利尿劑在心血管疾病中的應(yīng)用

利尿劑在心血管疾病中的應(yīng)用第1頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三目前利尿劑已廣泛應(yīng)用于心血管疾病或水腫患者的治療中，在所有的利尿劑中，噻嗪類利尿劑和袢利尿劑(氫氯噻嗪、速尿)是最為常用，其臨床藥理作用也研究得最為清楚，現(xiàn)對(duì)袢利尿劑及其它種類利尿劑的臨床藥理及如何合理使用與專家教授們共同探討一下。[7]第2頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三一、常用的利尿劑及其分類常用利尿劑按藥理作用和部位分為三類強(qiáng)效利尿劑:主要作用于髓袢升支粗段，干擾K+-Na+-2Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，產(chǎn)生強(qiáng)大的利尿作用。也稱髓袢利尿劑，常用的藥物：呋塞米、依他尼酸、布美他尼、拖拉塞米等。[8]第3頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三中效利尿劑

主要影響遠(yuǎn)曲小管近端

Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，產(chǎn)生中等強(qiáng)度的利尿作用。主要藥物為噻嗪類。氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺吲（鈉催離，壽比山）。弱效利尿劑

主要抑制遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端K+-Na+交換或抑制碳酸酐酶。前者有螺內(nèi)酯、氨笨碟啶，阿米洛利，后者有乙酰唑胺和氯非那胺。[7]第4頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三

弱效利尿劑從作用機(jī)制可分保鉀利尿藥和

碳酸酐酶抑制劑保鉀利尿藥氨笨碟啶和阿米洛利，主要作用于遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管，直接抑制選擇性鈉通道，減少鈉的重吸收，抑制K+-Na+交換。使Na+排除增加而達(dá)到利尿作用，同時(shí)伴有血鉀升高。單用療效較差，常與噻嗪類聯(lián)用較好。[7]第5頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三螺內(nèi)酯（安體舒酮）利尿作用較弱，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，可竟?fàn)幮缘嘏c胞漿中的醛固酮受體結(jié)合，拮抗醛固酮的排鉀保鈉作用，是排鉀利尿藥。其利尿作用與體內(nèi)醛固酮水平有關(guān)。主要用于有醛固酮升高的頑固性水腫，如充血性心力衰竭、肝硬化腹水及腎病綜合征。常與排鉀性利尿藥聯(lián)用，增加利尿效果并預(yù)防低血鉀。[8]第6頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三螺內(nèi)酯不良反應(yīng)不良反應(yīng)少，但久用易致高血鉀，腎功能不良時(shí)更易發(fā)生。還可以引起嗜睡，頭痛，女性面部多毛，男性乳房女性化等，但停藥后這些反應(yīng)逐漸消失。第7頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺和氯非那胺兩藥主要通過抑制碳酸酐酶而產(chǎn)生弱的利尿作用，但臨床主要用于治療青光眼而不作利尿劑用。第8頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三

滲透性利尿藥滲透性利尿藥，其特點(diǎn)為體內(nèi)不能代謝，腎小球可濾過，腎小管不能重吸收的低分子化合物。起到組織脫水作用，靜脈注射后血漿滲透壓增高，使組織間液水分向血漿轉(zhuǎn)移引起組織脫水。常用的藥物有甘露醇，山梨醇和50%葡萄糖也作滲透性利尿藥使用。但兩者在體內(nèi)均會(huì)被分解利用，故效果不如甘露醇。[7]第9頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三利尿藥作用的生理基礎(chǔ)

尿的生成過程包括腎小球?yàn)V過，腎小管和集合管的再吸收和分泌。第10頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三二、利尿劑的應(yīng)用歷史和現(xiàn)代再認(rèn)識(shí)利尿劑在臨床應(yīng)用40多年的歷史，最初應(yīng)用時(shí)噻嗪類利尿劑每日服用劑量可達(dá)200mg，后來隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，尤其是藥理學(xué)和臨床研究的深入，人們認(rèn)識(shí)到降壓治療過程中大劑量利尿劑產(chǎn)生的副作用亦很明顯：心臟毒性作用（如嚴(yán)重高血鉀、低鈉血鉀所致），低鉀、低鎂血癥，影響糖代謝、使糖耐量下降以及增加胰島素抵抗，引起脂肪代謝紊亂，影響尿酸代謝、加重痛風(fēng)患者病情，其他副作用包括使尿素氮升高，引發(fā)性功能障礙等。[1]第11頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三基于以上認(rèn)識(shí)，因此臨床在降壓治療中使用利尿劑越來越少?，F(xiàn)已證明。每日12.5mg的噻嗪類利尿劑可以使50%的高血壓患者的血壓下降，若利尿劑增加到每日25mg時(shí)，血壓下降患者比例增加10~15%，若利尿劑劑量進(jìn)一步增加時(shí)，臨床不良反應(yīng)呈現(xiàn)出劑量依賴性，而有血壓反應(yīng)者無明顯的增加。

