糖尿病腎病診斷治療新進(jìn)展2016

一、概述：糖尿病腎病又稱糖尿病性腎小球硬化癥,是糖尿病最常見最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一。目前全世界有糖尿病患者約2億,到2025年將突破3億,僅我國糖尿病患者就已達(dá)4000萬。糖尿病患者并發(fā)DN的病死率是未并發(fā)DN者的30倍。在西方國家,DN已經(jīng)成為慢性腎衰竭進(jìn)行血液透析與腎移植的首因。第一頁，共61頁。糖尿病腎病是指糖尿病本身引起的腎臟損害，臨床上以糖尿病出現(xiàn)持續(xù)的蛋白尿為主要標(biāo)志。其病理改變以腎球系膜區(qū)無細(xì)胞性增寬或結(jié)節(jié)性病變，腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚為主要特征。第二頁，共61頁。國外對糖尿病腎病的臨床診斷定義為：糖尿病患者出現(xiàn)持續(xù)白蛋白尿>200ug/min或24小時300mg，若伴視網(wǎng)膜病變，臨床及實驗室檢查排除其它腎臟或尿路疾病，臨床上即可診斷糖尿病腎病。該定義對1型和2型糖尿病均適用。DN是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，也是糖尿病致殘和致死的重要原因。第三頁，共61頁。二、糖尿病腎病的流行病學(xué)隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人均壽命的延長，患病率急劇增高。2型糖尿病患病率統(tǒng)計:19791%19892.02%19963.21%20023.52%以每年1%的速度上升，目前全國糖尿病患者總數(shù)4000萬。糖尿病腎病患者約1200萬。第四頁，共61頁。糖尿病腎病是糖尿病主要微血管并發(fā)癥之一，發(fā)生率在不斷升高，據(jù)文獻(xiàn)報道，1型糖尿病患者DN患病率為33%–40%，2型糖尿病的DN患病率為20%–25%。第五頁，共61頁。DN與糖尿病病程關(guān)系密切1型DM中DN發(fā)生<5年，發(fā)生率很低。15—17年達(dá)高峰，20—25年DN患病率最高。達(dá)40%左右。2型DM中DN發(fā)生率約20%,嚴(yán)重性僅次于心腦血管疾病。病程<5年，其患病率為7%~10%，病程20—25年，患病率20%~35%，病程>25年，患病率57%。第六頁，共61頁。在歐美發(fā)達(dá)國家及地區(qū)DN已經(jīng)成為“終末期”腎?。‥SRD）的首要原因。美國1997年新診斷的ESRD患者中44%為糖尿病腎?。ㄆ渲?0%以上為2型糖尿?。┑谄唔摚?1頁。日本ESRD中糖尿病腎病也高達(dá)28%香港、臺灣地區(qū)DL占ESRD的20%以上。1997年中國DN約占ESRD的5%。目前這個數(shù)字在繼續(xù)上升。一些資料表明已上升至16%。1型DM約有40%死于尿毒癥。第八頁，共61頁。三、病因?qū)WDN病因?qū)W相當(dāng)復(fù)雜，至今尚有許多問題沒有完全明了。DN發(fā)生率與病程長短、遺傳因素、糖尿病控制水平，合并高血壓高脂血癥，吸煙情況有一定關(guān)系。第九頁，共61頁。1、遺傳因素：有遺傳傾向。Siperstein等人發(fā)現(xiàn)，夫婦均為糖尿病患者,50%的非DM子女股四頭肌毛細(xì)血管基底膜厚度增加。第十頁，共61頁。2、代謝因素：高血糖癥是引起微血管病變的重要因素。（1）糖尿病控制水平與毛細(xì)血管基底膜厚度、視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率以及腎臟體積相關(guān)。（2）糖尿病鼠在血糖水平得到滿意控制后，基底膜及系膜區(qū)病理改變可以逆轉(zhuǎn)。第十一頁，共61頁。3、激素作用：包括胰島素、生長激素、胰升糖激素、前列腺素、腎小球加壓素、心鈉素。血糖不變，生長激素和胰升糖素能使GRF增加。腎小球加壓素、心鈉素在糖尿病腎病動物體內(nèi)均升高，用相應(yīng)抗體與心鈉素結(jié)合可使GFR下降。第十二頁，共61頁。