HER陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌診療策略

曲妥珠單抗、帕妥珠單抗

使HER2陽性的乳腺癌治療進入分子靶向新時代

分子靶向Rayter&Mansi.MedicalTherapyofBreastCancer2015化療放療3000BC1500’s1800’s手術(shù)激素治療19501950

1997當(dāng)前1頁，總共48頁。HER-2的擴增與乳腺癌的復(fù)發(fā)與生存相關(guān)SlamonDJ.etal.Science1987,235:177–182.時間（月）總生存概率無疾病生存概率HER-2無擴增（n=52）HER-2無擴增（n=52）HER-2無擴增（n=52）HER-2無擴增（n=52）HER-2擴增（>5個拷貝）HER-2擴增（>5個拷貝）HER-2擴增（>2個拷貝）HER-2擴增（>2個拷貝）HER-2的擴增影響患者預(yù)后，且與擴增程度相關(guān)當(dāng)前2頁，總共48頁。HER-2是乳腺癌重要的預(yù)后指標(biāo)，

同時也是靶向HER-2藥物的預(yù)測指標(biāo)預(yù)后因素（所有患者）TNM分期組織學(xué)分級組織學(xué)類型激素受體狀態(tài)HER-2表達淋巴結(jié)和脈管浸潤當(dāng)前3頁，總共48頁。HER-2檢測方法比較

操作和判讀方法與IHC相似同時可以進行組織學(xué)評估與FISH檢測結(jié)果相關(guān)性高國內(nèi)有多家中心可以進行

準確、重復(fù)性好與療效相關(guān)性好需置備熒光顯微鏡等設(shè)備操作者需非常有經(jīng)驗檢測費用較高

成熟的技術(shù)

快速同時得到許多病例結(jié)果

讀片較為簡單免疫組織化學(xué)（IHC）

檢測HER2受體蛋白過度表達熒光原位雜交(CISH）檢測HER2基因擴增的水平顯色原位雜交(FISH）當(dāng)前4頁，總共48頁。HER-2檢測現(xiàn)狀國際多中心研究(B-31)也有18-26%的誤差國內(nèi)陽性率報道6–50%(實際上20%左右)普遍存在假陽性(過去)假陰性(現(xiàn)在)病理醫(yī)生的”保守心理”樣品固定、保存很重要內(nèi)部、外部質(zhì)控都很重要當(dāng)前5頁，總共48頁。HER2檢測的標(biāo)準化進程首次檢測采用IHC實驗室應(yīng)符合開展IHC方法檢測HER-2的質(zhì)量認證標(biāo)準不符合符合IHC檢測IHC0,+IHC++IHC+++將標(biāo)本送至參比實驗室HER-2（－）交界性結(jié)果HER-2（+）FISH檢測首次檢測采用FISH實驗室應(yīng)符合開展FISH方法檢測HER-2的質(zhì)量認證標(biāo)準不符合符合FISH檢測將標(biāo)本送至參比實驗室FISH（－）交界性結(jié)果FISH（+）HER-2（－）HER-2（+）IHC檢測再次FISH檢測計數(shù)更多細胞HER-2（－）交界性結(jié)果乳腺癌臨床實踐指南（NCCN中國版）2016年第一版.HER-2檢測原則浸潤性乳腺癌當(dāng)前6頁，總共48頁。HER-2陽性乳腺癌診療專家共識

標(biāo)準HER-2檢測和結(jié)果判定1、HER-2是乳腺癌重要的預(yù)后指標(biāo)和靶向HER-2藥

物的預(yù)測指標(biāo)2、靶向HER2藥物治療適應(yīng)癥是HER2陽性乳腺癌當(dāng)前7頁，總共48頁。HER-2陽性乳腺癌診療專家共識

標(biāo)準HER-2檢測和結(jié)果判定如果患者病情發(fā)展不符合HER-2陰性患者特點，臨床認為有可能是HER-2陽性或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者治療過程中為了爭取治療機會建議進行HER-2的重新檢測可以用原發(fā)腫瘤標(biāo)本更提倡復(fù)發(fā)病灶再活檢方法可以用IHC或FISH免疫組化檢測HER-2（+++）HER-2(++)HER-2(+)或HER-2(-)HER-2陽性再進行FISH檢測以明確HER-2陰性比值>2.2HER-2陽性結(jié)合免疫組化結(jié)果確HER-2陰性FISH檢測臨界值：1.8-2.2比值<1.8當(dāng)前8頁，總共48頁。HER-2陽性乳腺癌診療專家共識標(biāo)準HER-2檢測和結(jié)果判定HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則HER-2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則HER-2陽性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療當(dāng)前9頁，總共48頁。HER2陽性的MBC治療方法內(nèi)分泌治療±