[1]第12頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三SHEP(SystolicHypertensionintheElderlyProgram):中老年人心源性高血壓的研究、TOMHS(TreatmentOfMildHypertensionStudy):輕度高血壓的治療學(xué)研究等研究證明，12.5mg的噻嗪類利尿劑可以有效降低腎功能正常高血壓患者的血壓，同時(shí)與大劑量利尿劑相比，代謝不良反應(yīng)小，安全性好并且可以減少冠心病事件。[1]

第13頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三最近ALLHAT（預(yù)防心肌梗死的抗高血壓和降脂治療試驗(yàn)）試驗(yàn)提供的噻嗪類利尿劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，利尿劑在抗高血壓治療中的重要地位，ALLHAT研究的結(jié)果認(rèn)為，利尿劑應(yīng)該是第一步抗高血壓治療中的首選藥物。[2]第14頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三噻嗪類利尿劑用于大多數(shù)無合并癥的高血壓患者，可單獨(dú)或與其他類型的降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用。有高危險(xiǎn)因素時(shí)，應(yīng)首選其他類型的降壓藥。氫氯噻嗪治療高血壓特別適用于輕中度高血壓、老年人單純收縮期高血壓、肥胖及合并心力衰竭患者。如血壓超過目標(biāo)血壓20/10mmHg（1mmHg=0.133kPa）以上，應(yīng)考慮選用2種降壓藥作為初始用藥，其中一種通常噻嗪類為利尿劑

[2]第15頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三三、從JNC-7和《歐洲高血壓指南》看利尿劑在高血壓治療中的地位JNC-7特別強(qiáng)調(diào)利尿劑在高血壓治療中的地位，并指出利尿劑在高血壓治療中作為首選藥物，能預(yù)防心腦血管并發(fā)癥，降壓效果佳，價(jià)格便宜，有助于延緩骨質(zhì)疏松病人的礦物質(zhì)脫失等優(yōu)點(diǎn)。另外，利尿劑能增加聯(lián)合用藥的療效。2003《歐洲高血壓指南》亦推薦利尿劑作為治療老年高血壓、單純收縮期高血壓及高血壓合并充血性心力衰竭的藥物。[2]

第16頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三臨床試驗(yàn)結(jié)果均證明老年高血壓患者以一般劑量的利尿劑作為基礎(chǔ)用藥，血壓均可得到滿意的控制。不僅腦卒中發(fā)生的危險(xiǎn)性明顯降低，心臟事件和死亡率也有明顯降低，而代謝性劑量依賴性副作用較輕。在高血壓左室肥厚治療中，ACEI加利尿劑的作用也比其他藥都好。

[2]

第17頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三單一使用ACEI和ARB的有效率低，聯(lián)合應(yīng)用小劑量利尿劑不但必要，而且安全。小劑量氫氯噻嗪與ACEI聯(lián)用較單獨(dú)用藥降低蛋白尿更為明顯。圍手術(shù)期高血壓、高血壓危象時(shí)亦可選用利尿劑。第18頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三MRFIT（多種危險(xiǎn)因子干預(yù)試驗(yàn)）試驗(yàn)認(rèn)為，小劑量利尿劑仍為抗高血壓的“金標(biāo)準(zhǔn)”。小劑量利尿劑具有優(yōu)越的心血管保護(hù)作用，是抗高血壓治療的基石。1999年（WHO/ISH）世界衛(wèi)生組織/國際高血壓聯(lián)盟高血壓治療指南規(guī)定了應(yīng)用利尿劑三條原則：即小劑量、聯(lián)合用藥和長效制劑。最近的數(shù)據(jù)表明，氫氯噻嗪6.25~12.5mg/d沒有明顯性代謝性副作用，亦不影響生活質(zhì)量，但卻有血壓下降。早晨單劑量氫氯噻嗪可有24小時(shí)的降壓效果。[2]第19頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三慎用及注意事項(xiàng)妊娠高血壓應(yīng)避免使用利尿劑。伴有高尿酸血癥或有痛風(fēng)者，腎功能不全（血肌酐＞290μmol/L）者，有明顯低鈉血癥史者不宜氫氯噻嗪。第20頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三近十年來證明利尿劑對(duì)血糖、血脂及電解質(zhì)無明顯不良反應(yīng)，而且在一些大規(guī)模試驗(yàn)中得到證明：1.SHEP

(SystolicHypertensionintheElderlyProgram):中老年人心源性高血壓的研究；2.MRC(MedicalResearchCouncilTrialofTreatmentofhypertensioninolderadults):醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)關(guān)于老年人高血壓治療方案的研究；第21頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三3.TOMHS(TreatmentOfMildHypertensionStudy):輕度高血壓的治療學(xué)研究；4.STOP(SwedishTrialinOldPatientswithHypertension):瑞典老年高血壓病患者的治療學(xué)研究；5.ALLHAT(AntihypertensionandLipid-LoweringtreatmenttopreventHeartAttackTrial):降血壓與降血脂治療對(duì)預(yù)防和降低心血管疾病發(fā)作的研究

