多基因遺傳課程

多基因遺傳課程第1頁(yè)/共113頁(yè)0~5%45~50%100%aaAaAAPKU患者、攜帶者和正常人PAH的活性第2頁(yè)/共113頁(yè)一、多基因性狀的遺傳數(shù)量性狀(quantitativetrait)：多基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個(gè)群體中的分布是連續(xù)的，不同個(gè)體之間的差異只有數(shù)量上的差異，沒(méi)有質(zhì)的不同。130140150160170180190200

身高(cm)8070605040302010

第3頁(yè)/共113頁(yè)數(shù)

量

性

狀第4頁(yè)/共113頁(yè)第5頁(yè)/共113頁(yè)親代

極高個(gè)體

極矮個(gè)體

AABBCC

A’A’B’B’C’C’

子1代中等身高

AA’BB’CC’子2代總匯0’1’2’3’4’5’6’

1615201561

第6頁(yè)/共113頁(yè)柱狀圖表示20151566110’1’2’3’4’5’6’高

矮

二項(xiàng)式展開(kāi)法第7頁(yè)/共113頁(yè)微效基因（minorgene）：人類(lèi)的一些遺傳性狀或某些遺傳病的遺傳基礎(chǔ)不是一對(duì)主基因，而是幾對(duì)基因，每一對(duì)基因?qū)z傳性狀或遺傳病形成的作用是微小的.多基因遺傳（polygenicinheritance）：性狀或疾病的遺傳方式取決于兩個(gè)以上微效基因的累加作用，還受環(huán)境因子的影響，因此這類(lèi)性狀也稱(chēng)為復(fù)雜性狀或復(fù)雜疾?。╟omplexdisease）。第8頁(yè)/共113頁(yè)多基因性狀遺傳的特點(diǎn)1．兩個(gè)純合親本雜交，F(xiàn)1往往表現(xiàn)為中間類(lèi)型；2．F1和F2的平均表現(xiàn)接近，但F2的變異程度大于F1(解釋)；3．?dāng)?shù)量性狀的表型特征體現(xiàn)在群體而不是個(gè)體；4．表型變化服從于正態(tài)分布(圖)。5.有時(shí)出現(xiàn)超親遺傳現(xiàn)象(解釋)。第9頁(yè)/共113頁(yè)AA×aaAa，從基因型上（遺傳學(xué)角度，每個(gè)個(gè)體平均含有有效基因的數(shù)量），親本為2A，F(xiàn)1為1A，介于兩親本之間；F2平均下來(lái)也為Aa（1/4AA+1/2Aa+1/4aa=Aa

）F2的變異程度大于F1的原因F1群體為不分離世代，個(gè)體間的變異是由環(huán)境引起的；F2群體為分離世代，個(gè)體間的變異包含遺傳因素引起的遺傳變異和環(huán)境因素引起的環(huán)境變異。F1和F2平均表現(xiàn)接近的原因第10頁(yè)/共113頁(yè)μ68.28%95.46%99.74%σ第11頁(yè)/共113頁(yè)超親遺傳(transgressiveinheritance)超親遺傳現(xiàn)象：植物雜交時(shí)，雜種后代的性狀表現(xiàn)可能超出雙親表型的范圍。例如：小麥籽粒顏色遺傳第12頁(yè)/共113頁(yè)二、多基因病易患性與發(fā)病閾值遺傳率多基因病的特征第13頁(yè)/共113頁(yè)1.易患性與發(fā)病閾值易患性(liability)：在多基因遺傳病中，遺傳因素與環(huán)境因素共同作用，決定了一個(gè)個(gè)體患病的可能性大小。易患性高，患病的可能性大；易患性小，患病的可能性小。在一定環(huán)境條件下，易患性代表個(gè)體所積累的致病基因數(shù)量的多少。第14頁(yè)/共113頁(yè)閾值(threshold)：當(dāng)個(gè)體的致病基因積累到一定程度時(shí)，在一定的環(huán)境條件下將患病，即易患性達(dá)到一定限度時(shí)，個(gè)體將患病，這個(gè)限度即為閾值。閾值代表患病所需的致病基因的最低數(shù)量。第15頁(yè)/共113頁(yè)群體中易患性變異與閾值第16頁(yè)/共113頁(yè)μ68.28%95.46%99.74%σ易患性變異與群體發(fā)病率第17頁(yè)/共113頁(yè)平均值為μ,在±1σ范圍內(nèi)的面積占正態(tài)分布曲線(xiàn)范圍內(nèi)面積的68.28%，此范圍以外的面積占31.72%，左右兩側(cè)各占16%.μ68.28%σ第18頁(yè)/共113頁(yè)在±2σ范圍內(nèi)的面積占正態(tài)分布曲線(xiàn)范圍內(nèi)面積的95.46%,此范圍以外的面積占4.54%,左右兩側(cè)各占2.3%.μ68.28%95.46%σ第19頁(yè)/共113頁(yè)在±3σ范圍內(nèi)的面積占正態(tài)分布曲線(xiàn)范圍內(nèi)面積的99.74%,此范圍以外的面積占0.26%,左右兩側(cè)各占0.13%.μ68.28%95.46%99.74%σ第20頁(yè)/共113頁(yè)閾值(threshold)低