曲妥珠單抗曲妥珠單抗

+

其他化療曲妥珠單抗

+紫杉ER-陽性;不伴內(nèi)臟危象曲妥珠單抗單藥治療使用過紫杉治療先前未使用過紫杉類HER2陽性MBCER-陰性

ER-陽性;伴內(nèi)臟危象ER=oestrogenreceptor;CT=chemotherapy當(dāng)前10頁，總共48頁。II期NeoSphere研究評價四個周期多西他賽（D）和/或曲妥珠單抗（T）和/或帕妥珠單抗（P）新輔助治療的5年分析LGianni,etal.2015ASCOAbstract505.當(dāng)前11頁，總共48頁。NeoSphere:研究目的和pCR結(jié)果可手術(shù)或者局部晚期/炎癥的HER2陽性乳腺癌患者沒有經(jīng)過化療并且腫瘤直徑>2cm（N=417）TD（N=107）曲妥珠單抗（8→6mg/kg）多西他賽（75→100mg/m2）PTD（N=107）帕妥珠單抗（840→420mg）曲妥珠單抗（8→6mg/kg）多西他賽（75→100mg/m2）PT（N=107）帕妥珠單抗（840→420mg）曲妥珠單抗（8→6mg/kg）PD（N=96）帕妥珠單抗（840→420mg）多西他賽（75→100mg/m2）SURGERY研究劑量：q3w×4所有治療組手術(shù)后續(xù)的化療方案和曲妥珠單抗的治療方案都是相同的LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前12頁，總共48頁。病人的基線特征（ITT人群）LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前13頁，總共48頁。新輔助和輔助化療的耐受性：

10個常見≥3級的AE事件（安全性人群）LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前14頁，總共48頁。治療全程和后續(xù)的聯(lián)合化療的心臟安全性：安全性人群所有的LVDs和LVEF的下降都是可以恢復(fù)的除了一例患者的無癥狀性LVD事件，發(fā)生于PT方案的隨訪中并且在最后分析的時候仍然在繼續(xù)LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前15頁，總共48頁。PFS：所有治療組的ITT人群LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前16頁，總共48頁。DFS：所有治療組的ITT人群LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前17頁，總共48頁?；趖pCR的PFS：所有治療組聯(lián)合的ITT人群LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前18頁，總共48頁。tpCRvsnotpCR的PFS：ITT人群的亞組分析LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前19頁，總共48頁。HR陰性的ITT人群的tpCR和notpCR的PFSLGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前20頁，總共48頁。HR陽性的ITT人群的tpCR和notpCR的PFSLGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前21頁，總共48頁。ITT人群的TDvsPTD方案的PFSLGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前22頁，總共48頁。ITT人群的TDvsPTD方案的PFS：亞組分析LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前23頁，總共48頁。ITT人群的TDvsPTD方案的DFSLGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前24頁，總共48頁。研究水平相關(guān)的化療（CT）和化療（CT）加直接的抗HER2治療的pCR和EFSLGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前25頁，總共48頁。總結(jié)聯(lián)合帕妥珠單抗，曲妥珠單抗和多西他賽新輔助治療能夠延長生存獲益

-雖然結(jié)果是這樣的，但是研究評估的首要終點仍然是pCR

-激素受體陰性的患者獲益更加的明顯研究中取得tpCR的降低了達到PFS或者DFS事件的風(fēng)險沒有新的長期的安全性事件，也沒有因為帕妥珠單抗加入到曲妥珠單抗和多西他賽治療中出現(xiàn)額外的心臟毒性LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前26頁，總共48頁。結(jié)論PFS和DFS是在首要研究終點（pCR）之后的結(jié)論，證明了帕妥珠單抗加入到曲妥珠單抗和多西他賽的新輔助治療中能夠有一個持續(xù)的獲益（雖然輔助化療是一樣的）在長期的隨訪中安全性沒有出現(xiàn)變化NeoSphere研究中：