，等大型試驗(yàn)證明。[4]第22頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三雖然ALLHAT試驗(yàn)中用利尿劑患者糖尿病發(fā)生率略有增加，但與預(yù)防心腦血管并發(fā)癥如心肌梗死、腦卒中等相比，顯得微不足道。在ALLHAT試驗(yàn)中用利尿劑組主要終點(diǎn)（主要心臟事件）發(fā)生率與CCB、ACEI組相同，無顯著差異，某些次要終點(diǎn)事件發(fā)生率甚至比CCB、ACEI更低。

第23頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三在著名（MRFIT）的多種危險(xiǎn)因子干預(yù)試驗(yàn)中，12866名病人接受隨訪5年、6~8年、16年，發(fā)現(xiàn)任何原因的死亡都隨著收縮壓升高而增加。按收縮壓水平分組，不管舒張壓水平，發(fā)現(xiàn)舒張壓對(duì)病死率完全無影響，同組病人接受隨訪12年，發(fā)現(xiàn)收縮壓＞21.3kPa（160mmHg）的一組中，冠心病病死率最高，而該組病人舒張壓僅僅＜9.3kPa（70mmHg）。至于舒張壓對(duì)病死率影響也是相當(dāng)主要的，循征醫(yī)學(xué)也證明了這一點(diǎn)。第24頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三研究認(rèn)為收縮期高血壓的病理基礎(chǔ)是主動(dòng)脈硬化，主動(dòng)脈不能有效地幫助心臟起緩沖作用，如主動(dòng)脈柔軟又有彈性時(shí)，可容納更多的血量，避免收縮壓期的血壓撞擊周圍血管，引起血管的損傷，在心臟舒張時(shí)，主動(dòng)脈瓣關(guān)閉，有彈性的主動(dòng)脈收縮，把存在主動(dòng)脈里的血緩緩地?cái)D到周圍血管，這種效應(yīng)稱第二“心臟”作用。第25頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三這種第二“心臟”作用:極大的減輕心臟和血管兩方面的負(fù)荷或損傷，收縮壓高對(duì)心臟負(fù)荷最高，這也就是導(dǎo)致冠心病死亡率高的主要原因，另外利尿劑用后可使循環(huán)血容量減少，對(duì)老年高血壓病人、單純收縮期病人極為有益。[4]第26頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三四、臨床應(yīng)用1.利尿劑的臨床藥理學(xué)，不同的利尿劑因作用部位不同，其作用機(jī)制也各不相同。袢利尿劑的作用機(jī)制為阻斷鈉-鉀-氯轉(zhuǎn)運(yùn)體，噻嗪類利尿劑為阻斷電中性鈉-氯轉(zhuǎn)運(yùn)體，而阿米洛利和氨苯喋啶可阻斷鈉通道。第27頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三除安體舒通外，所有利尿劑均通過小管液到達(dá)管腔轉(zhuǎn)運(yùn)體，并且?guī)缀跛械睦騽┚山诵」苤鲃?dòng)分泌至尿液中(滲透性利尿劑除外)。袢利尿劑，噻嗪類利尿劑以及乙酰唑胺均通過有機(jī)酸途徑分泌，而阿米洛利和氨苯喋啶是通過有機(jī)酸-堿途徑分泌。臨床上，利尿劑藥物動(dòng)力學(xué)的常用特性為藥物代謝途徑、生物利用度和半衰期。[7]第28頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三速尿?yàn)轳壤騽┑拇硭幬铩Ｑ芯堪l(fā)現(xiàn)，大約有50%的速尿以原形排泄至尿液中，其余與腎組織葡萄糖醛酸結(jié)合，腎功能不全患者由于尿液排泄和腎臟結(jié)合均減少，所以速尿血漿半衰期相應(yīng)延長，而其它兩類袢利尿劑，布美他尼（bumetanide）和托拉塞米（torsemide），大都由肝臟代謝(分別為50%和80%)，所以即使患者有腎功能不全，其血漿半衰期一般也不會(huì)延長(表1)。第29頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三原因

腎功能不全

腎功能正常*

（肌酐清除率＞75ml/min

）中度

重度

腎病綜合癥

肝硬化

心衰

治療反應(yīng)較差機(jī)制藥物到達(dá)作用部位受損

利尿劑與尿中蛋白結(jié)合，腎單位反應(yīng)下降

腎單位反應(yīng)下降

腎單位反應(yīng)下降

治療方案

大劑量給藥，使作用位點(diǎn)有足夠的藥物濃度

加大藥物劑量，增加給藥次數(shù)，使作用位點(diǎn)有足夠游離藥物濃度

增加給藥次數(shù)

增加給藥次數(shù)

最大靜脈用藥劑量（mg）

速尿

80～160160～32080～1204040～80布美他尼

4～88～102～311～2托拉塞米

20～5050～10020～501010～20表1對(duì)速尿首次治療反應(yīng)較差患者的治療方案第30頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三對(duì)噻嗪類利尿劑藥物動(dòng)力學(xué)的研究相對(duì)較少，一些噻嗪類利尿劑主要在肝臟代謝(如芐氟噻嗪，多噻嗪和吲達(dá)帕胺)，其它則以原形從尿液中排泄(如氯噻嗪，氯噻酮，氫氯噻嗪，氫氟甲噻和三氯甲噻嗪)。第31頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三不同的袢利尿劑，其生物利用度各不相同?？诜倌蚩晌?0%，波動(dòng)范圍較大(10%～100%)