高

易患性605040302010平均值第21頁(yè)/共113頁(yè)易患性的平均值和閾值距離與患病率關(guān)系

易患性的平均值與閾值距離越近,患病率越高第22頁(yè)/共113頁(yè)一個(gè)個(gè)體的易患性是無(wú)法測(cè)量的,一個(gè)群體的易患性平均值可以從該群體的發(fā)病率作出估計(jì)。當(dāng)一種多基因病的群體發(fā)病率為2.3%時(shí),閾值與平均值的距離為2σ,冠心病即如此。當(dāng)群體發(fā)病率為0.13%時(shí),閾值與平均值的距離為3σ,先天性畸形即如此。第23頁(yè)/共113頁(yè)2.遺傳率遺傳率(h2)：多基因病中，易患性的高低受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎(chǔ)所起作用的大小稱(chēng)為遺傳率(heritability)。一般用百分率(%)來(lái)表示。第24頁(yè)/共113頁(yè)遺傳率的估算——Holzinger公式

例：對(duì)躁狂抑郁性精神病的調(diào)查表明，在15對(duì)同卵雙生子中，共同患病的有10對(duì)；在40對(duì)異卵雙生子中，共同患病的有2對(duì)。依此來(lái)計(jì)算單卵雙生子的同病率為67％，雙卵雙生子的同病率為5％。代入上式：

DZDZMZCCCh2--1＝h2=65%第25頁(yè)/共113頁(yè)1.從一般群體和患者親屬易患性的對(duì)比計(jì)算遺傳率h2＝brb：患者親屬對(duì)患者的回歸系數(shù)r：親緣系數(shù)b＝Xg—Xrag遺傳率(h2)——Falconer公式Xg:一般群體易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)；Xr:先證者親屬易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù);ag:一般群體易患性平均值與一般群體中患者易患性平均值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)第26頁(yè)/共113頁(yè)2.從患者和對(duì)照組的一級(jí)親屬易患性的對(duì)比計(jì)算遺傳率b＝pc(Xc—Xr)acXc:對(duì)照組親屬中的易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù);Xr:先證者親屬易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù);qc:對(duì)照親屬發(fā)病率，pc=1-qc；ac:

對(duì)照組親屬易患性平均值與對(duì)照組親屬中患者易患性平均值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)第27頁(yè)/共113頁(yè)從一般群體和患者親屬易患性的對(duì)比計(jì)算遺傳率第28頁(yè)/共113頁(yè)b＝Xg-Xragb＝3.090-1.8383.367＝0.372h2＝brh2＝0.3721/2＝0.744按群體患病率查得Xg和ag，再根據(jù)親屬發(fā)病率查得Xr和ar，

第29頁(yè)/共113頁(yè)第30頁(yè)/共113頁(yè)b＝0.996(2.652-1.960)2.962＝0.233h2＝brh2＝0.2331/2＝0.466b＝Pc(Xc-Xr)ac第31頁(yè)/共113頁(yè)第32頁(yè)/共113頁(yè)在某些疾病中，遺傳率≧70-80%，表明遺傳基礎(chǔ)在決定易患性變異和發(fā)病上起重要作用，環(huán)境因素的作用較小。如哮喘、精神分裂癥、早發(fā)型糖尿病、先天性幽門(mén)狹窄、先天性巨結(jié)腸、唇裂、腭裂等疾病.這些疾病往往有較明顯的遺傳性和家族聚集性，受環(huán)境因素影響小。第33頁(yè)/共113頁(yè)在某些疾病中，遺傳率≦30-40%，表明在決定易患性變異和發(fā)病上，環(huán)境因素起重要作用，遺傳基礎(chǔ)的作用較小。如：消化性潰瘍、先天性心臟病等，總是受各種環(huán)境因素的影響和制約。第34頁(yè)/共113頁(yè)3.

多基因病的特征包括一些常見(jiàn)病和常見(jiàn)的畸形，發(fā)病率大多超過(guò)1/1,000。發(fā)病有家族傾向。近親婚配，子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高，但不如AR顯著。發(fā)病率有種族(或民族)差異?；颊唠p親、同胞、子女親緣系數(shù)相同，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相同。隨著親屬級(jí)別降低，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)迅速下降。第35頁(yè)/共113頁(yè)發(fā)病率有種族差異

疾病名稱(chēng)群體發(fā)病率中國(guó)人美國(guó)人脊柱裂0.0030.0025無(wú)腦兒0.0050.002唇/腭裂0.00170.001先天性畸形足0.0080.015先天性髖關(guān)節(jié)脫臼0.0150.007第36頁(yè)/共113頁(yè)精神分裂癥的各級(jí)親屬發(fā)病率親屬關(guān)系發(fā)病率父母33.21%兄弟姐妹30.10%伯、叔、姑、舅15.54%外祖父母，祖父母12.66%第一代堂兄弟姐妹6.24%第二代堂兄弟姐妹4.20%表叔伯，姑與表姨舅3.62%一般群體0.98%第37頁(yè)/共113頁(yè)三、多基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)

1.發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與遺傳率和群體發(fā)病率的關(guān)系

當(dāng)多基因病的群體發(fā)病率為0.1%～1%，遺傳率為70％～80％時(shí)，可用Edward公式估計(jì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，即f＝P，f為患者一級(jí)親屬發(fā)病率，P為群體發(fā)病率。第38頁(yè)/共113頁(yè)若群體發(fā)病率和遺傳率不在上述范圍內(nèi)，需查表計(jì)算。一般群體發(fā)病率(%)10090807060504030201004020108641246810斜線(xiàn)為遺傳率第39頁(yè)/共113頁(yè)2.發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與親屬級(jí)別的關(guān)系隨著患者親屬級(jí)別的降低，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)迅速降低。即一級(jí)親屬發(fā)病率>二級(jí)親屬>三級(jí)親屬，依次類(lèi)推。第40頁(yè)/共113頁(yè)3.發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與患病人數(shù)的關(guān)系雙親患病數(shù)012群