-為pCR和長期生存結(jié)果之間提供了新的觀點

-支持pCR作為首要研究終點和早期預(yù)測新輔助HER2靶向治療方案獲益的指標(biāo)LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前27頁，總共48頁。WSG-ADAPTHER+/HR+II期研究：

早期HER2+、HR+乳腺癌患者12周新輔助TDM1±內(nèi)分泌治療獲顯著療效HarbeckNetal.2015ASCOAbstract506.當(dāng)前28頁，總共48頁。MARIANNE初步結(jié)果：

T-DM1±帕妥珠單抗vs.曲妥珠單抗+紫杉類

一線治療HER2+MBC的隨機、III期研究PaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.當(dāng)前29頁，總共48頁。MARIANNE：研究設(shè)計原理曲妥珠單抗+紫杉初治HER2+MBC臨床研究標(biāo)準治療方案T-DM1已證實在曲妥珠聯(lián)合紫杉治療后的HER2+MBC中是安全有效的在初治HER2+MBC的2期隨機研究中獲得良好的有效性及安全性T-DM1+帕妥珠單抗在培養(yǎng)細胞中具有協(xié)同細胞毒性作用，在移植瘤模型中可增強抗腫瘤活性1b/2期研究中顯示可接受的安全性數(shù)據(jù)及藥物活性PaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.當(dāng)前30頁，總共48頁。MARIANNE：由IRF統(tǒng)計的PFSPaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.當(dāng)前31頁，總共48頁。MARIANNE：OS（首次中期分析）NR：未達到終點PaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.當(dāng)前32頁，總共48頁。MARIANNE：客觀緩解率及其持續(xù)時間客觀緩解率客觀緩解率持續(xù)期PaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.當(dāng)前33頁，總共48頁。MARIANNE：不良反應(yīng)事件PaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.當(dāng)前34頁，總共48頁。MARIANNE：發(fā)生率≥3%的≥3級AEs在HT組發(fā)生率較高在含T-DM1組發(fā)生率較高PaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.當(dāng)前35頁，總共48頁。MARIANNE：結(jié)論證實T-DM1和T-DM1+P非劣效于HT，但也未優(yōu)于HTT-DM1聯(lián)合紫杉醇并未增加PFST-DM1對比HT，前者耐受性更好前者≥3級AEs較少，因≥3級AEs而中斷治療的發(fā)生率較低前者無發(fā)熱性中性粒減少發(fā)生；神經(jīng)癥、腹瀉及禿頭癥較少；前者轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板減少發(fā)生率較高T-DM1組健康相關(guān)生活質(zhì)量維持時間更長在未治HER2+MBC中，T-DM1是HT的一個替代治療選擇PaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.當(dāng)前36頁，總共48頁。ExteNET研究：一項關(guān)于Neratinib在早期HER2+乳腺癌患者輔助化療和曲妥珠單抗治療后的隨機、安慰劑對照III期研究（2年首次分析）ArieneChan,etal.2015ASCOAbstract508.當(dāng)前37頁，總共48頁。首要研究終點：ITT人群的iDFSArieneChan,etal.2015ASCOAbstract508.當(dāng)前38頁，總共48頁。首要終點：iDFS（ITT）ArieneChan,etal.2015ASCOAbstract508.當(dāng)前39頁，總共48頁。iDFS事件ArieneChan,etal.2015ASCOAbstract508.當(dāng)前40頁，總共48頁。次要終點：DFS-DCISArieneChan,etal.2015ASCOAbstract508.當(dāng)前41頁，總共48頁。iDFS：HR+vs.HR-ArieneChan,etal.2015ASCOAbstract508.當(dāng)前42頁，總共48頁。預(yù)分組亞人群分析ArieneChan,etal.2015A