。而布美他尼，托拉塞米一般可完全吸收，波動(dòng)于80％～100％之間，所以臨床上無須將這些藥物改為靜脈途徑給藥。

第32頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三利尿劑的血漿半衰期決定給藥次數(shù)。噻嗪類和作用于遠(yuǎn)端腎小管的利尿劑半衰期較長，每天給藥一次或兩次即可。袢利尿劑血漿半衰期變化較大，布美他尼為1h，托拉塞米為3～4h，目前尚無長效袢利劑問世。

第33頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三利尿劑的藥理效應(yīng)由該藥到達(dá)其作用位點(diǎn)的劑量(由尿流速度決定)和利鈉反應(yīng)的關(guān)系決定，這種關(guān)系適用于所有利尿劑。不同的藥物其藥效學(xué)曲線可左移或右移，這說明任何一位患者對(duì)每種利尿劑的最大利尿反應(yīng)均是相同的，噻嗪類利尿劑也如此。

[注]給服一種藥的同時(shí)加服其拮抗劑可使該藥量效曲線右移，表示該藥效應(yīng)降低。理論上使該藥效應(yīng)增強(qiáng)的因素如受體上調(diào)可使其量效曲線左移。

第34頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三利尿劑必須達(dá)到閾值量才可發(fā)生利尿反應(yīng)，使用劑量應(yīng)個(gè)體化，以確保能使足夠的藥物到達(dá)作用位點(diǎn)，產(chǎn)生如附圖所示曲線的陡峭部分，此外，尚可確定能產(chǎn)生最大利尿效果的最小劑量，指導(dǎo)用量不超過最大劑量。正常人靜脈注射40mg速尿或同等劑量其它袢利尿劑可產(chǎn)生最大利尿反應(yīng)，可在3～4h內(nèi)排出尿液3～4L(排鈉200～250mmol)。

第35頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三第36頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三2不同病因水腫患者的利尿治療

2．1

腎功能不全袢利尿劑是治療腎功能不全患者的首選利尿劑。有輕度腎功不全患者使用大劑量噻嗪類利尿劑也可產(chǎn)生利尿作用，但如果肌酐清除率（Ccr）＜50ml／min，該藥的利尿效果則很差。

第37頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三當(dāng)（Ccr）降至15ml／min時(shí)，與正常成人相比只有1／5～1／10的袢利尿劑分泌至小管液中，所以必須加大劑量才可產(chǎn)生利尿效果。腎功能不全患者與正常成人對(duì)利尿劑的分泌速率和對(duì)其利尿反應(yīng)關(guān)系相同，所以，腎功能不全患者殘余腎單位仍保留對(duì)利尿劑的反應(yīng)性，但必須保證足夠劑量的藥物到達(dá)作用位點(diǎn)。

第38頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三嚴(yán)重腎功能不全患者，單次靜脈使用速尿最大劑量為160～320mg，或同等劑量的布美他尼和托拉塞米，超過該劑量不會(huì)產(chǎn)生更大的利尿作用。部分患者可以一天內(nèi)重復(fù)幾次大劑量利尿劑，最大排鈉量占濾過鈉的20%，如果一位患者Ccr為15ml／min，那么每天將會(huì)排出25mmol鈉，假設(shè)該患者每天攝入75mmol鈉，那么每天必須給藥三次才能達(dá)到理想的利尿效果。單次靜推速尿160～200mg有時(shí)會(huì)引起一過性耳鳴，但如果間隔20～30min給藥可減輕該副作用(表2)。

（7）第39頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三利尿劑

種類

靜脈負(fù)荷劑量（mg）

輸注速率（mg/h）

Ccr＜25ml/minCcr25～75ml/minCcr＞75ml/min速尿

4020～4010～2010布美他尼

11～20.5～10.5托拉塞米

2010～205～105表2持續(xù)靜脈滴注袢利尿劑的使用劑量第40頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三腎功能不全患者和正常成人的袢利尿劑生物利用度相同，所以布美他尼和托拉塞米的口服和靜脈途徑給藥的劑量相同。通?？诜倌虻淖畲髣┝繛殪o脈用藥的2倍，中度腎功不全患者用量為(160～320mg），嚴(yán)重腎功能不全患者用量為（320～400mg），但速尿吸收程度存在個(gè)體差異，對(duì)于少部分吸收較差患者，必須大劑量使用。第41頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三如果患者對(duì)袢利尿劑間歇給藥效果差，則可試用連續(xù)靜脈滴注，持續(xù)靜脈給藥有以下幾點(diǎn)好處：①能在腎小管作用位點(diǎn)持續(xù)保持有效濃度的利尿劑，增強(qiáng)利尿效果；②便于醫(yī)護(hù)人員給藥；③簡化其它利尿劑的給藥時(shí)間安排；④通過監(jiān)測(cè)尿量，判斷其它利尿劑治療是否有效。