體遺傳率患病同胞數(shù)患病同胞數(shù)患病同胞數(shù)發(fā)病率％(％)01201201210017141124346365671.0801614818284147525014849151521261000.1411516266263640.1800.131041423606162500.11313971115一個(gè)家庭中患病人數(shù)越多,則發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高。第41頁(yè)/共113頁(yè)4.發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系一般來(lái)說(shuō)，多基因病患者的病情越嚴(yán)重，則其親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越大。因?yàn)椴∏閲?yán)重表明患者攜帶更多的易患性基因，其一級(jí)親屬的易患性也更接近閾值。雙側(cè)唇裂并發(fā)腭裂患者,一級(jí)親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為5.74%一側(cè)唇裂并發(fā)腭裂的患者,一級(jí)親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為4.21%一側(cè)唇裂的患者，一級(jí)親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為2.46%第42頁(yè)/共113頁(yè)5.發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與發(fā)病率的性別差異Carter效應(yīng)：在發(fā)病率有性別差異的多基因遺傳病中，發(fā)病率低的性別閾值高，患者一級(jí)親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高；相反，發(fā)病率高的性別閾值低，患者一級(jí)親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)低。第43頁(yè)/共113頁(yè)閾值♀♂先天性幽門(mén)狹窄Carter效應(yīng)——先天性幽門(mén)狹窄男性發(fā)病率為0.5%，女性的發(fā)病率為0.1%；女性患者的后代中，男性發(fā)病率為20%，女性為7%；男性患者的后代中，女性發(fā)病率為1.4%，男性為5.5%第44頁(yè)/共113頁(yè)閾值♀♂先天性髖關(guān)節(jié)脫位Carter效應(yīng)——先天性髖關(guān)節(jié)脫位男性的發(fā)病率低于女性，男性發(fā)病閾值高于女性；女性患者所生的后代發(fā)病率低于男性患者所生后代。第45頁(yè)/共113頁(yè)四多基因病研究策略1易感性主基因近年來(lái)的研究表明，在單基因性狀和多基因性狀之間存在著一類(lèi)性狀，它們受控于一種多基因背景上起作用的易感性主基因，有時(shí)受環(huán)境因素的影響。確認(rèn)這些易感主基因可從兩方面進(jìn)行探索：一方面是收集家系資料，用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行復(fù)合分離分析、優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法連鎖分析、患病同胞對(duì)分析、群體關(guān)聯(lián)分析等證實(shí)主基因的存在；另一方面，必須用候選基因檢測(cè)法或用遺傳標(biāo)志來(lái)定位主基因并用定位克隆法來(lái)鑒定這些主基因。第46頁(yè)/共113頁(yè)復(fù)雜疾病中易感基因座位的舉例第47頁(yè)/共113頁(yè)2易感基因的價(jià)值易感基因的真正價(jià)值是有助于對(duì)環(huán)境因素的研究.典型的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素的研究是對(duì)一群人的回顧性調(diào)查，看看發(fā)病者與無(wú)病者的環(huán)境有何差異。遺傳易感性的確認(rèn)對(duì)闡明疾病病理發(fā)生過(guò)程以及治療可能也有所助益。在大多數(shù)情況下,一旦易感基因被確認(rèn)了，改變環(huán)境因素以防止發(fā)病要容易的多。第48頁(yè)/共113頁(yè)如神經(jīng)管缺陷(包括無(wú)腦兒和脊柱裂)為多基因遺傳病，患者同胞的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為4%。如果兩個(gè)同胞同時(shí)受累，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為10%.在阿拉伯半島北部沙漠地區(qū)游牧生活的阿拉伯人中,無(wú)腦畸形的發(fā)生有家族聚集性。研究表明有一個(gè)AR主基因。在此基礎(chǔ)上，受環(huán)境因素(葉酸缺乏,葉酸可促進(jìn)神經(jīng)管閉合)的觸發(fā)即可發(fā)生無(wú)腦兒。第49頁(yè)/共113頁(yè)脊柱裂的發(fā)生，尤其是隱性脊柱裂的發(fā)生也有家族聚集性。經(jīng)分析認(rèn)為有一常染色體顯性主基因與之連鎖。此主基因的外顯率為75%，受環(huán)境因素的缺乏(葉酸缺乏)即可發(fā)生脊柱裂.第50頁(yè)/共113頁(yè)神經(jīng)管缺陷（NTD)在我國(guó)北方各省的發(fā)生率相當(dāng)高，可達(dá)5‰-10‰。有研究表明，定位于1q36.3的四氫葉酸還原酶（NTHFR)基因與神經(jīng)管缺陷的易感性有關(guān)。NTHFR的C667T突變的純合子對(duì)NTD有易感性。除葉酸缺乏外，發(fā)芽的馬鈴薯的芽眼中含有較高的龍葵素，可抑制胚胎神經(jīng)管的閉合。因此，有高風(fēng)險(xiǎn)的婦女從妊娠開(kāi)始即補(bǔ)充葉酸,并且不吃發(fā)芽的馬鈴薯，可有效降低這種畸形的發(fā)生.第51頁(yè)/共113頁(yè)目前國(guó)際上對(duì)復(fù)雜疾病的探索熱點(diǎn)主要集中在一些危險(xiǎn)嚴(yán)重的病種,如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、Ⅱ型糖尿病、哮喘、精神分裂癥、躁狂抑郁癥等。我國(guó)則主要對(duì)如高血壓、Ⅱ型糖尿病、哮喘的易感主基因進(jìn)行分析和確認(rèn)。第52頁(yè)/共113頁(yè)3全基因組關(guān)聯(lián)分析全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wideAssociationStudy,GWAS)是人類(lèi)基因組計(jì)劃完成后，實(shí)施的一種對(duì)復(fù)雜性疾病，包括腫瘤、心血管病、糖尿病、肥胖癥、精神疾病等的一種成套DNA和全基因組測(cè)序和掃描的計(jì)劃，試圖通過(guò)測(cè)定疾病的基因變異和單核苷酸多態(tài)性，建立資源共享的相關(guān)疾病的基因變異數(shù)據(jù)庫(kù)-dbGAP，研究確定疾病易感區(qū)域和相關(guān)基因，尋找疾病的標(biāo)記物，以進(jìn)行早期診斷和最有效的個(gè)體化治療，開(kāi)發(fā)新藥物和新的特異性防治措施。為此，美國(guó)NCI還聯(lián)合組織了世界上十幾個(gè)國(guó)家，組建了國(guó)際癌基因組研究團(tuán)隊(duì)(ICGC)，制定了“癌基因組計(jì)劃”，計(jì)劃對(duì)肺癌、卵巢癌、腦癌等十幾種常見(jiàn)腫瘤，25000個(gè)樣本實(shí)施全基因組序列和SNP分析。希望用十幾年時(shí)間能尋找到致癌元兇，戰(zhàn)勝絕癥。第53頁(yè)/共113頁(yè)關(guān)聯(lián)與連鎖關(guān)聯(lián)與連鎖是完全不同的兩個(gè)概念。連鎖指的是不同基因座位之間的關(guān)系；關(guān)聯(lián)則指疾病與不同等位基因之間的關(guān)系。疾病和遺傳標(biāo)志的關(guān)聯(lián)是在比較特定的標(biāo)志等位基因頻率在一系列患者與無(wú)病對(duì)照者間的差異而發(fā)現(xiàn)的。第54頁(yè)/共113頁(yè)連鎖不平衡連鎖不平衡：是對(duì)不同座位上等位基因連鎖狀態(tài)的描述，指這些等位基因在同一條染色體上出現(xiàn)的頻率大于隨機(jī)組合的預(yù)期值，稱(chēng)連鎖不平衡

