結(jié)腸癌的圍手術期化療醫(yī)學演示文稿

結(jié)腸癌的圍手術期化療醫(yī)學演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有55頁\編輯于星期五（優(yōu)選）結(jié)腸癌的圍手術期化療醫(yī)學現(xiàn)在是2頁\一共有55頁\編輯于星期五僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考GLOBOCAN2012萬人現(xiàn)在是3頁\一共有55頁\編輯于星期五中國惡性腫瘤發(fā)病與死亡（2010）排名發(fā)病率死亡率城市1肺癌肺癌2乳腺癌肝癌3胃癌胃癌４結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌5肝癌食管癌鄉(xiāng)村1肺癌肺癌2胃癌肝癌3肝癌胃癌4食管癌食管癌5乳腺癌結(jié)直腸癌AnnTranslMed2014;2(7):61.現(xiàn)在是4頁\一共有55頁\編輯于星期五全球結(jié)直腸癌死亡率下降

但我國仍存在上升趨勢1.GLOBOCAN2012;2.2006年：WChen,etal.ChinJCancerRes2011;23(1):3-9；2007年：WChen,etal.ChinJCancerRes2012;24(1):1-8；2008年：WChen,etal.ChinJCancerRes2012;24(3):171?180；2009年：WChen,etal.ChinJCancerRes2013:25;10-21；2010年:WChen,etal.AnnTranslMed2014;2(7):61.3.BosettiC,etal.AnnOncol2013;24(10):2657-2671.發(fā)達國家死亡率的下降可能得益于3：早期篩查和診斷率的提高化療藥物和放療技術的進步疾病管理水平的提高男性結(jié)直腸癌年齡標準化死亡率（每10萬人）發(fā)達國家1中國2現(xiàn)在是5頁\一共有55頁\編輯于星期五結(jié)腸癌輔助化療的發(fā)展

推動結(jié)腸癌治療的進步5-FU/LV優(yōu)于5-FU/lev，Lev不是必須5-FU/LV：6個月不劣于12個月LV：高劑量與低劑量類似，但副作用增加每周方案療效與每月方案類似19601990199820012002開始探索腸癌輔助化療的臨床應用輔助化療進入5-FU時代術后輔助化療優(yōu)于單純手術1,2,3,4輔助化療進入后5-FU時代伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱等新藥在輔助化療中的應用研究靶向藥物的應用研究（貝伐單抗、西妥昔單抗）FU化療獲益：老年人與年輕人均可獲益5NEnglJMed.1990;322(6):352-8.BritishJoumalofCancer1998;77(8):1349-1354.JClinOncol.

1998;16(1):295-300.ProcAmSocClinOncol.1998;17:256a.Abstract982.NEnglJMed2001;345:1091-7.現(xiàn)在是6頁\一共有55頁\編輯于星期五提綱結(jié)腸癌輔助化療的指證什么病人需要輔助化療規(guī)范的輔助化療方案有那些5FU與卡培他濱的比較研究卡培他濱的優(yōu)勢輔助化療中需要關注的幾個問題II期腸癌的化療錯配修復表型的腫瘤老年人化療輔助化療開始的時間輔助化療應該持續(xù)多久現(xiàn)在是7頁\一共有55頁\編輯于星期五什么病人需要輔助化療為什么需要化療？化療的好處有多少？現(xiàn)在是8頁\一共有55頁\編輯于星期五9結(jié)腸癌的規(guī)范化治療：臨床病理分期適用分期系統(tǒng)UICC/AJCCTNM分類法（2010年第七版）T分期Tx 原發(fā)腫瘤無法評價T0 無原發(fā)腫瘤證據(jù)Tis 原位癌：局限于上皮內(nèi)或侵犯黏膜固有層T1 腫瘤侵犯黏膜下層T2 腫瘤侵犯固有肌層T3 腫瘤穿透固有肌層達漿膜下，或侵犯無腹膜覆蓋的結(jié)直腸旁組織T4a 腫瘤穿透腹膜臟層T4b腫瘤直接侵犯或粘連于其他器官或結(jié)構N分期Nx 區(qū)域淋巴結(jié)無法評價N0 無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1 有1-3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2 有4枚以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1a有1枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1b有2-3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1c漿膜下、腸系膜、無腹膜覆蓋結(jié)腸/直腸周圍組織內(nèi)有腫瘤種植，無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2a4-6枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2b7枚及更多區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移NCCNGuidelinesColonCancer.V2.2014現(xiàn)在是9頁\一共有55頁\編輯于星期五2023/4/310結(jié)腸癌的規(guī)范化治療：臨床病理分期M分期Mx遠處轉(zhuǎn)移無法評價M0無遠處轉(zhuǎn)移M1有遠處轉(zhuǎn)移M1a遠處轉(zhuǎn)移局限于單個器官或部位（如肝,肺,卵巢,非區(qū)域淋巴結(jié)）M1b遠處轉(zhuǎn)移分布于一個以上的器官/部位或腹膜轉(zhuǎn)移TNM分期期別TNM0TisN0M0ⅠT1N0M0