第42頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三在持續(xù)靜脈給藥之前，首先應(yīng)給一負(fù)荷劑量，以減少達(dá)到治療藥物濃度的時(shí)間，否則，通常需6～20h(不同的利尿劑時(shí)間不同)才能達(dá)到穩(wěn)定的利尿效果。持續(xù)靜脈滴注的速率由患者腎功能決定，如果給藥后1h仍未發(fā)生明顯利尿反應(yīng)，則應(yīng)重復(fù)負(fù)荷劑量并且加快滴速。

第43頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三2．2腎病綜合征腎病綜合征患者血漿蛋白濃度常常很低，彌散至細(xì)胞外液的利尿劑相應(yīng)增多，到達(dá)腎臟作用位點(diǎn)量減少，所以一般很難獲得滿意的利尿效果。在這種情況下，可通過使用白蛋白和袢利尿劑混合制劑增強(qiáng)利尿反應(yīng)。部分有嚴(yán)重低蛋白血癥患者，靜脈滴注40mg速尿與5g白蛋白混合液可獲滿意利尿效果。[7]第44頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三2．3肝硬化安體舒通為醛固酮拮抗劑，由于肝硬化患者均有繼發(fā)性高醛固酮血癥引起的水鈉潴留，所以肝硬化患者首選的利尿劑為安體舒通。安體舒通為一弱效利尿劑，如患者需加用其它利尿劑，一般無需停用該藥，反復(fù)穿刺放腹水可減少利尿劑的使用劑量

第45頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三安體舒通口服吸收良好，生物利用度90%，血漿蛋白結(jié)合率在90%以上，進(jìn)入體內(nèi)80%由肝臟迅速代謝為有活性的坎利酮，其半衰期為10~12h，起始劑量為每天50mg，由于其生物半衰期長，每天只需給藥一次，所以常需2~3天才能達(dá)到穩(wěn)定的治療效果。第46頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三肝硬化患者首選利尿劑為安體舒通，可加用噻嗪類利尿劑和(或)袢利尿劑，單次給大劑量噻嗪類利尿劑或袢利尿劑利尿效果不理想，一般推薦使用中等劑量，每天分次給藥，并且同時(shí)限制鈉鹽的攝入，往往可取得較滿意的利尿效果。第47頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三

2．4

充血性心力衰竭

輕度充血性心力衰竭水腫患者除飲食控制鈉鹽攝入外，開始即應(yīng)使用噻嗪類利尿劑，但大多數(shù)患者最終均需袢利尿劑。有嚴(yán)重心力衰竭患者對(duì)袢利尿劑的吸收明顯減慢，所以最大利尿反應(yīng)常在給藥4h以后。如果患者腎功能正常，則小管分泌藥物功能也正常，無須大劑量使用利尿劑，但心衰患者腎臟對(duì)袢利尿劑的反應(yīng)可能下降。第48頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三研究發(fā)現(xiàn)

與正常個(gè)體相比，Ⅱ-Ⅲ級(jí)心力衰竭患者，對(duì)最大有效劑量的袢利尿劑的利鈉反應(yīng)只有正常的1／4～1／3，而在嚴(yán)重心力衰竭患者中則比例更小，增加藥物劑量并不能增強(qiáng)藥效，但如果使用中等劑量袢利尿劑，增加給藥次數(shù)可增強(qiáng)利尿反應(yīng)。第49頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三如果飲食控制鈉鹽的攝入及使用袢利尿劑仍無滿意利尿效果，則應(yīng)根據(jù)患者的腎功能狀態(tài)加用噻嗪類利尿劑。在部分患者中，加用作用于遠(yuǎn)端腎小管的保鉀類利尿劑可輕度增加鈉的排泄，產(chǎn)生較好的利尿效果。第50頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三充血性心力衰竭患者轉(zhuǎn)運(yùn)袢利尿劑至小管液功能正常，因此使用時(shí)無須大劑量，但給藥次數(shù)必須多于其它患者，袢利尿劑為首選利尿劑，加服噻嗪類利尿劑、氨苯喋啶或阿米洛利可能會(huì)增強(qiáng)療效。

第51頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三3其它特殊治療方法3．1乙酰唑胺加袢利尿劑乙酰唑胺常用于對(duì)大劑量袢利尿劑耐受的充血性心力衰竭以及有代謝性堿中毒的患者，這部分患者近端小管對(duì)鈉重吸收增強(qiáng)，導(dǎo)致遠(yuǎn)端腎小管鈉離子濃度下降，使得袢利尿劑療效差。第52頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三對(duì)正常個(gè)體研究發(fā)現(xiàn)，通過嚴(yán)格限制飲食鈉鹽的攝入，使近端小管對(duì)鈉重吸收增加，這時(shí)使用乙酰唑胺與速尿具有協(xié)同作用。目前尚無嚴(yán)重心力衰竭患者使用乙酰唑胺利尿效果的研究，一般只有在噻嗪類利尿劑和袢利尿劑無效時(shí)，才考慮使用該藥，單次靜推500mg乙酰唑胺可聯(lián)合靜脈注射袢利尿劑。[7]第53頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三3．2