(linkagedisequilibrium)，又稱(chēng)等位基因關(guān)聯(lián)。由于不同基因座位的某些等位基因經(jīng)常連鎖在一起遺傳，而連鎖的基因并非完全隨機(jī)地組成單體型，有些基因總是較多地在一起出現(xiàn)，致使某些單體型在群體中呈現(xiàn)較高的頻率，從而引起連鎖不平衡。連鎖不平衡是關(guān)聯(lián)研究的基礎(chǔ)。第55頁(yè)/共113頁(yè)肝癌易感區(qū)域從2003年起，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院聯(lián)合南京醫(yī)科大學(xué)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所、第二軍醫(yī)大學(xué)等10多家單位的100余位科研人員，在國(guó)內(nèi)5個(gè)肝癌高發(fā)區(qū)收集了4500多名肝癌病例和對(duì)照個(gè)體，運(yùn)用全基因組關(guān)聯(lián)分析方法，在全基因組范圍內(nèi)進(jìn)行了系統(tǒng)的肝癌易感基因的篩選和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，最終在第1號(hào)染色體的一個(gè)特殊位置找到了導(dǎo)致肝癌的易感區(qū)域。這一區(qū)域由三個(gè)基因組成，如果該區(qū)域的基因發(fā)生了變異，人類(lèi)患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)就會(huì)大大增加。2010年08月25日

第56頁(yè)/共113頁(yè)食管癌易感基因國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊“Nature

Genetics”今天在線(xiàn)發(fā)表了由我國(guó)河南省新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院癌癥研究中心主任、特聘教授王立東博士領(lǐng)銜的一項(xiàng)重大研究成果：利用全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）方法，在人類(lèi)第10號(hào)和20號(hào)染色體上首次發(fā)現(xiàn)兩個(gè)食管癌易感基因，這是目前國(guó)際上規(guī)模最大的食管癌GWAS研究。臨床上首次被確診的食管癌患者中，95%以上均為中晚期，而中晚期患者5年生存率僅為10%。“只需要化驗(yàn)一滴血，就可以準(zhǔn)確判定一個(gè)人是不是食管癌高危人群?！比嗣窬W(wǎng)鄭州2010年8月22日第57頁(yè)/共113頁(yè)五.常見(jiàn)多基因疾病常見(jiàn)病種：如先天性心臟病、精神分裂癥、家族性智力低下、脊柱裂、無(wú)腦兒、少年型糖尿病、先天性肥大性幽門(mén)狹窄、重度肌無(wú)力、先天性巨結(jié)腸、氣道食道瘺、先天性腭裂、先天性髖脫位、先天性食道閉鎖、馬蹄內(nèi)翻足、原發(fā)性癲癇、躁狂抑郁精神病、尿道下裂、先天性哮喘、睪丸下降不全、腦積水等。第58頁(yè)/共113頁(yè)我國(guó)出生缺陷發(fā)生的前五位：

1.無(wú)腦兒

2.腦積水

3.開(kāi)放性脊柱裂

4.唇腭裂

5.腦脊膜膨出第59頁(yè)/共113頁(yè)無(wú)腦兒(anencephalus)