T2N0M0ⅡAT3N0M0ⅡBT4aN0M0ⅡCT4bN0M0ⅢAT1-T2N1/N1cM0

T1N2aM0ⅢBT3-T4aN1/N1cM0

T2-T3N2aM0

T1-T2N2bM0ⅢCT4aN2aM0

T3-T4aN2bM0

T4bN1-N2M0ⅣA任何T任何NM1aⅣB任何T任何NM1bNCCNGuidelinesColonCancer.V2.2014現(xiàn)在是10頁\一共有55頁\編輯于星期五結(jié)直腸癌的病理分期T1N0M0T2N0M0T3N0M0T4N0M0T3N+M0T4N+M0I期II期III期現(xiàn)在是11頁\一共有55頁\編輯于星期五結(jié)腸癌輔助化療的指征Ⅰ期結(jié)腸癌（T1-2N0M0)：Ⅰ期結(jié)腸癌的90－95％的5年生存率，化療所獲的生存率改善極小化療副作用以及費用一期結(jié)腸癌的術后輔助化療是不必要的現(xiàn)在是12頁\一共有55頁\編輯于星期五結(jié)腸癌輔助化療的指征Ⅱ期結(jié)腸癌（T3-4bN0M0)低危II期復發(fā)轉(zhuǎn)移風險低，5年生存率高（>68%）除非有以下高危因素外，不推薦輔助化療組織學分化差（Ⅲ/Ⅳ級）T4脈管淋巴管（+）術前腸梗阻/腸穿孔淋巴結(jié)檢出數(shù)＜12枚現(xiàn)在是13頁\一共有55頁\編輯于星期五結(jié)腸癌輔助化療的指征高位II期大腸癌III期大腸癌現(xiàn)在是14頁\一共有55頁\編輯于星期五什么病人需要輔助化療為什么需要化療？化療的好處有多少？現(xiàn)在是15頁\一共有55頁\編輯于星期五1612345067801.00.8123450678ACCENT20,898患者匯集分析顯示：

輔助化療可以提高II期結(jié)直腸癌患者的總生存

II期III期隨訪(年)僅手術：66.8%手術+FU為基礎的化療：72.2%僅手術：42.7%手術+FU為基礎的化療：53.0%?=5.4%

p=0.026?=10.3%

p<0.00018年OS8年OSSargentetal.JCO2009;27:872-877.01.00.8現(xiàn)在是16頁\一共有55頁\編輯于星期五結(jié)腸癌的輔助化療的發(fā)展史19605FU被應用于CRC輔助化療19905FU/LEV>單獨外科治療19945FU/LV>單獨外科治療19955FU/LV>5FU/LEV1998輔助化療6月=12月90年代的研究確立了5FU/CF標準治療地位現(xiàn)在是17頁\一共有55頁\編輯于星期五輔助化療：5FU基礎上+奧沙利鉑

Mosaic研究現(xiàn)在是18頁\一共有55頁\編輯于星期五僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考NEJM2004ASCO2005deGramontASCO’07JClinOncol2009MOSAICNSABPC-07ASCO2007WolmarkASCO’08JClinOncol2011輔助化療：5FU基礎上+奧沙利鉑DFS1.000123456時間（年）DFS1.00時間（年）024681.Andréetal.JClinOncol2009;27:3109-31162.GregY,etal.JClinOncol2011;29:3768-3774.2000年后的一系列研究證明了奧沙利鉑的價值現(xiàn)在是19頁\一共有55頁\編輯于星期五僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考輔助（聯(lián)合）化療：奧沙利鉑+卡培他濱/5FuFOLFOX4LV5FU2Ⅱ/Ⅲ例結(jié)腸癌N=2246R0切除術后FLOX5-FU/LV(RoswellPark)Ⅱ/Ⅲ例結(jié)腸癌N=2492R0切除術后1.Andréetal.JClinOncol2009;27:3109-3116.2.Wolmarketal.ASCO2005;#LBA35003.Halleretal.ESMO/ECCO2009MOSAIC1NSABPC-072XELOX5-FU/LV(Mayo、RP)Ⅲ例結(jié)腸癌N=1886R0切除術后XELOXA3RRR現(xiàn)在是20頁\一共有55頁\編輯于星期五21奧沙利鉑聯(lián)合方案在

