,總共37頁。CSF分流術(shù)后繼發(fā)細(xì)菌性腦膜炎,是否需要腦室內(nèi)注射給藥?CSF分流術(shù)后感染的治療方法報道了很多種,但還沒有一項隨機、回顧性研究。CSF分流術(shù)后感染的抗菌治療原則一般與治療急性細(xì)菌性腦膜炎是一樣的。然而,對分流術(shù)后感染難于徹底清除或不宜拔管的患者,有必要通過腦室穿刺或分流器儲液池直接把抗菌藥注入腦室。美國食品藥品監(jiān)管局未批準(zhǔn)任
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