是畸形胎兒最常見(jiàn)的一種,女?huà)胝级鄶?shù),由于胎頭缺少頭蓋骨,腦髓暴露,腦部發(fā)育極為原始,不能存活,無(wú)腦兒面部尚正常，但雙眼常突出。如伴有羊水過(guò)多，常致早產(chǎn)；如不伴有羊水過(guò)多，則常發(fā)展為過(guò)期產(chǎn)。第60頁(yè)/共113頁(yè)檢測(cè)：無(wú)腦兒的垂體及腎上腺發(fā)育不良，故孕婦尿中雌三醇常呈低值；無(wú)腦兒腦膜直接暴露于羊水中，故羊水中甲胎蛋白常呈高值。第61頁(yè)/共113頁(yè)無(wú)腦兒第62頁(yè)/共113頁(yè)腦積水我國(guó)平均發(fā)生率1/2000~1/3000主要特征：嬰兒出生后數(shù)周或數(shù)月后頭顱快速、進(jìn)行性增大。正常嬰兒在最早六個(gè)月頭圍每月增加1.2-1.3cm，本癥則為其2-3倍，頭顱呈圓形，額部前突，頭穹窿部異常增大，前囟擴(kuò)大隆起，顱縫分離，顱骨變薄，甚至透明，叩診可出現(xiàn)“破壺聲”（Maceen）。顳額部靜脈擴(kuò)張，眼球下旋，上鞏膜時(shí)常暴露（日落征）。第63頁(yè)/共113頁(yè)病嬰精神萎靡，頭部不能抬起，嚴(yán)重者可伴有大腦功能障礙，表現(xiàn)為癲癇、嘔吐、抽搐、斜視，眼球震顫，語(yǔ)言障礙，肢體癱瘓，共濟(jì)失調(diào)，行走困難，及智力發(fā)育不全等。第64頁(yè)/共113頁(yè)腦積水第65頁(yè)/共113頁(yè)脊柱裂脊柱裂為脊椎軸線(xiàn)上的先天畸形，主要是在胚胎期的神經(jīng)管閉合時(shí)，中胚葉發(fā)育障礙所致。最常見(jiàn)的形式為棘突及椎板缺如，椎管向背側(cè)開(kāi)放，以骶尾部多見(jiàn)，頸段次之，其他部位較少。病變可涉及一個(gè)或多個(gè)椎骨，有的同時(shí)發(fā)生脊柱彎曲和足部畸形。脊柱裂常與脊髓和脊神經(jīng)發(fā)育異?；蚱渌伟榘l(fā)，少數(shù)伴發(fā)顱裂。第66頁(yè)/共113頁(yè)根據(jù)病變的程度不同，大體上可將有椎管內(nèi)容物膨出者稱(chēng)顯性或囊性脊柱裂，反之則稱(chēng)隱性脊柱裂。囊性脊柱裂多發(fā)生于脊柱背面中線(xiàn)部位，少數(shù)病變偏于一側(cè)。第67頁(yè)/共113頁(yè)隱性脊柱裂最常見(jiàn)于腰骶部。病變區(qū)域皮膚大多正常，少數(shù)顯示色素沉著、毛細(xì)血管擴(kuò)張、成膚凹陷、局部多毛現(xiàn)象。嬰幼兒多不出現(xiàn)明顯癥狀，在成長(zhǎng)過(guò)程中，如果發(fā)現(xiàn)排尿有異于同齡小兒，或到學(xué)齡時(shí)依然經(jīng)常遺尿，則應(yīng)考慮到可能為脊髓受到終絲牽拉緊張所致。成年人的隱性脊柱裂，多數(shù)無(wú)癥狀，僅在X線(xiàn)平片檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。少數(shù)病例有遺尿、腰腿痛病史。由于脊柱裂部位椎管內(nèi)可能存在著各種病理改變，如瘢痕、粘連或合并脂肪瘤等，使脊髓和神經(jīng)根受壓或牽扯，伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，多表現(xiàn)為不同程度的腰痛、肌萎縮，馬蹄足畸形及大小便功能障礙等。第68頁(yè)/共113頁(yè)囊性脊柱裂第69頁(yè)/共113頁(yè)脊髓脊膜膨出第70頁(yè)/共113頁(yè)隱性脊柱裂第71頁(yè)/共113頁(yè)唇腭裂（cleftlip、cleftpalate)唇裂為多基因遺傳病。環(huán)境因素也可造成唇裂發(fā)生：如孕早期服用巴比妥、安定、水楊酸鹽、鴉片劑等可增加發(fā)病2-10倍；病毒感染、弓形體病、糖尿病亦可引起唇裂發(fā)病增加，甚至孕婦的情緒波動(dòng)(驚嚇)也可造成唇裂機(jī)會(huì)增加。第72頁(yè)/共113頁(yè)第73頁(yè)/共113頁(yè)唇裂第74頁(yè)/共113頁(yè)常見(jiàn)多基因病糖尿病精神分裂癥高血壓第75頁(yè)/共113頁(yè)糖尿病是現(xiàn)代疾病中的第二殺手，其對(duì)人體的危害僅次于癌癥。糖尿病本身并不可怕，可怕的是糖尿病的并發(fā)癥，糖尿病帶來(lái)的危害，幾乎都來(lái)自它的并發(fā)癥。