輔助化療推薦的演變推薦FOLFOX/FLOX同為1類證據(jù)，尚未有CapeOX移除FOLFOX4，僅保留mFOLFOX6推薦FOLFOX1類優(yōu)選，F(xiàn)LOX1類證據(jù)，首次推薦CapeOX為標準輔助化療方案：2A類首次推薦CapeOX為標準輔助化療方案

CapeOX上升為1類推薦;

FOLFOX仍然是1類優(yōu)選更改輔助化療方案推薦級別:FOLFOX/CapeOX:同為1類且優(yōu)選;FLOX：1類含奧沙利鉑的方案超越氟尿嘧啶單藥，升為1類證據(jù)2006年2010年2011年2012年2013年開始至今現(xiàn)在是21頁\一共有55頁\編輯于星期五“規(guī)范的”輔助化療方案有那些現(xiàn)在是22頁\一共有55頁\編輯于星期五結(jié)直腸癌輔助化療藥物選擇Andre′，JCO2009VanCutsem，JCO2009MOSAIC研究（LV5FU2

±奧沙利鉑）PETACC-3研究（LV5FU2±伊立替康）現(xiàn)在是23頁\一共有55頁\編輯于星期五24僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考Saltzetal.JCO2007VanCutsemetal.JCO2009;Ychouetal.AnnOncol2009NR=未報道NCCN指南:“不”推薦伊立替康用于術后輔助治療伊立替康聯(lián)合方案無生存獲益，未獲指南推薦試驗DFS

HRDFS?(%)

pOS

HROS?

(%)pCALGB89803NRNR0.85NRNR0.74PETACC-30.902.40.11NR2.30.09ACCORD-20.893.10.441.0910.69現(xiàn)在是24頁\一共有55頁\編輯于星期五規(guī)范的輔助化療方案聯(lián)合化療FOLFOXXELOX（CAPOX）單藥化療5FU/卡培他濱/S1？現(xiàn)在是25頁\一共有55頁\編輯于星期五5FU與卡培他濱的比較研究卡培他濱≈或≧5FU卡培他濱的優(yōu)勢現(xiàn)在是26頁\一共有55頁\編輯于星期五X-ACT多元分析:

X單藥較5-FU/LV生存獲益更優(yōu)Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97.變量DFSHR（95%CI）pOSHR（95%CI）p年齡1.002（0.995-1.009）0.60431.010（1.001-1.019）0.0238性別（女性vs.男性）0.775（0.672-0.894）0.00050.770（0.654-0.908）0.0018局部淋巴結(jié)（PN1vs.PN0,PN2,PNx）0.621（0.536-0.718）<0.00010.577（0.489-0.689）<0.0001基線CEA（低于vs.高于正常上限）0.426（0.345-0.525）<0.00010.401（0.320-0.503）<0.0001手術至隨機時間（天）1.003（0.996-1.009）0.41661.004（0.997-1.012）0.2418治療效果（卡培他濱vs.5-FU/LV）0.849（0.739-0.976）0.02120.826（0.705-0.971）0.0203現(xiàn)在是27頁\一共有55頁\編輯于星期五N016968DFS:

XELOX獲益并增加XELOX

5-FU/LV

1.00.00.2.400.60.80123456YearsITTpopulationΔat4years:6.1%Δat5years:6.3%Δat3years:4.5%70.9%

68.4%3-year

DFS66.5%

62.3%4-year

DFS5-year

DFS59.8%66.1%現(xiàn)在是28頁\一共有55頁\編輯于星期五1.00.60.81.

Andréetal.JCO200912345678交叉比較OS：MOSAICvsXELOXAYearsXELOX(n=944)FOLFOX4(n=672)–5-yrOS6-yrOS72.9%77.6%NO16968(XELOXA)*MOSAIC1**–*Medianobservationtime:57.0months**Medianfollow-up:81.9monthsITTpopulation0.40現(xiàn)在是29頁\一共有55頁\編輯于星期五靜脈輸注5-FU和卡培他濱

是國際指南推薦的結(jié)腸癌術后輔助化療單藥1.NCCNGuidelinesColonCancer.V2.2015；2.AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.現(xiàn)在是30頁\一共有55頁\編輯于星期五卡培他濱的優(yōu)勢用藥方便，順應性好老年人耐受性好現(xiàn)在是31頁\一共有55頁\編輯于星期五有效

DFS和OS都優(yōu)于快速靜推5-FU方案交叉對比試驗顯示與5-FU持續(xù)泵入方案療效相當安全性優(yōu)于快速靜推5-FU方案應用靈活和成本效益比高避免中心靜脈置管的并發(fā)癥降低住院治療時間和費用增加患者的自由度現(xiàn)在是32頁\一共有55頁\編輯于星期五專業(yè)資料,僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考Patient'sself-reportedadherencetocapecitabineoncapecitabineplusoxaliplatinasadjuvanttherapyforcoloncancer.