多巴胺小劑量靜脈滴注多巴胺（＜3μg／kg·min－1），可以改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)和增加袢利尿劑反應(yīng)性，但最近研究報(bào)道對(duì)這種用法提出質(zhì)疑，并且強(qiáng)調(diào)即使小劑量多巴胺也可產(chǎn)生副作用。在一項(xiàng)對(duì)心衰患者研究中發(fā)現(xiàn)多巴胺不能增加速尿的最大利尿反應(yīng)。[7]

第54頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三

4利尿劑耐受利尿劑耐受有兩種形式，短期耐受，即所謂“制動(dòng)”（braking），指首次給藥產(chǎn)生利尿反應(yīng)后，再次給藥時(shí)，利尿作用下降，通過恢復(fù)利尿劑誘發(fā)的容量減少可糾正，這種反應(yīng)可維持容量的相對(duì)穩(wěn)定。短期耐受的發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能是由于血管緊張素Ⅱ的激活或交感神經(jīng)興奮所介導(dǎo)，但使用ACEI和(或)腎上腺能受體阻滯劑均不能阻斷短期耐受的發(fā)生。第55頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三長期耐受長期使用袢利尿劑，髓袢逸出的鈉離子至遠(yuǎn)端腎單位增多，長期接觸高濃度鈉離子的小管液，使遠(yuǎn)端腎單位肥大，對(duì)鈉的重吸收相應(yīng)增加，從髓袢逸出的鈉離子，在遠(yuǎn)端腎單位再次重吸收，從而削弱利尿反應(yīng)，這即為袢利尿劑的長期耐受。噻嗪類利尿劑可阻斷遠(yuǎn)端腎單位肥大，所以一般均主張噻嗪類利尿劑和袢利尿劑聯(lián)合使用。[7]第56頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三5利尿劑與其它藥物間相互作用

非類固醇類抗炎藥可增加髓袢厚段對(duì)溶液的吸收，因此能降低袢利尿劑和噻嗪類利尿劑的療效，這類藥物還可通過減少腎素和醛固酮的分泌引起高鉀血癥，因此聯(lián)合使用非甾體和保鉀類利尿劑，有引起高鉀的危險(xiǎn)。此外還有其它一些藥物可影響鉀的排泄，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和氨苯喋啶，如果聯(lián)合使用保鉀類利尿劑也易引起高血鉀。

第57頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三一些有機(jī)酸如丙磺舒可減少近端小管分泌噻嗪類和袢利尿劑；而一些有機(jī)堿如三甲氧芐氨嘧啶和組織胺-H2受體拮抗劑，可與阿米洛利和氨苯喋啶競(jìng)爭分泌，從而降低利尿劑的療效。安體舒通可減少腎臟分泌地高辛，臨床使用時(shí)應(yīng)注意洋地黃中毒。第58頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三五、新藥簡介易思清（異山梨醇口服液）吲噠帕胺可速尼(托拉塞米Torasemide）第59頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三

易思清（異山梨醇口服液）是一種口服滲透性利尿藥，為山梨醇的脫水衍生物。用于腫瘤和腦外傷引起的顱內(nèi)壓增高。口服，40ml~50ml/次，tid。50g*100ml/瓶，29.50元第60頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三

吲噠帕胺JNC-7中把吲噠帕胺歸屬于噻嗪利尿劑，有利尿和鈣通道阻滯雙重作用，其降壓作用還與外周靜脈擴(kuò)張有關(guān)。吲噠帕胺[化學(xué)名：3-氨磺?；?4-N-1-（2，3二氫-2-甲基-吲哚基）-苯甲酰胺]是治療高血壓的常用藥物，吲噠帕胺劑量以1.25~2.5mg/d為宜。（每日早晨服一片）服用方便，病人依從性好。第61頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三

注意事項(xiàng)但由于其含利尿成分不含鉀，長期服用若不注意補(bǔ)鉀，往往導(dǎo)致病人低鉀血癥：輕者普遍自覺乏力，重者導(dǎo)致低鉀血性麻痹乃至失鉀性腎病、心率失常等嚴(yán)重并發(fā)癥甚至危及生命。第62頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三大量循證醫(yī)學(xué)證明吲噠帕胺單獨(dú)和聯(lián)合應(yīng)用均有良好的效果，而且有預(yù)防心腦血管并發(fā)證作用。降壓有效率在80%左右，且不具有傳統(tǒng)利尿劑造成代謝異常的副作用。新近發(fā)布的消息，由天津美倫醫(yī)藥集團(tuán)有限公司研制生產(chǎn)的高血壓治療新藥——吲噠帕胺滴丸，近日正式上市。[3]