糖尿?。╠iabetesmellitus，DM）第76頁(yè)/共113頁(yè)據(jù)估計(jì)，目前我國(guó)糖尿病病人已達(dá)3000萬(wàn)人，每年增加120萬(wàn)，每天增加3000人。在我國(guó)糖尿病患者中，合并高血壓者多達(dá)1200萬(wàn)，腦卒中者500萬(wàn)，冠心病者600萬(wàn)，雙目失明者45萬(wàn)，尿毒癥者50萬(wàn)。第77頁(yè)/共113頁(yè)一、糖尿病的臨床特征

DM的臨床表現(xiàn)為以慢性血糖升高為特征的碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂的綜合征。DM分為1型和2型DM.1型DM屬于自身免疫性疾病。這類(lèi)患者由于胰島β細(xì)胞膜上HLA-Ⅱ類(lèi)基因異常表達(dá)，使得β細(xì)胞成為抗原遞呈細(xì)胞，在環(huán)境因素（病毒感染等）作用下，免疫反應(yīng)被激活，產(chǎn)生自身抗體，導(dǎo)致胰島細(xì)胞炎癥，演變而成為DM。2型DM的發(fā)病多為植物神經(jīng)類(lèi)型，表現(xiàn)為副交感神經(jīng)張力增加，交感神經(jīng)張力減弱導(dǎo)致低血糖傾向及多吃、肥胖。2型DM患者隨年齡增長(zhǎng)，出現(xiàn)胰島β細(xì)胞數(shù)目減少，胰島素分泌缺陷或終末器宮對(duì)胰島素產(chǎn)生抗性，導(dǎo)致糖尿病。老化過(guò)程中胰島素原合成減少16%～39%。2型DM的發(fā)病率占DM的90%～95%。第78頁(yè)/共113頁(yè)第79頁(yè)/共113頁(yè)糖尿病的遺傳性如父或母患II型糖尿病，子女發(fā)病的危險(xiǎn)率約為5-10％；如父母均患II型糖尿病，則子女的發(fā)病危險(xiǎn)率更高；如一兄弟發(fā)生II型糖尿病，則其他兄弟的發(fā)病危險(xiǎn)率為10-15％。但I(xiàn)型糖尿病人的子女中II型糖尿病的發(fā)病率并不高于一般人群。第80頁(yè)/共113頁(yè)糖尿病事實(shí)

全球每30秒就有一人因糖尿病而截肢。每年死于糖尿病的人遠(yuǎn)高于死于艾滋病的人。每10秒中，就有人死于糖尿病相關(guān)性疾病和2例新病例．在發(fā)達(dá)國(guó)家，糖尿病是成年人失明和視力障礙的主要原因?；糏I型糖尿病而無(wú)心臟病病史的患者與心臟病病人具有同樣的發(fā)生心力衰竭的危險(xiǎn)。肥胖是II型糖尿病的主要危險(xiǎn)因素。許多II型糖尿病患者可以通過(guò)健康飲食和經(jīng)常鍛煉得到控制或預(yù)防—如步行！

第81頁(yè)/共113頁(yè)糖尿病足糖尿病足指的是糖尿病患者由于下肢缺血和/或周?chē)窠?jīng)病變導(dǎo)致的足畸形、潰瘍或壞疽，嚴(yán)重者需要截肢。原因：周?chē)窠?jīng)病變、下肢血管病變和感染第82頁(yè)/共113頁(yè)二、糖尿病發(fā)生的遺傳因素

（一）1型DM

1型DM的遺傳因素尚不清楚。流行病學(xué)調(diào)查顯示，1型DM的發(fā)病率具有種族或民族和地區(qū)的差異，在丹麥、芬蘭和瑞典等北歐國(guó)家發(fā)病率較高，而在我國(guó)、日本和韓國(guó)等亞洲國(guó)家則較為少見(jiàn)，可解釋為不同遺傳因素與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。在同卵雙生中，1型DM的發(fā)病一致率為30%～50%，提示本病為多基因遺傳病。第83頁(yè)/共113頁(yè)考慮到1型DM的自身免疫起因，最初的遺傳學(xué)研究主要集中于1型DM與HLA基因的關(guān)聯(lián)分析。HLA是1型DM最重要的易感基因，并且主要為HLA-D區(qū)的HLA-DQ、-DR基因。1型DM可能的HLA易感單體型為：HLA-DQA1*0301-DQB1*0302、HLA-DQA1*0501-DQB1*0201，可能的保護(hù)單體型為：MICA5.1等位基因結(jié)合HLA-DRB1*03-DQA1*0501-DQB1*0201和/或HLA-DRB1*04-DQA1*0301-DQB1*0302。

截止2007年2月26日，懷疑的1型DM染色體易感基因位點(diǎn)區(qū)域包括：6p21.3、Xp11.23-q13.3、12q24.2、12q24.2和1p13等。第84頁(yè)/共113頁(yè)（二）2型DM

