分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)

關(guān)于分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)第一頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.1—概念1：分析方法ICH—Q2定義：分析方法是指進(jìn)行分析的方式，應(yīng)詳細(xì)描述每一個(gè)分析試驗(yàn)所必需的步驟它包括，但不局限于：樣品，參照對(duì)照品，試劑的配制，儀器的使用，標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制，計(jì)算公式的運(yùn)用等第二頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.1—概念2分析方法驗(yàn)證化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則定義：為使測(cè)試結(jié)果準(zhǔn)確，可靠，必須對(duì)所采用的分析方法的科學(xué)性，準(zhǔn)確性和可行性進(jìn)行驗(yàn)證，以充分表明分析方法符合測(cè)試項(xiàng)目的目的和要求，這就是通常所說(shuō)的對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證第三頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.2—分析方法形成過(guò)程第四頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.3—什么情況分析方法需要驗(yàn)證？剛開(kāi)發(fā)的分析方法修正或建立分析方法用于新的問(wèn)題分析方法變更分析方法在不同實(shí)驗(yàn)室，分析人員使用不同儀器證明兩個(gè)分析方法的等效性第五頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.4—驗(yàn)證需要考慮的因素確認(rèn)并校驗(yàn)的儀器文件化的方法可靠地參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)品合格的分析人員樣品完整性第六頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.5—驗(yàn)證基本假設(shè)〔前提）專屬性得到證明方法己經(jīng)是最佳條件用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法處理數(shù)據(jù)第七頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.6現(xiàn)有驗(yàn)證指南缺陷僅僅提出了要求驗(yàn)證的項(xiàng)目沒(méi)有給出具體的驗(yàn)證方法沒(méi)有給出判斷標(biāo)準(zhǔn)一些驗(yàn)證中的實(shí)際問(wèn)題沒(méi)有指導(dǎo)原則第八頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.7分析方法驗(yàn)證方案內(nèi)容闡明目的和范圍責(zé)任書(shū)面的分析方法使用的物料與儀器目錄每一參數(shù)的實(shí)驗(yàn)程序統(tǒng)計(jì)方法每一參數(shù)的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)第九頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.8儀器的確認(rèn)構(gòu)造，型號(hào)和制造商手冊(cè)改造安裝確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)校準(zhǔn)程序維護(hù)保養(yǎng)養(yǎng)計(jì)劃第十頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.0不同驗(yàn)證具體要求驗(yàn)證的范圍新方法驗(yàn)證步驟方法轉(zhuǎn)移驗(yàn)證方法重新驗(yàn)證第十一頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.1驗(yàn)證的范圍新方法要求進(jìn)行完整的驗(yàn)證藥典的方法要求部分進(jìn)行驗(yàn)證（確證）重大要的變化需要進(jìn)行部分再驗(yàn)證第十二頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.2新方法驗(yàn)證步驟開(kāi)發(fā)新方法或從相關(guān)實(shí)驗(yàn)室獲得新方法制定驗(yàn)證方案，驗(yàn)證規(guī)程或驗(yàn)證主計(jì)劃確定方法（驗(yàn)證）適用的目標(biāo)，范圍確定實(shí)驗(yàn)參數(shù)及可接受的標(biāo)準(zhǔn)確定驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)過(guò)程確認(rèn)驗(yàn)證使用的儀器相關(guān)性能第十三頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.2-新方法驗(yàn)證步驟（續(xù)1）確認(rèn)驗(yàn)證所需的人員，試劑及標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)行預(yù)驗(yàn)證試驗(yàn)如果需要調(diào)整方法或接受標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)行完整的驗(yàn)證試驗(yàn)建立該方法的SOP用于日常分析工作確定需要重新驗(yàn)證方法的標(biāo)準(zhǔn)第十四頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