KawakamiK,etal.2015ASCOGIAbstract690.在卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX)進行輔助治療的結(jié)腸癌患者中患者自我報告的卡培他濱依從性現(xiàn)在是33頁\一共有55頁\編輯于星期五專業(yè)資料,僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考XELOX輔助治療中卡培他濱的依從率卡培他濱的中位相對劑量強度為76.7%KawakamiK,etal.2015ASCOGIAbstract690.10090095.496.597.697.998.597.698.198.3卡培他濱依從率(%)第1周期N=139第2周期N=136第3周期N=132第4周期N=129第5周期N=125第6周期N=125第7周期N=124第8周期N=121現(xiàn)在是34頁\一共有55頁\編輯于星期五專業(yè)資料,僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考依從性與年齡的相關性KawakamiK,etal.2015ASCOGIAbstract690.卡培他濱依從率與患者年齡之間沒有明顯的相關性(P=0.850，F(xiàn)isher's確切檢驗)年齡分類中位依從率P值依從(≥90%)不依從(<90%)n%n%≤503594.525.40.85051-603288.8411.161-704990.759.271-801191.618.3現(xiàn)在是35頁\一共有55頁\編輯于星期五專業(yè)資料,僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考降低卡培他濱依從性的因素KawakamiK,etal.2015ASCOGIAbstract690.其他3.2%(22)腹瀉34.7%(240)20.3%惡心/嘔吐(140)10.7%周圍神經(jīng)毒性(74）10.6%劑量缺失(73)發(fā)熱9.3%(64)手足綜合征2.9%(20)腦膜炎2.5%(17)上腹部不適2.2%(15)PD2.0%(14)便血1.7%(12)現(xiàn)在是36頁\一共有55頁\編輯于星期五輔助化療中需要關注的幾個問題II期腸癌聯(lián)合化療是否獲益微衛(wèi)星不穩(wěn)定（錯配修復表型）的腫瘤老年人化療輔助化療開始的時間輔助化療應該給多久現(xiàn)在是37頁\一共有55頁\編輯于星期五382012年MOSAIC試驗公布最終結(jié)果：

II期腸癌患者不能從含奧沙利鉑輔助化療方案中獲益Tournigand,et

al.JCO2012;42:564585.0%vs83.3%86.8%vs78.8%82.3%vs74.6%?=7.7%?=8.0%?=1.7%高危Ⅱ期的生存結(jié)果NCCN指南對Ⅱ期高危腸癌的輔助化療奧沙利鉑聯(lián)合方案的推薦標記警示性文字一項大型國際性III期臨床研究，納入II/III期結(jié)腸癌，已手術完全切除患者，ITT集n=2246，安全集n=2219。研究主要終點為DFS?，F(xiàn)在是38頁\一共有55頁\編輯于星期五NCCN指南對Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療的演變中低?；颊撸号R床研究/觀察高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑中低危患者：考慮治療選擇氟尿嘧啶類±奧沙利鉑方案(2B推薦)，或者臨床研究/觀察高危患者：考慮治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據(jù)中低危患者：考慮治療，刪除奧沙利鉑，僅氟尿嘧啶類單藥，2A類證據(jù)，或者臨床研究/觀察高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據(jù)中低?；颊撸嚎紤]臨床研究/觀察，或者考慮治療僅氟尿嘧啶類單藥，2A類證據(jù)高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據(jù)2013年指南首次警示在5-FU/LV的基礎上加入奧沙利鉑，并未為II期結(jié)腸癌帶來額外的生存獲益2005年2006年2009年2013開始至今現(xiàn)在是39頁\一共有55頁\編輯于星期五40ESMO指南推薦與NCCN不盡相同AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.II期患者不推薦常規(guī)使用術后輔助化療在伴有至少一項高風險因素*的II期患者中，可以考慮進行輔助化療（IIB）*復發(fā)的高危因素包括：，送檢淋巴結(jié)<12枚，組織學低分化，淋巴管/血管侵犯，腫瘤伴梗阻或穿孔以及pT4期（II）現(xiàn)在是40頁\一共有55頁\編輯于星期五僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考2005年5-FU/LV（1類證據(jù)）RoswellPark/Mayo/Mayo(HDLV)卡培他濱氟尿嘧啶單藥在輔助化療推薦級別的變更2006年基于鉑類聯(lián)合的研究，Ⅲ期輔助化療氟尿嘧啶單藥降為2A類2010年至今保留RoswellPark刪除Mayo方案增加持續(xù)輸注雙周方案(deGramont)現(xiàn)在是41頁\一共有55頁\編輯于星期五僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考卡培他濱單藥在輔助化療推薦描述的變更2011年及以前：卡培他濱與5-FU/LV的等效性為現(xiàn)有數(shù)據(jù)的外推2012年至今：基于X-ACT最終結(jié)果，刪除以上表述現(xiàn)在是42頁\一共有55頁\編輯于星期五43僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考ESMO指南卡培他濱作為優(yōu)選單藥靜脈輸注和口服5-FU相較于推注應作為優(yōu)選口服氟尿嘧啶無需靜脈置管，很多患者可能將其作為優(yōu)選在特殊情況下，卡培他濱與5-FU/LV輸注可相互替換?？ㄅ嗨麨I療效確切，毒性可控，花費可能更少AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.現(xiàn)在是43頁\一共有55頁\編輯于星期五44MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定）的