2型DM是糖尿病的最主要類(lèi)型。與1型DM不同，2型DM多在血糖常規(guī)普查中或有輕度高血糖癥狀如多尿時(shí)被發(fā)現(xiàn)。染色體11p12基因間區(qū)域，IGF2BP2（胰島素樣生長(zhǎng)因子-2結(jié)合蛋白-2）、CDKAL1（CDK5調(diào)控亞基相關(guān)蛋白-1類(lèi)似物-1）和CDKN2A/CDKN2B（依賴(lài)周期蛋白的激酶抑制劑2A/2B）基因突變型，TCF7L2（轉(zhuǎn)錄因子-7-類(lèi)似物-2）、SLC30A8（溶質(zhì)載體蛋白家族30-成員8）、HHEX（造血細(xì)胞表達(dá)同源框）、FTO（小鼠FASTO同源蛋白）、PPARG（過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ）和KCNJ11（鉀通道內(nèi)校正物亞家族J-成員11）基因突變型，均能增高2型DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。第85頁(yè)/共113頁(yè)截止2007年2月19日，懷疑的2型DM染色體易感基因位點(diǎn)區(qū)域包括：20q12-q13.1、20q12-q13.1、19q13.1-q13.2、19p13.2、17q25、17cen-q21.3、13q34、13q12.1、12q24.2、11p12-p11.2、11p15.1、10q25.3、7p15-p13、6q22-q23、6p12、5q34-q35.2、2q36、2q32和2q24.1等。第86頁(yè)/共113頁(yè)三糖尿病的發(fā)病原因（一）、遺傳因素

在Ⅰ型糖尿病的病因中遺傳因素為30-50%，而在Ⅱ型糖尿病中達(dá)90%以上，因此引起Ⅱ型糖尿病的遺傳因素明顯高于糖尿?、裥汀＃ǘ?、精神因素

精神緊張、情緒激動(dòng)及各種應(yīng)激狀態(tài)，應(yīng)激包括緊張、勞累、精神刺激、外傷、手術(shù)、分娩、其他重大疾病，以及使用升高血糖的激素等，會(huì)引起升高血糖激素的大量分泌，如生長(zhǎng)激素、去甲腎上腺素、胰升糖素及腎上腺皮質(zhì)激素，都是發(fā)生II型糖尿病的誘因。第87頁(yè)/共113頁(yè)（三）、肥胖因素

隨著年齡增長(zhǎng)和體力活動(dòng)減少，人體肌肉與脂肪的比例也在改變。自25歲至75歲，肌肉組織逐漸減少，由占體重的47%減少到36%，而脂肪由20%增加到36%，此系老年人，特別是肥胖多脂肪的老年人中糖尿病明顯增多的主要原因之一。（四）、長(zhǎng)期攝食過(guò)多

飲食過(guò)多，營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩，使?jié)撛谟泄δ艿拖碌囊葝u素β細(xì)胞負(fù)擔(dān)過(guò)重，而誘發(fā)糖尿病?，F(xiàn)在亦形成了“生活越富裕，身體越豐滿(mǎn)，糖尿病越增多”的概念。第88頁(yè)/共113頁(yè)（五）、感染

I型糖尿病與病毒感染有顯著關(guān)系，感染本身不會(huì)誘發(fā)糖尿病，僅可以使隱形糖尿病得以外顯。如風(fēng)疹病毒、流行性腮腺炎病毒、柯薩奇病毒、腺病毒等，可能與病毒性胰島炎有關(guān)。（六）、基因因素第89頁(yè)/共113頁(yè)項(xiàng)坤三院士說(shuō)，內(nèi)臟型肥胖是導(dǎo)致II型糖尿病的最主要原因之一。一般說(shuō)來(lái)，肥胖體重指數(shù)在25以上的成年人才容易患內(nèi)臟型肥胖。但調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有14%左右的非肥胖中國(guó)成年人，也患有內(nèi)臟型肥胖。第90頁(yè)/共113頁(yè)精神分裂癥（schizophrenia，SZ，）精神分裂癥（OMIM181500）是一種較為常見(jiàn)的病因不明的精神障礙性疾病。其終生發(fā)生率為1%，社會(huì)負(fù)擔(dān)居各類(lèi)疾病的前列。城鄉(xiāng)之間發(fā)病率有差異，城市居民發(fā)病率（7.11％）明顯高于農(nóng)村（4.26％）。經(jīng)濟(jì)收入高低不同有差異，收入水平低的發(fā)生率（10.16％）高于經(jīng)濟(jì)收入水平高的居民（4.75％）。女性發(fā)生率高于男性（比例為1.6:1）。第91頁(yè)/共113頁(yè)精神分裂癥的臨床特征（－）聯(lián)想障礙（二）情感淡漠、情感不協(xié)調(diào)（三）意志活動(dòng)減退或缺乏（四）幻覺(jué)、妄想和緊張癥癥候群（五）缺乏自知力第92頁(yè)/共113頁(yè)精神分裂癥（schizophrenia,SP）第93頁(yè)/共113頁(yè)卡米爾第94頁(yè)/共113頁(yè)二、精神分裂癥發(fā)生的遺傳因素

精神分裂癥是多基因遺傳病，遺傳度約為70%～85%。有一定的環(huán)境因素誘導(dǎo)，如妊娠期間病毒感染、出生時(shí)并發(fā)窒息以及社會(huì)環(huán)境等。20世紀(jì)60年代開(kāi)始，已報(bào)道的精神分裂癥患者染色體異常類(lèi)型包括：①脆性染色體畸變，已發(fā)現(xiàn)的脆性位點(diǎn)有8q24和19p13；