.2-新方法驗(yàn)證步驟（續(xù)2）確定日常工作中系統(tǒng)適應(yīng)性測(cè)試及/或分析質(zhì)量控制檢查的類型及頻率將驗(yàn)證過(guò)程，結(jié)果及結(jié)論總結(jié)形成完整的驗(yàn)證報(bào)告第十五頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.2.1—概念3：替代分析方法FDA定義：目的在于替代法規(guī)分析方法的分析方法第十六頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.2.2—基本內(nèi)容專屬性檢測(cè)限定量限精密度線性與范圍準(zhǔn)確度耐用性第十七頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.2.3—分析方法按特性分類第一類主成分定量第二類雜質(zhì)或降解產(chǎn)物測(cè)定第三類性能特點(diǎn)測(cè)定第四類鑒別試驗(yàn)第十八頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日USPICHWHO選擇性選擇性選擇性線性度及范圍線性度線性度及范圍范圍準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度精密度精密度重復(fù)性精密度中間精密度重現(xiàn)性檢測(cè)限檢測(cè)限檢測(cè)限定量限定量限定量限耐用性耐用性耐受性第十九頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.2.4—ICH,USP及WHO驗(yàn)證要求3.2.4.1—FDA要求驗(yàn)證項(xiàng)目鑒別雜質(zhì)限度雜志定量含量及溶出度特性準(zhǔn)確度--+++重復(fù)性--+++中間精密度--+++專屬性+++++檢測(cè)限-+---定量限--+--線性--++-范圍--++-耐用性--+++第二十頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.2.4.2—ICH要求驗(yàn)證項(xiàng)目鑒別雜質(zhì)限度雜志定量含量及溶出度準(zhǔn)確度--++重復(fù)性--++中間精密度--++專屬性++++檢測(cè)限-+--定量限--+-線性--++范圍--++耐用性±±±±第二十一頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.2.4.3—WHO要求驗(yàn)證項(xiàng)目鑒別雜質(zhì)定量雜質(zhì)限度含量特性準(zhǔn)確度-+-++精密度-+-++耐用性+++++線性和范圍-+-++專屬性+++++檢測(cè)限--+--定量限-+---第二十二頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.3—方法轉(zhuǎn)移驗(yàn)證證明經(jīng)過(guò)其它實(shí)驗(yàn)室的驗(yàn)證，并可以正式運(yùn)行的分析測(cè)試過(guò)程，是否可以在本實(shí)驗(yàn)室運(yùn)行，并適應(yīng)實(shí)際的使用情況：滿足相應(yīng)的測(cè)試要求真實(shí)反映被測(cè)物相應(yīng)的特性，濃度，質(zhì)量，純度及效價(jià)情況第二十三頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.3.1—概念4：法規(guī)分析方法FOA定義：是用于評(píng)佑原料藥或制劑某一個(gè)規(guī)定特性的分析方法第二十四頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.3.2—概念5:交叉驗(yàn)證FDA定義：在同一個(gè)研究或不同交叉研究中，用兩種或多種分析方法進(jìn)行分析，對(duì)驗(yàn)證參數(shù)進(jìn)行比較第二十五頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.3.3—轉(zhuǎn)移驗(yàn)證方法來(lái)源官方認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)

USP/NFEPBPChPJPAOAC客戶提供的，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后的方法相關(guān)實(shí)驗(yàn)室經(jīng)驗(yàn)證后正在使用的方法第二十六頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.3.4—轉(zhuǎn)移驗(yàn)證的要求系統(tǒng)適應(yīng)性及方法專屬性必須驗(yàn)證方法耐用性可以不驗(yàn)證雜質(zhì)測(cè)試方法檢測(cè)限與定量限必須驗(yàn)證其它驗(yàn)證項(xiàng)目根據(jù)實(shí)際情況決定，對(duì)于項(xiàng)目的選擇與取舍應(yīng)有詳細(xì)的討論第二十七頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.3.5—分析方法轉(zhuǎn)移驗(yàn)證分析方法轉(zhuǎn)移方案及程序精密度準(zhǔn)確度耐用性編寫并批準(zhǔn)的具體測(cè)試方法熟練程度核實(shí)新實(shí)驗(yàn)室正式驗(yàn)收第二十八頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.4—方法再驗(yàn)證概念需運(yùn)行方法再驗(yàn)證的變更情況方法再驗(yàn)證要求第二十九頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.4.1—概念6：方法再驗(yàn)證化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則定義：在某些情況下，如原料