4、腎臟血液動力學(xué)因素：起著重要作用，其高灌注、高濾過、高壓力直接損害腎小管和系膜細(xì)胞，造成腎小球毛細(xì)血管通透性增加和蛋白尿的發(fā)生，最終導(dǎo)致腎小球硬化。第十三頁，共61頁。5、其它環(huán)境因素：如吸煙、高血壓、飲食、用藥等因素在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中取重要作用。DN是多種因素共同作用的結(jié)果。第十四頁，共61頁。引發(fā)糖尿病腎病的危險因素血糖控制不良高血壓糖尿病病程高蛋白攝入高血壓的家族史血脂異常心血管疾病的家族史吸煙用藥第十五頁，共61頁。高血壓是糖尿病腎病進(jìn)展的

非常危險的因素1型糖尿病10年時高血壓發(fā)生率5%，20年30%，40年70%，而無糖尿病腎病者幾乎不發(fā)生高血壓，伴白蛋白尿者，血壓均明顯高于無白蛋白尿者，且隨蛋白尿增多而增高。2型糖尿病被診斷時即有40%伴高血壓，且有半數(shù)無白蛋白尿。高血壓常伴有肥胖，且預(yù)示將有心血管病變。第十六頁，共61頁。糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制確切機(jī)制至今未明，可能有相互關(guān)聯(lián)的多種因素參與。高血糖的作用：高糖本身可引起腎小球系膜細(xì)胞合成大量的細(xì)胞外基質(zhì)，腎小球基底膜增厚。腎血流動力學(xué)改變：高灌注、高內(nèi)壓、高濾過第十七頁，共61頁。四、糖尿病腎病的病理改變腎臟肥大（早期腎臟體積增加20%—40%）腎小球硬化癥（基底膜增厚和系膜內(nèi)玻璃樣物質(zhì)增生聚集）病變包括：①彌漫性病變②結(jié)節(jié)性病變③滲出性病變第十八頁，共61頁。糖尿病腎病的臨床分期：1期—腎小球高濾過和腎臟肥大期。腎小球濾過率(GFR)高于正常的25%～40%,腎臟體積增大約20%,此期與高血壓水平一致,沒有病理組織學(xué)損失,血糖控制后可得到部分緩解。2期—正常白蛋白尿期。GFR高出正常水平,腎小球病理改變是腎小球基底膜增厚,系膜基質(zhì)增多,運(yùn)動后尿白蛋白排泄率(UAER)升高(大于20μg/min),休息后恢復(fù)正常(小于5μg/min)五、糖尿病腎病的臨床特征

及臨床分期第十九頁，共61頁。3期—早期DN期又稱“持續(xù)微量白蛋白尿期”尿白蛋白排泄率(UAER)持續(xù)升高20～200μg/min(相當(dāng)于24h尿白蛋白30～300mg),GFR開始下降到正常,出現(xiàn)腎小球結(jié)節(jié)樣病變和小動脈玻璃樣病變,患者血壓升高。4期—臨床DN期。特點為持續(xù)性大量白蛋白尿(大于200μg/min),GFR持續(xù)明顯下降,病理上出現(xiàn)典型的K—W結(jié)節(jié)。5期—終末期腎功能衰竭期。第二十頁，共61頁。DN是一個慢性過程，早期的臨床癥狀不明顯，而當(dāng)臨床癥狀出現(xiàn)時，往往已不是腎病早期。六、糖尿病腎病的臨床表現(xiàn)第二十一頁，共61頁。早期可為間歇性，以后則變?yōu)槌掷m(xù)性。多數(shù)患者在出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿后10年左右進(jìn)入腎功能不全期。1、蛋白尿：第二十二頁，共61頁。高血壓發(fā)生率明顯升高，疾病晚期腎病患者多有持續(xù)性高血壓，而高血壓與糖尿病腎病又?；橐蚬?，加速病情的發(fā)展。2、高血壓：第二十三頁，共61頁。3、腎功能不全大部分西方國家糖尿病已成為終末期腎病的主要原因，美國占42.8%，德國占36.1%，日本占28%，中國占15%。第二十四頁，共61頁。4、腎病綜合征約有10%的糖尿病腎病患者臨床上表現(xiàn)為腎病綜合征，此類患者預(yù)后不佳，將在短期內(nèi)進(jìn)入腎功不全期，2年生存率在50%左右。第二十五頁，共61頁。①糖尿病性視網(wǎng)膜病變。②大血管病變。③神經(jīng)病變。④貧血。⑤腎糖閾下降：尿糖常減少，而且血糖波動大，易發(fā)生低血糖。5、其他臨床表現(xiàn)：第二十六頁，共61頁。