②相互易位t：（1;7）（p22;q22）；

③部分三體：異常片段在5q11～q13、5p14.1以及8號(hào)三體；

④倒位異常：9p11～9q13、4p15.2～q21；

⑤缺失異常22q11.1、5q21～q23.1；

⑥非整倍體等。

這些染色體畸變只出現(xiàn)在個(gè)別精神分裂癥患者中，因而并非是該病的特異性變異。第95頁(yè)/共113頁(yè)精神分裂癥的易感基因或候選區(qū)域（一）DRD3基因多巴胺是一種非常重要的神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)調(diào)節(jié)人體的精神-神經(jīng)活動(dòng)具有重要作用。多巴胺過(guò)量一直被為認(rèn)是導(dǎo)致精神分裂癥的主要原因，故多巴胺受體基因亦被認(rèn)為是精神分裂癥的重要候選基因。鑒于臨床上的許多精神分裂癥的治療藥物均為多巴胺D2受體（dopamineD2receptor，DRD2）的阻斷劑，DRD2受體基因也因此成為精神分裂癥易感基因的候選對(duì)象。①DRD2基因位于11q22.1-22.3，多數(shù)資料顯示DRD2與精神分裂癥的易感性無(wú)關(guān)，但日本患者的DRD2基因第141位C缺失頻率顯著降低，而英國(guó)白人患者的第141位C缺失顯著升高；

②DRD3基因位于3q13.3，在第1外顯子的第9個(gè)密碼子存在由Ser/Gly替代形成的BalⅡ限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性位點(diǎn)。DRD3主要在端腦、伏隔核、Callegia島以及其他邊緣系統(tǒng)（如嗅體、海馬和乳頭體）進(jìn)行特異表達(dá)。與思維、情感等功能有關(guān)。研究表明DRD3的Ser/GlyBalⅡ限制性片段多態(tài)性與精神分裂癥的發(fā)生存在相關(guān)。因此，DRD3基因成為精神分裂癥重要的候選基因；

③DRD4基因位于11p15.5，與DRD2和DRD3都有明顯的同源性，DRD4第521位C→T多態(tài)性以及第3外顯子48bp重要片段的多態(tài)性顯示與精神分裂癥的微弱關(guān)聯(lián)；

④迄今為止，尚無(wú)證據(jù)證明DRD1和DRD5兩個(gè)基因與精神分裂癥相關(guān)。第96頁(yè)/共113頁(yè)（二）5-HTR2A基因

神經(jīng)遞質(zhì)中另一種重要成分是5-羥色胺。它是通過(guò)受體介導(dǎo)來(lái)調(diào)節(jié)人的神經(jīng)活動(dòng)。在人體中5-HTR由多種類(lèi)型蛋白質(zhì)組成一個(gè)蛋白家族。其中5-HTR2A基因定位于13q14，其基因產(chǎn)物是G蛋白偶聯(lián)受體，特異的分布在帶狀核、嗅結(jié)體、新皮質(zhì)Ⅰ和Ⅴ層、梨狀皮質(zhì)和嗅前體。研究發(fā)現(xiàn)5-HTR2A基因的第102位T→C的限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性位點(diǎn)是理想的遺傳標(biāo)記。臨床上使用的一些抗精神分裂癥新藥，均是特異性地作用于5-HTR2A而產(chǎn)生藥效的，這些研究提示，故5-HTR2A基因可能與精神分裂癥的病理變化有關(guān)。第97頁(yè)/共113頁(yè)（三）HLA基因

位于6p21.3的HLA基因是人類(lèi)基因組中多態(tài)性最豐富的基因群，直接決定免疫排斥反應(yīng)。某些精神分裂癥亞型患者存在自身免疫現(xiàn)象，從而推測(cè)HLA可能參與精神分裂癥的發(fā)病過(guò)程。大量研究證明HLA-A1、-A2、-A9、-B5、-CW4、-DR8等與精神分裂癥呈正相關(guān)，HLA-DR4、-DQB1與精神分裂癥呈負(fù)相關(guān)。

第98頁(yè)/共113頁(yè)（四）KCNN3基因人腦和小鼠腦中存在編碼一種較小的鈣激活鉀離子通道蛋白的cDNA家族，分別為KCNN1、KCNN2和KCNN3。人KCNN3基因（1q21.3）編碼731個(gè)氨基酸長(zhǎng)度的多肽鏈，在基因內(nèi)靠近5’端的區(qū)域含有兩個(gè)CAG三核苷酸重復(fù)序列，第2個(gè)CAG重復(fù)序列的多態(tài)性最常見(jiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者中較長(zhǎng)CAG重復(fù)等位片段的頻率顯著高于正常人，KCNN3基因較長(zhǎng)的CAG重復(fù)片段與精神分裂癥之間可能存在中等強(qiáng)度的相關(guān)。第99頁(yè)/共113頁(yè)為最常見(jiàn)的心血管疾病，病因迄今未明。臨床主要表現(xiàn)：體循環(huán)動(dòng)脈血壓持續(xù)升高并伴有心、腦、腎及血管壁的結(jié)構(gòu)與功能的進(jìn)行性損害，起病及經(jīng)過(guò)緩慢，最終死亡原因?yàn)樾乃?、腎衰及腦血管意外。高血壓第100頁(yè)/共113頁(yè)血壓判別標(biāo)準(zhǔn)世界衛(wèi)生組織建議的血壓判別標(biāo)準(zhǔn)：①正常血壓：收縮壓≤18.64Kpa(140mmHg)，舒張壓≤12.1Kpa(90mmHg)。②成年人高血壓：收縮壓≥21.3Kpa(160mmHg)，舒張壓≥12.65Kpa(95mmHg)。③臨界高血壓，指血壓介于上述二者之間。第101頁(yè)/共113頁(yè)高血壓患病率WHO公布成人高血壓患病率高達(dá)15％。2004年的中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康現(xiàn)狀調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)18歲及以上居民高血壓患病率為18.8%，估計(jì)全國(guó)患病人數(shù)超過(guò)1.6億。黑人、肥胖、吸煙、腦力勞動(dòng)者等人群發(fā)病率較高。第10