藥合成工藝改變，制劑處方改變，分析方法發(fā)生改變等，均有必要對(duì)分析方法再次進(jìn)行全面或部分指標(biāo)的驗(yàn)證，以保證分析方法可靠，這一過(guò)程稱為方法再驗(yàn)證第三十頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.4.2—需運(yùn)行方法再驗(yàn)證的變更情況改變藥物合成工藝改變制劑組成改變分析過(guò)程操作過(guò)程的更改改變儀器，色譜柱等硬件測(cè)試條件持續(xù)改變以適應(yīng)系統(tǒng)適應(yīng)性要求，且改變程度超出藥典規(guī)定的方法耐用性驗(yàn)證范圍第三十一頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.4.3—方法再驗(yàn)證要求證實(shí)相應(yīng)的變更發(fā)生后，原使用的分析測(cè)試過(guò)程：能夠繼續(xù)保持其特有的性質(zhì)（如專屬性）能夠繼續(xù)真正反映被測(cè)物的相應(yīng)特性（檢測(cè)限與定量限）依靠變更情況確定重新驗(yàn)證的內(nèi)容與程度第三十二頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日4.0—其它概念參考文獻(xiàn)第三十三頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日4.1—概念7：系統(tǒng)適應(yīng)性在一個(gè)系統(tǒng)（主要是色譜分離系統(tǒng)）被使用前，檢查其系統(tǒng)性能指標(biāo)是否滿足分析要求的過(guò)程它是確保色譜系統(tǒng)質(zhì)量性能的要素第三十四頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日4.1—概念8：接受標(biāo)準(zhǔn)FDA定義：用于驗(yàn)收分析結(jié)果的數(shù)字限度，范圍，或其他適當(dāng)?shù)挠?jì)量第三十五頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日4.2一參考文獻(xiàn)ICH一QZATextonValidatlonofAnalyticalProcedure:(1994)ICH一QZBValidationonAnaIyticalProcedures:Methodology：(1995)CDERReviewerGuidance:ValidationofChromatographicMethod(1994)CDERSubmittingSamplesandAnalyticalDataforMethodValidations（1987)CDERDraftAnalyticalProceduresandMethodValidation(2000)CDERBioanalyticalMethodValidationforHumanStudles(1999)USP<1225>VaildationofCompendialMethods(currentrevlsion)中國(guó)藥典：藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第三十六頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日ValidationofAnalyticalProcedure分析方法驗(yàn)證第一部分：基本要求第三十七頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日ValidationofAnalyticalProcedure分析方法驗(yàn)證第二部分：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作第三十八頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日1.0－講座目的?掌握驗(yàn)證試驗(yàn)設(shè)計(jì)?掌握驗(yàn)證試驗(yàn)操作?了解確定接受標(biāo)準(zhǔn)原則第三十九頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日第一部分:基本要求ValidationofAnalyticalProcedure分析方法驗(yàn)證第四十頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日第二部分:實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作1.0－講座目的?掌握驗(yàn)證試驗(yàn)設(shè)計(jì)?掌握驗(yàn)證試驗(yàn)操作?了解確定接受標(biāo)準(zhǔn)原則第四十一頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.0一精密度概念容易混淆的精密度中術(shù)語(yǔ)重復(fù)性中間精密度推薦重復(fù)性接受標(biāo)準(zhǔn)AOAC濃度與精密度關(guān)系重現(xiàn)性第四十二頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.1一概念1：精密度lCH-Q2定義：分析方法的精密度指在規(guī)定條件下，對(duì)均質(zhì)樣品，多次取樣進(jìn)行一系列檢測(cè)結(jié)果的接近程度（離散程度）第四十三頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.2一容易混淆的精密度中術(shù)語(yǔ)儀器重復(fù)性相同人員，儀器，日期，標(biāo)準(zhǔn)液方法重復(fù)性相同人員，儀器，日期，重新配制標(biāo)準(zhǔn)液中間精密度不同日期，不同分析人員，不同儀器第四十四頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.3一重復(fù)性概念推薦重復(fù)性測(cè)定方法第四十五頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