第63頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三該藥是目前世界上唯一的吲噠帕胺滴丸劑型藥物，由德國、法國、中國科研機(jī)構(gòu)的科學(xué)家及美倫醫(yī)藥研究院共同研究，并經(jīng)過上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院

臨床驗(yàn)證。該藥具有生物利用度高、穩(wěn)定性好、降壓效果明顯等特點(diǎn)，有望成為首選的降壓藥物。[3]

第64頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三

滴丸劑滴丸是用滴制法制成的丸劑。是指用固體或液體藥物經(jīng)溶解、乳化或混懸于適宜的基質(zhì)中，通過一適宜的滴管滴入另一與之不相混溶的冷卻劑中，由于表面張力作用使液滴形成球狀并冷卻凝固成丸。第65頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三托拉塞米（可速尼、托拉沙得）

托拉塞米(Torasemide)是一個(gè)吡啶磺酰脲類的新型髓袢利尿劑，制劑：片劑2.5，5，10mg；注射劑：2ml:10mg,4ml:20mg/48.30由挪威和德國共同開發(fā)的，1994年在歐洲、美國、和日本等國家和地區(qū)上市，主要治療水腫性疾病，如心力衰竭、肝硬化和腎臟疾病，高血壓等癥。主要介紹以下托拉塞米的藥理作用、藥動(dòng)學(xué)、臨床應(yīng)用、藥物不良反應(yīng)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。第66頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三1.

藥理作用托拉塞米有利尿、排Na+和排Cl-的作用，但不顯著改變腎小球?yàn)V過率、腎血漿流量和酸堿平衡。Blose等研究表明，本品作用于髓袢升支粗段，干擾管腔細(xì)胞膜的Na+、K+-2Cl-同向運(yùn)轉(zhuǎn)體系，抑制Cl-和Na+的重吸收使管腔液NaCl的濃度增高，滲透壓增大，從而干擾尿的濃縮過程。第67頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三

藥理作用使尿Na+，Cl-和水的排泄增加。人體研究也證實(shí)本品作用于該部位，本品的抗高血壓機(jī)制與其他利尿劑一樣尚未完全了解，可能是由于降低了總外周阻力。第68頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三1.1利尿作用Brater人體試驗(yàn)證實(shí)，10mg托拉塞米的利尿作用與20mg呋塞米（furosemide）和1mg布美他尼（bumetanide）相當(dāng)，其利尿閾劑量為2.5mg?？诜?0min至數(shù)小時(shí)內(nèi)利尿作用明顯，尿量呈劑量依賴性增加，4h內(nèi)達(dá)利尿高峰，隨后藥效減弱，但利尿速度明顯慢于呋塞米。健康人靜脈和口服用藥，作用可維持6~8小時(shí)。

第69頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三1.2排Na+作用托拉塞米抑制亨氏袢對(duì)Na+和Cl-的重吸收，而使遠(yuǎn)端腎段不能完全代償，故產(chǎn)生排Na+和利尿作用。排Na+劑量為2.5mg。治療劑量范圍內(nèi)，尿Na+和托拉塞米的排泄速率之間呈對(duì)數(shù)-線性反應(yīng)曲線。第70頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三Fowler等報(bào)道，本品20mg顯著增加各時(shí)間段和24h的總排Na+量，而本品10mg或呋塞米40mg僅在前4h明顯增加排Na+量。Knauf報(bào)道健康志愿者靜注20mg托拉塞米，1h內(nèi)開始排Na+，1~2h達(dá)高峰，6h內(nèi)Na+排出最多，次后排Na+減少，低于基礎(chǔ)排Na+量。[6]第71頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三1.3排K+作用托拉塞米的排K+作用弱于其他袢利尿劑。托拉塞米缺乏在近曲小管對(duì)磷或糖的重吸收活動(dòng)，而K+的吸收也在近曲小管，由此推測(cè)排K+量減少。另一方面，也可能與本品的抗醛固酮作用有關(guān)，其排K+作用相對(duì)弱于其排Na+作用，因此尿Na+/K+增加。呋塞米排K+作用是本品的3倍，但在臨床上監(jiān)測(cè)血K+及尿排

K+量，托拉塞米與呋塞米沒有顯著差異。

第72頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三1.4其他作用Kruck報(bào)道，用托拉塞米長期治療血Mg2+無臨床意義的變化，但Knauf等報(bào)道服藥后24h內(nèi)Mg2+的變化直接與排K+有關(guān)，因此，目前對(duì)Mg2+的作用尚無定論。在托拉塞米作用期間內(nèi)，尿Ca2+和尿Cl-的丟失與尿Na+的排泄平行。24h內(nèi)尿Ca2+和Cl-的排泄率在托拉塞米10，20mg和呋塞米40mg之間無顯著差異，血Ca2+和血Cl-無變化。對(duì)尿酸、尿素、肌酐的排出亦無明顯影響。

第73頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三2.藥動(dòng)學(xué)健康人口服托拉塞米吸收良好（80%）。由于生物利用度很高，口服和靜脈用藥療效相似，食物不影響吸收和藥效。Tmax約為1h，個(gè)體差異少；托拉塞米2.5，5，10mg的Cmax分別為290，651，1271mg/L；Vd為12~15L.Kg-1