七、糖尿病腎病的防治及治療防治目標(biāo)：防止DN的發(fā)生和發(fā)展。第一階段：糖尿病腎病的預(yù)防；第二階段：糖尿病腎病的早期治療，逆轉(zhuǎn)微量白蛋白尿；第三階段：預(yù)防和延緩腎功能不全的進(jìn)展。第二十七頁，共61頁。微量白蛋白尿是臨床DN的一個很好的預(yù)測指標(biāo)。但對糖尿病伴微量白蛋白尿的患者是否即可診斷為糖尿病腎病目前存在分歧。早期的回顧性研究顯示1型DM伴有微量白蛋白尿的患者在10年內(nèi)進(jìn)展到臨床糖尿病腎病，約30%尿微量白蛋白轉(zhuǎn)為正常。其余維持微量白蛋白尿狀態(tài)。第二十八頁，共61頁。對于2型DM，由于體內(nèi)高血壓等其它可引起微量白蛋白尿的因素，其對DM的預(yù)測價值較1型糖尿病低。有人對53例有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者進(jìn)行腎穿，發(fā)現(xiàn)僅有26%的患者有典型的DN病理表現(xiàn)。第二十九頁，共61頁。糖尿病腎病的治療治療目的：延緩起發(fā)展，降低死亡率血糖控制血壓控制蛋白尿控制血脂控制減輕微血管病變飲食治療透析治療腎臟移植第三十頁，共61頁。血糖控制高血糖是糖尿病腎病發(fā)生和發(fā)展的基本因素。應(yīng)予嚴(yán)格控制，使血糖穩(wěn)定在良好水平，HbAlc宜控制在7.0%以下輕度腎功能不全時，可考慮使用不經(jīng)腎臟排泄的快速胰島素促分泌劑（如瑞格列奈）有腎功能不全的患者，盡早使用胰島素如有困難而且GFR尚高于30ml/min者，也可使用糖適平第三十一頁，共61頁。強(qiáng)化組與常規(guī)組相比病變進(jìn)展危險度糖尿病視網(wǎng)膜病變下降70.3%激光治療下降56%微量白蛋白尿（>400mg/day）下降60%臨床蛋白尿（>300mg/day）下降54%糖尿病神經(jīng)病變下降64%第三十二頁，共61頁。胰島素強(qiáng)化治療能有效地延緩1DM微血管和神經(jīng)并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展。相關(guān)研究結(jié)果提示：第三十三頁，共61頁。UKPDS結(jié)果：控制血糖強(qiáng)化治療組：總的糖尿病相關(guān)終點↓12%心肌梗塞↓16%微血管病變終點↓25%白內(nèi)障摘除↓24%視網(wǎng)膜病變進(jìn)展↓21%微量白蛋白尿↓33%第三十四頁，共61頁。UKPDS強(qiáng)化組與常規(guī)組比較微血管病變↓25%激光治療↓29%微量白蛋白尿↓24%(at9year)↓33%(at12year)↓30%(at15year)血清肌肝增加1倍↓60%(at9year)↓74%(at12year)第三十五頁，共61頁。糖尿病腎病患者血壓控制標(biāo)準(zhǔn)為：125/75mmHg以下。ACEI/ARB：除了降低血壓，還有特殊的腎臟保護(hù)作用，現(xiàn)為治療藥物的首選。Ca通道阻滯劑：小劑量能降低而不影響胰島素分泌和糖代謝其它第三十六頁，共61頁。糖尿病患者高血壓的發(fā)生率明顯高于非糖尿病人群，而高血壓又是加重糖尿病腎病進(jìn)展的一個非常重要的因素。許多臨床研究顯示，糖尿病腎病患者血壓控制越低，GFR的下降速度越慢，因而對糖尿病高血壓的控制目標(biāo)要比非糖尿病的高血壓患者低第三十七頁，共61頁。血壓控制目標(biāo)應(yīng)在120/80mmg但老年患者有心血管病變及血液粘粘稠度增加等因素可適當(dāng)放寬。目前臨床上將患者血壓維持在略底于140/90mmHg的水平以防止心梗或腦梗的危險第三十八頁，共61頁。ACEI或ARB為首選藥物在相同降壓效果情況下，ACEI具有更大的腎保護(hù)作用腎內(nèi)RAS系統(tǒng)處于興奮狀態(tài)ACE基因D/D型者伴ACE活性明顯增高糾正“三高”狀態(tài)組織系膜細(xì)胞對大分子物質(zhì)的吞噬減少蛋白尿減少細(xì)胞外基質(zhì)形成，促進(jìn)其分解改善腎小管間質(zhì)病變理由是：第三十九頁，共61頁。應(yīng)用ACEI中的幾個問題●在糖尿病無高血壓無腎病者亦可考慮使用