.3.1一概念2：重復(fù)性ICH-Q2定義：重復(fù)性是指在同樣的操作條件下，較短時(shí)間間隔的精密度第四十六頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.3.2一推薦重復(fù)性測(cè)定方法在方法規(guī)定的線性范圍內(nèi)重復(fù)測(cè)定如3個(gè)濃度，每個(gè)濃度3次或100％的測(cè)試濃度，測(cè)定六次記錄每次測(cè)定各組分響應(yīng)計(jì)算各響應(yīng)值與平均值之間相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差第四十七頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.3.2.1-概念3：系統(tǒng)重復(fù)性相同條件下，同一分析人員對(duì)同一樣品溶液多次測(cè)試結(jié)果的接近程度第四十八頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.3.2.2—系統(tǒng)重復(fù)性實(shí)驗(yàn)取同一均勻標(biāo)準(zhǔn)樣品溶液連續(xù)重復(fù)測(cè)定六次記錄每次測(cè)定各組分響應(yīng)計(jì)算各響應(yīng)值與平均值之間相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差第四十九頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.3.2.3-概念4：方法重復(fù)性相同條件下，同一個(gè)分析人員對(duì)同一個(gè)均勻樣品，多次取樣測(cè)定所得結(jié)果的接近程度第五十頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.3.2.4一方法重復(fù)性實(shí)驗(yàn)取同一批號(hào)均勻樣品按照分析方法規(guī)定至少稱量出六份按含量測(cè)定方法測(cè)定每一份樣品含量計(jì)算每一次測(cè)定的含量與平均含量之間的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差第五十一頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.4-中間精密度概念推薦中間精密度測(cè)定方法第五十二頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.4.1一概念5：中間精密度ICH-Q2定義中間精密度指的是試驗(yàn)室內(nèi)部條件改變，如：不同日，不同分析者，不同儀器等情況下的精密度第五十三頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.4.2—推薦中間精密度測(cè)定方法應(yīng)確定隨機(jī)事件對(duì)分析方法精密度的影響，如不同日期，不同分析人員，不同儀器等等沒(méi)有必要一一考察用均勻設(shè)計(jì)，或正交設(shè)計(jì)方法第五十四頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.5一推薦重復(fù)性接受標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)重復(fù)性

S/N>1000,RSD<1%1000>S/N>100,RSD<2%S/N<10,RSD<4%S/N<10,RSD<8%方法重復(fù)性測(cè)定結(jié)果的相對(duì)偏差儀器分析小于2%

容量分析小于0.3%第五十五頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.6－AOAC濃度與精密度關(guān)系濃度（%）比率單位RSD（%）1001100%1.3≥1010-110%2.7≥110-21%2.8≥0.110-30.1%3.70.0110-4100ppm5.30.00110-510ppm7.30.000110-61ppm110.0000110-7100ppb150.00000110-810ppb210.000000110-91ppb30第五十六頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.7-重現(xiàn)性概念什么時(shí)候需要作重現(xiàn)性第五十七頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.7.1一概念6：重現(xiàn)性ICH－Q2定義：重現(xiàn)性指不同試驗(yàn)室之間的精密度第五十八頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.7.2-什么時(shí)候需要作重現(xiàn)性？是比較實(shí)驗(yàn)室間的差異當(dāng)一個(gè)方法要升級(jí)到法規(guī)方法時(shí)，需要做這個(gè)工作第五十九頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.0—準(zhǔn)確度概念原料藥準(zhǔn)確度測(cè)定制劑產(chǎn)品準(zhǔn)確度測(cè)定雜質(zhì)準(zhǔn)確度測(cè)定推薦準(zhǔn)確度測(cè)定方法推薦準(zhǔn)確度測(cè)定接受標(biāo)準(zhǔn)AOAC濃度與回收率關(guān)系第六十頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.1—概念7：準(zhǔn)確度ICH—Q2定義分析方法的準(zhǔn)確性指的是真實(shí)值或認(rèn)可的參考值與測(cè)量值之間相近程度第六十一頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.2—原料藥準(zhǔn)確度測(cè)定用該方法分析已知純度的分析物該方法的分析結(jié)果與成熟的分析