。本品（靜注2~20mg，口服2.5~50mg）在健康人體內(nèi)呈線性藥動(dòng)學(xué)。第74頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三托拉塞米的血漿蛋白結(jié)合率為97~99%，T1/2為3~6h。托拉塞米主要由肝臟P450酶系代謝（80%），尤其是CYP2C9同工酶，產(chǎn)生3種代謝產(chǎn)物：沒有活性的M5和有輕度作用的M1、M3。約80%經(jīng)腎臟排泄，其中12%以M1排出，11%以M3排出，44%以M5排出，20%以原形從尿中排出。第75頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三3.臨床應(yīng)用

1.

1高血壓

傳統(tǒng)的利尿劑如氫氯塞嗪25mg.d-1，降壓的同時(shí)增加了腎素-血管緊張醛固酮（ARR）系統(tǒng)的活性，血K+和血Mg2+下降，并引起糖代謝和血脂的變化。低劑量利尿劑可降低許多患者的血壓，并且不激發(fā)或僅僅引起輕微的神經(jīng)內(nèi)分泌代謝的變化。托拉塞米治療高血壓的一般劑量為2.5~5mg.d-1，利尿作用輕微，降壓高峰于給藥后8~12h，降壓作用持續(xù)24h。第76頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三3.2心力衰竭袢利尿劑可以改善慢性心力衰竭的癥狀，通過利尿和排Na+減輕血管內(nèi)外過多的體液，降低心室壁壓力，提高泵功能，從而對(duì)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)產(chǎn)生有利影響，長期作用包括降低前負(fù)荷和后負(fù)荷。另外，亦可提高活動(dòng)耐量。靜注托拉塞米（單劑20~60mg）治療急性心力衰竭療效與呋塞米相似，利尿作用明顯，體重下降，肺血流動(dòng)力學(xué)和活動(dòng)耐量亦得到改善。

第77頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三Bremer等研究中49例心力衰竭患者（NYHA分級(jí)Ⅱ~Ⅲ級(jí)、射血分?jǐn)?shù)＜35%）靜脈注射托拉塞米5.10.20mg或呋塞米40mg，收集用藥前后24h尿液，測(cè)量用藥前后體重，治療期間不允許用其他利尿劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只有托拉塞米20mg組的尿量明顯增加。體重下降與劑量成正比，20mg組最明顯。提示托拉塞米20mg可能是治療嚴(yán)重心力衰竭所需要的最低劑量。

第78頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三3.3慢性腎功能衰竭（CRF）袢利尿劑可用于治療CRF患者的水腫

。Fowler等評(píng)價(jià)托拉塞米100，200mg或呋塞米100~200mg，單劑量靜脈注射治療90例CRF患者的利尿作用，結(jié)果4組患者的尿量、尿Na+和尿Cl-的排泄顯著增加。除托拉塞米200mg組外，尿k+也顯著增加。

第79頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三3.4肝臟疾病也有研究托拉塞米對(duì)肝硬化的療效。Gerbes等證實(shí)，托拉塞米20mg的利尿作用比呋塞米80mg強(qiáng)，服藥6~24h托拉塞米的排Na+作用高于呋塞米，5例對(duì)呋塞米無效的患者改用托拉塞米后，尿量和排Na+量均增加。

第80頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三4托拉塞米的不良反應(yīng)耐受性良好，不良反應(yīng)常為一過性。與年齡、性別、種族或治療時(shí)程無關(guān)。因不良反應(yīng)而停藥的比率為3.5%，低于安慰組4.4%，最常見的不良反應(yīng)為直立性低血壓、疲倦、緊張、胃腸道不適、腦電圖異常、關(guān)節(jié)痛和肌肉痙攣。少見的不良反應(yīng)有胸痛、感覺異常、瘙癢、定向力障礙，亦有過敏性皮疹的報(bào)告。靜脈推注其他袢利尿劑和口服托拉塞米后可出現(xiàn)耳鳴和聽力喪失（一般可逆）。

第81頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三

不良反應(yīng)大劑量口服或靜脈推注托拉塞米后血細(xì)胞學(xué)檢查明顯改變，但小劑量無變化，可能是托拉塞米的利尿作用，引起血管內(nèi)體液的減少，6.7%使用托拉塞米的患者出現(xiàn)排尿過多。托拉塞米沒有明顯的腎毒性，雖然有血肌酐和尿素氮增加的報(bào)告，但長期試驗(yàn)表明血肌酐沒有顯著的變化。第82頁，共90頁，2023年，2月20日，星期三5.藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)托拉塞米在美國上市后的研究資料發(fā)現(xiàn)，接受托拉塞米治療者的住院率比接受呋塞米者顯著下降。慢性心力衰竭使用托拉塞米治療11.2個(gè)月的住院費(fèi)用與未使用托拉米治療6個(gè)月相比，費(fèi)用下降86%