（HOPEstudyNEJM2000，342：145）●ACEI用于保護(hù)腎臟的計量（舉例）·雷米普利3mg/d·依那普利5mg/d·苯那普利10mg/d·卡托普利75mg/d第四十頁，共61頁。應(yīng)用ACEI1-2W后測Scr及鉀Scr不變Scr↑＜30%Scr↑＞50%降壓至血壓達(dá)到目標(biāo)值血壓達(dá)到目標(biāo)值血壓未達(dá)目標(biāo)值排除低灌注狀態(tài)容量不足深動脈狹窄NSAID嚴(yán)重左心衰竭定期檢查Scr↑＞30%ACEI減半加其他降壓藥加用其他降壓藥直至血壓達(dá)到目標(biāo)值Scr↑仍＞30%停用ACEI定期測Scr及鉀第四十一頁，共61頁。鈣離子拮抗劑應(yīng)用說明●非雙氫吡啶類可降低蛋白尿，與ACEI合用在保護(hù)2型糖尿病腎功能上可能有協(xié)同作用●短效雙氫吡啶類-硝苯地平不宜單用，可能會加重蛋白尿且對心血管事件有負(fù)面影響●長效雙氫吡啶類與ACEI相比，后者使心血管事件發(fā)生率明顯降低第四十二頁，共61頁。利尿劑的使用●在限鈉水分后仍有持續(xù)性水腫或高血壓較頑固者的患者應(yīng)適當(dāng)使用利尿劑●目前臨床多用呋噻米（），其療效肯定而且不良反應(yīng)減少，從小劑量開始，逐漸加量?！窭騽?，特別是噻嗪類利尿劑，可加重糖尿病患者的糖代謝，脂代謝紊亂。第四十三頁，共61頁。β受體阻滯劑●β受體阻滯劑加利尿劑使心血管事件發(fā)生率降低?！耖L效β受體阻滯劑atenolol在降壓，防止微血管合并癥和心血管疾病上與ACEI相同。第四十四頁，共61頁。降壓達(dá)標(biāo)治療建議措施血壓超過目標(biāo)15/10mmHgScr＜1.8mg/dl血壓超過目標(biāo)15/10mmHgScr≥1.8mg/dlACEI/噻嗪類利尿劑ACEI+拌利尿劑仍未達(dá)標(biāo)（130/80mmHg）+長效CCB（中小劑量）仍未達(dá)標(biāo)（130/80mmHg）仍未達(dá)標(biāo)（130/80mmHg）+加用長效α-βlocker或轉(zhuǎn)至高血壓專科醫(yī)師AmericanJournalofKidneyDisease2000;36(3):646-61基礎(chǔ)脈率≥84次/分+小劑量β阻滯劑+α/β受體阻滯劑基礎(chǔ)脈率＜84次/分+其它CCB類藥物或第四十五頁，共61頁。血脂異常的治療（1）●2型糖尿病患者血脂異常主要包括：高甘油三脂血癥低高密度脂蛋白膽固醇血癥小而密的低密度脂蛋白膽固醇增加第四十六頁，共61頁。血脂異常的治療（2）他汀類藥物（3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑）

●SSSS結(jié)論：辛伐他汀使糖尿病患者總死亡率降低43%，非糖尿病患者29%，使糖尿病心梗危險性降低55%，非糖尿病患者32%●HPS4000例患者研究結(jié)論：辛伐他汀使冠脈綜合癥、中風(fēng)、血管再造的危險性降低25%第四十七頁，共61頁。減輕血管病變的措施：研究提示：應(yīng)用抗血小板藥，活血化淤，阿司匹林或雙嘧達(dá)莫能延緩部分糖尿病腎病的進(jìn)展，具有減輕蛋白癥，保護(hù)腎功能的作用。第四十八頁，共61頁。改善生活方式如：糾正肥胖、戒煙、糾正高尿酸血癥等，均有一定益處。第四十九頁，共61頁。終末期糖尿病腎病的替代治療●透析：分長期血透和不臥床持續(xù)腹膜透析(CAPD)。時機(jī)的選擇宜稍早于非糖尿病病人，一般在肌酐清除率為15-20ml/min時開始透析第五十頁，共61頁。血液透析的1年存活率已從15年前的22%上升到目前的80%以上，5年存活率達(dá)45%。腹膜透析的1年及4年存活率也分別達(dá)到92%和40%。第五十一頁，共61頁。兩種透析方式的比較●血液透析易于做到，治療時間短而且療效高，但需多次造瘺和肝素化，血糖調(diào)節(jié)比較復(fù)雜?！窀鼓ね肝霾恍柙殳?，血糖易于控制，患者自由活動和進(jìn)食，可將RI直接加入透析液控制血糖，但會引起感染和蛋白丟失的可能。第五十二頁，共61頁?！衲I或胰腎聯(lián)合移植：單純腎移植并不能防