方法相比較，該成熟方法準(zhǔn)確度是已知的在精密度，線性，專屬性建立后，進(jìn)行推論第六十二頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.3—制劑準(zhǔn)確度測(cè)定用該方法去測(cè)按處方量制成的混合物（加入已知量被測(cè)物）在制劑中加入已知量主藥或與另一成熟方法比較在精密度，線性和專屬性建立后得出第六十三頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.4—雜質(zhì)準(zhǔn)確度測(cè)定在樣品（原料浩擠」）中加入已知量的雜質(zhì)無(wú)法得到雜質(zhì)／降解物的，與采用其他方法測(cè)得的結(jié)果比較，可以使用原料的響應(yīng)值第六十四頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.5—推薦準(zhǔn)確度測(cè)定方法在六個(gè)空白樣品中，分別加入已知濃度的樣品（濃度范圍為含量測(cè)定濃度的80％—120%)計(jì)算該方法的百分回收率第六十五頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.6—推薦準(zhǔn)確度測(cè)定接受標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定得到的主品的百分回收率與理論回收率100%間的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不得大于方法重復(fù)性相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差的4倍第六十六頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.7—AOAC濃度與回收率關(guān)系濃度（%）比率單位平均回收率（%）1001100%98-102≥1010-110%98-102≥110-21%97-103≥0.110-30.1%95-1050.0110-4100ppm90-1070.00110-510ppm80-1100.000110-61ppm80-1100.0000110-7100ppb80-1100.00000110-810ppb60-1150.000000110-91ppb40-120第六十七頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日4.0—檢測(cè)限概念直觀法信噪比法標(biāo)準(zhǔn)偏差和斜率法推薦檢測(cè)限測(cè)定方法第六十八頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日4.1—概念8：檢測(cè)限ICH—Q2定義檢測(cè)限度指的是樣品中的被分析物質(zhì)能夠被檢測(cè)到的最低量，但不一定要準(zhǔn)確定量第六十九頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日4.2—直觀法直觀評(píng)價(jià)可以用于非儀器分析方法，也可用于儀器分析方法檢測(cè)限的測(cè)定是通過(guò)對(duì)一系列已知濃度被分析物的樣品進(jìn)行分析，并以能準(zhǔn)確（或被可靠）地檢測(cè)被測(cè)物的最小量或最低濃度來(lái)建立第七十頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日4.3—信噪比法用于能顯示基線噪音的分析方法把已知低濃度試樣測(cè)出的信號(hào)與空白樣品測(cè)出的信號(hào)進(jìn)行比較算出能被可靠地測(cè)出的最低濃度或量一般以信噪比為3：1或2：1時(shí)相應(yīng)的濃度或注入儀器的量確定檢測(cè)限第七十一頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日4.4—標(biāo)準(zhǔn)偏差和斜率法根據(jù)響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)偏差和斜率檢測(cè)限度（DL）=3.3σ/sσ：響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)偏差（通過(guò)空白樣品測(cè)背景響應(yīng)值或Y軸截距）s：校正曲線的斜率（通過(guò)被測(cè)物的校正曲線求得）第七十二頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日4.5—推薦檢測(cè)限測(cè)定方法在最靈敏的儀器狀態(tài)下測(cè)定至少四個(gè)空白樣品洗脫時(shí)間需要覆蓋整個(gè)樣品中所有組分的樣品溶液每個(gè)樣品進(jìn)樣三次計(jì)算該組分的最小檢測(cè)限第七十三頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日5.0—定量限概念推薦定量限測(cè)定方法第七十四頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日5.1概念9：定量限ICH—