II期患者沒有從5-FU的輔助化療中獲益H-MSIMSSL-MSIRibicetal.NEJM.2003;349:247-57MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定）：5-FU無獲益MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定）：5-FU能獲益現(xiàn)在是44頁\一共有55頁\編輯于星期五Ⅱ期輔助化療的風險評估

MMR（DNA錯配修復基因）檢測2010年：如果考慮氟尿嘧啶單藥治療，推薦行MMR檢測。具有MSI-H的II期患者可能預后比較好，不會從5-FU的輔助化療中獲益2013年：<50歲及所有的II期的結(jié)腸癌患者均應考慮檢測MMR2015年：大腸癌患者確診時年齡≤70歲或年齡＞70歲但符合Bethesda指南的患者應考慮Lynch綜合征腫瘤篩查（即IHC或MSI）II期病人均應檢測MMR現(xiàn)在是45頁\一共有55頁\編輯于星期五46僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考ESMO指南：MMR的療效預測價值不明在做治療決策時，MSI/MMR狀態(tài)僅有預后預測的價值。AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.現(xiàn)在是46頁\一共有55頁\編輯于星期五老年患者同樣能從輔助化療中獲益7個試驗匯集分析，結(jié)果：年齡與療效間無明顯關系Sargent,etal.NEnglJMed2001;345:1091-7.n=3,351(15%>70歲)5-FU+Lev/LVvs單純手術年齡≤70歲年齡>70歲無復發(fā)生存率（%）無復發(fā)生存率（%）現(xiàn)在是47頁\一共有55頁\編輯于星期五僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考2012年一項回顧性分析探討

75歲以上老年人輔助化療獲益情況一項回顧性研究數(shù)據(jù)來自4個主要數(shù)據(jù)庫（SEER醫(yī)保，NYSCR，NCCN預后數(shù)據(jù)庫，CanCORS）共有2004?2007年的5489例確診患者納入分析調(diào)查目的是評估輔助化療對75歲以上確診的III期結(jié)腸癌患者的作用，并對奧沙利鉑亞組與非奧沙利鉑亞組進行了比較Sanoff,etal.JCO2012;21(30):2624-34四個大型隨訪數(shù)據(jù)庫病例：the

SEER

program

cancer

registry

(SEER-Medicare)the

New

York

State

Cancer

Registry(NYSCR)the

National

Comprehensive

Cancer

Network

(NCCN)

Outcomes

Databasethe

Cancer

Care

Outcomes

Research

&

Surveillance

Consortium(CanCORS)現(xiàn)在是48頁\一共有55頁\編輯于星期五4975歲以上老年III期腸癌患者從奧沙利鉑獲益甚微Sanoff,etal.JCO2012;21(30):2624-34SEER：配對OSn=4226NYSCR：配對OSn=998NCCN：未配對OSn=144術后時間（月），+30天HR95%CI

HR95%CI

HR95%CI

SEER：醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫NYSCR：紐約州癌癥登記NCCN：美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡現(xiàn)在是49頁\一共有55頁\編輯于星期五2023/4/350MOSAIC最終結(jié)果：≥70歲者奧沙利鉑無生存獲益Tournigand,et

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