Q2定義：某種分析方法的定量限度是指具有合適準(zhǔn)確性和精密度的條件下，能夠定量測(cè)定分析組分的最低限量。它是樣品中含量低的化合物定量分析的參數(shù)，特別適用于雜質(zhì)和（或）降解產(chǎn)物的測(cè)定第七十五頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日5.2—推薦定量限測(cè)定方法按檢測(cè)限方法測(cè)定儀器的平均噪聲然后按信噪比等于10.0±0.5配置樣品溶液連續(xù)進(jìn)樣三次計(jì)算組分的最小定量限第七十六頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日6.0—耐用性概念變動(dòng)因素色譜分析中耐用性項(xiàng)目第七十七頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日6.1—概念10:耐用性ICH—Q2定義分析方法的耐用性是指試驗(yàn)參數(shù)適當(dāng)?shù)匕l(fā)生細(xì)小改變時(shí)，測(cè)量能力保持不受影響，可用于說(shuō)明正常使用時(shí)的可靠性第七十八頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日6.2—變動(dòng)因素流動(dòng)相的組成pH值不同廠牌或不同批號(hào)的同類型色譜柱柱溫流速等第七十九頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日6.2—變動(dòng)因素典型氣相色譜法變動(dòng)因素載氣流速不同廠牌或批號(hào)的色譜柱固定相擔(dān)體柱溫進(jìn)樣口檢測(cè)器溫度第八十頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日6.3—色譜分析中耐用性項(xiàng)目分析方法變量所有分析樣品制備操作提取時(shí)間HPLC濃度項(xiàng)組成不同的柱溫度濃度GC不同的柱溫度流量第八十一頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日7.0—線性度概念線性范圍推薦線性度測(cè)定方法推薦線性度測(cè)定接受標(biāo)準(zhǔn)第八十二頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日7.1—概念11：線性度ICH—Q2定義分析方法的線性是指在給定的范圍內(nèi)檢測(cè)結(jié)果與樣品中被分析物的濃度（含量）成比例關(guān)系的能力第八十三頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日7.3—推薦線性度測(cè)定方法在含量測(cè)定濃度的70%-130%或50%-150%均勻選擇至少六個(gè)不同的濃度點(diǎn)每一個(gè)嘗試至少需要測(cè)定四次記錄各對(duì)應(yīng)濃度下的響應(yīng)值第八十四頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日7.2—推薦線性度測(cè)定接受標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)系數(shù)應(yīng)當(dāng)在0.999與1.000之間經(jīng)線性回歸處理其截距不應(yīng)明顯地偏離零點(diǎn)第八十五頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日8.0—專屬性概念推薦專屬性測(cè)定方法降解研究?jī)?nèi)容第八十六頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日8.1—概念13：專屬性ICH-Q2定義專屬性是指在一些可能存在的組分，如雜質(zhì)，降解物，基質(zhì)等存在時(shí)，對(duì)被分析物準(zhǔn)確可靠測(cè)定的能力第八十七頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日8.1—推薦專屬性測(cè)定方法按照規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)或參考文獻(xiàn)的色譜分析方法分別將原料藥，中間體，可得到雜質(zhì)，原料，中間體，前體及降解產(chǎn)物的樣品分別進(jìn)樣記錄各物質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間確保各樣品之間的峰可以分開(kāi)至少確保其他物質(zhì)的峰與主峰分開(kāi)第八十八頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日8.2—概念14：穩(wěn)定性指示性分析方法FDA定義穩(wěn)定性指示性分析方法是一種驗(yàn)證了的定量分析方法，其能夠測(cè)定原料藥或藥品在有關(guān)性質(zhì)的變化一個(gè)穩(wěn)定性指示性分析能在沒(méi)有降解產(chǎn)物，工藝雜質(zhì)，輔助材料或其他的雜質(zhì)干擾下，準(zhǔn)確地對(duì)活性成分進(jìn)行測(cè)量第八十九頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日8.3—降解研究目的降解途徑影響因素確定包裝分析方法專屬性第九十頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日8.4—降解研究?jī)?nèi)容光酸堿氧化還原高熱高濕第九十一頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日ValidationofAnalyticalProcedure分析方法驗(yàn)證第二部分：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作第九十二頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日ValidationofAnalyticalProcedure分析方法驗(yàn)證第三部分：鹽酸氟西汀驗(yàn)證實(shí)例第九十三頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日1.1—目的掌握色譜方法驗(yàn)證所需要的項(xiàng)目掌握色譜驗(yàn)證基本實(shí)驗(yàn)方法了解穩(wěn)定性指示性方法驗(yàn)證的要求了解析因分析在驗(yàn)證中應(yīng)用第九十四頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日1.2—簡(jiǎn)介美國(guó)某公司生產(chǎn)10mg和20mg鹽酸氟西汀兩種相膠囊其重量與配方相同僅鹽酸氟西汀與輔料比例不同所驗(yàn)證方法時(shí)公司內(nèi)部對(duì)美國(guó)和歐盟市場(chǎng)產(chǎn)品放行和穩(wěn)定性研究中使用的含量和雜質(zhì)分析的方法該分析方法已經(jīng)建立第九十五頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日1.3—驗(yàn)證項(xiàng)目清單1．精密度2．線性3．范圍4．準(zhǔn)確性5．低濃度鹽酸氟西汀驗(yàn)證6．m-鹽酸氟西汀驗(yàn)證7．選擇性8．耐用性第九十六頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.0—精密度項(xiàng)目：

系統(tǒng)重復(fù)性方法重復(fù)性中間精密度第九十七頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.1—系統(tǒng)重復(fù)性方法按照分析方法要求，配制鹽酸氟西汀標(biāo)準(zhǔn)溶液重復(fù)進(jìn)樣5次計(jì)算峰面積平均值與相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差第九十八頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.2—方法重復(fù)性方法按照分析方法要求，分別配制20mg鹽酸氟西汀樣品溶液6個(gè)分別進(jìn)樣計(jì)算含量相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差第九十九頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2.3—中間精密度方法由另外一個(gè)分析員，在不同日期，另外的儀器上，按照分析方法分別配制20mg鹽酸氟西汀樣品溶液6個(gè)計(jì)算含量及相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差第一百頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.0—線性方法正常含量分析用標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度的50％到200%范圍內(nèi)均勻選擇5個(gè)點(diǎn)并配制相應(yīng)濃度的鹽酸氟西汀含量標(biāo)準(zhǔn)溶液分別進(jìn)樣計(jì)算線性回歸分析相關(guān)系數(shù)，斜率，Y軸截距第一百零一頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日4.0—范圍方法正常20mg樣品含量分析濃度50％到200％范圍內(nèi)均勻選5個(gè)點(diǎn)配制鹽酸氟西汀樣品溶液分別進(jìn)樣計(jì)算線性回歸分析相關(guān)系數(shù)，斜率，Y軸截距第一百零二頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日5.0—準(zhǔn)確性項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)品準(zhǔn)確性樣品準(zhǔn)確性第一百零三頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日5.1—標(biāo)準(zhǔn)品準(zhǔn)確性方法按照分析方法要求，配制鹽酸氟西汀標(biāo)準(zhǔn)溶液重復(fù)進(jìn)樣5次計(jì)算準(zhǔn)確性測(cè)定濃度值用峰面積按照回歸方程進(jìn)行計(jì)算第一百零四頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日5.2—樣品準(zhǔn)確性方法按照產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)量，在70％到180％正常標(biāo)示量選均勻選擇4個(gè)點(diǎn)，混合輔料與及鹽酸氟西汀每點(diǎn)3個(gè)樣品，分別進(jìn)樣計(jì)算回收率測(cè)定濃度值用峰面積按照回歸方程進(jìn)行計(jì)算第一百零五頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日6.0—低濃度鹽酸氟西汀驗(yàn)證項(xiàng)目：線性準(zhǔn)確性系統(tǒng)重復(fù)性定量限度檢測(cè)限度第一百零六頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日6.1—線性方法按照分析方法要求，均勻選擇6個(gè)點(diǎn)．配制標(biāo)示量的0.02％到1.0％含量標(biāo)準(zhǔn)溶液分別進(jìn)樣計(jì)算線性回歸分析相關(guān)系數(shù)，斜率，Y袖截距第一百零七頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日6.2—準(zhǔn)確性方法配制雜質(zhì)濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)樣6次計(jì)算按峰面積用回歸線性方程來(lái)計(jì)算測(cè)量濃度平均值，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差第一百零八頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日6.3—系統(tǒng)重復(fù)性方法配制工作濃度的0.02％和0.05％標(biāo)準(zhǔn)溶液分別進(jìn)樣6次計(jì)算峰面積的平均值與相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差第一百零九頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日6.4—定量限度

用系統(tǒng)重復(fù)性實(shí)驗(yàn)中的標(biāo)準(zhǔn)偏和線性回歸方程中的斜率差計(jì)算第一百一十頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日6.5—檢測(cè)限度

用系統(tǒng)重復(fù)性實(shí)驗(yàn)中的標(biāo)準(zhǔn)偏和線性回歸方程中的斜率差計(jì)算第一百一十一頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日7.0—m-鹽酸氟西汀驗(yàn)證項(xiàng)目：線性檢測(cè)限度定量限度準(zhǔn)確性精密度方法重復(fù)性中間精密度第一百一十二頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日7.1—m-鹽酸氟西汀簡(jiǎn)介M-鹽酸氟西汀是產(chǎn)品中的一個(gè)雜質(zhì)m-鹽酸氟西汀在0.05％-1.0％區(qū)間呈線性相對(duì)響應(yīng)因子（對(duì)鹽酸氟西汀）

F=132.73952/74859534=1.8第一百一十三頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日7.2—定量限度根據(jù)鹽酸氟西汀定量限×相對(duì)響應(yīng)值計(jì)算鹽酸m-氟西汀定量限度第一百一十四頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日7.3—檢測(cè)限度根據(jù)鹽酸氟西汀檢測(cè)限度×相對(duì)響應(yīng)值計(jì)算鹽酸m-氟西汀檢測(cè)限度第一百一十五頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日7.4—回收方法分別6個(gè)標(biāo)空白中加0.05％的m-鹽酸氟西汀進(jìn)樣計(jì)算回收率實(shí)際檢測(cè)值用峰面積按照回歸線性方程計(jì)算第一百一十六頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日7.5—準(zhǔn)確性方法在已知m-鹽酸氟西汀含量的樣品中分別在0.4%,0.5％和0.6%3個(gè)水平加入m-鹽酸氟西汀標(biāo)準(zhǔn)品每組3個(gè)樣品中計(jì)算回收率實(shí)際檢測(cè)值用峰面積按照回歸線性方程計(jì)算第一百一十七頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日7.6—重復(fù)性項(xiàng)目方法重復(fù)性中間精密度第一百一十八頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日7.61—方法重復(fù)性方法按照要求配制溶液反復(fù)進(jìn)樣6次計(jì)算平均值標(biāo)準(zhǔn)偏差相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差第一百一十九頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日7.62—中間精密度方法另外一個(gè)分析員，在不同日期，另外的儀器上按照方法重復(fù)性方法配制溶液6次分別進(jìn)樣計(jì)算含量及相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差第一百二十頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日8.0—選擇性1.降解2.系統(tǒng)適用性1）原樣3.空白2）酸降解4）氧化降解5）日光降解6）溶液加熱降解7）粉末加熱降解第一百二十一頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日8.1—簡(jiǎn)介降解產(chǎn)物的選擇性試驗(yàn)是分析方法穩(wěn)定性指示性驗(yàn)證的一個(gè)重要部分主要目的是通過(guò)試驗(yàn)證明各種降解的產(chǎn)物與所要分析的物質(zhì)庫(kù)完全分開(kāi)本試驗(yàn)中的主要設(shè)備是二極管矩陣檢測(cè)器并通過(guò)計(jì)算：純度角，匹配角，純度閾值．匹配閾值，含量來(lái)證明峰的純度第一百二十二頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日8.2—原樣品方法20mg膠囊按照規(guī)定的方法進(jìn)行分析標(biāo)準(zhǔn)品按照規(guī)定的方法進(jìn)樣分析第一百二十三頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日8.3—酸降解方法：樣品：稱量大約等量20mg的樣品，轉(zhuǎn)移到50ml容量瓶中，加入20ml稀釋劑，并超聲處理10分鐘。加lml的濃鹽酸。放置18小時(shí)。用10N氫氧化鈉中和到pH5.5。稀釋到刻度。過(guò)濾。標(biāo)準(zhǔn)品：稱量大約22mg的標(biāo)準(zhǔn)品，轉(zhuǎn)移到50ml容量瓶中，加入20ml稀釋劑，加2ml的鹽酸。放置18小時(shí)。用10N氫氧化鈉中和到pH5.5。稀釋到刻度。第一百二十四頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日8.4—堿降解方法：樣品：稱量大約等量20mg的樣品，轉(zhuǎn)移到50ml容量瓶中，加入20ml稀釋劑，并超聲處理10分鐘。加lml的5N氫氧化鈉。放置18小時(shí)。用5N鹽酸中和到pH5.5。稀釋到刻度。過(guò)濾。標(biāo)準(zhǔn)品：稱量大約22mg的標(biāo)準(zhǔn)品，轉(zhuǎn)移到50ml容量瓶中，加入20ml稀釋劑，加2ml的5N氫氧化鈉。放置18小時(shí)。用5N鹽酸中和到pH5.5。稀釋到刻度。第一百二十五頁(yè)，共一百四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日8.5—氧化降解樣品：稱量大約等量20mg的樣品，轉(zhuǎn)移到50ml容量瓶中，加入20ml稀釋劑，并超聲處理10分鐘。加lml的30%過(guò)氧化氫。放置5小時(shí)。稀釋到刻度。過(guò)濾。