藥學(xué)第13章代謝和代謝調(diào)控總論課件

第十三章代謝與代謝調(diào)控總論2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿新陳代謝的概念和研究方法第一節(jié)2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿新陳代謝：是肌體與外界環(huán)境不斷進(jìn)行物質(zhì)交換的過(guò)程。中間代謝：消化吸收的外界物質(zhì)與體內(nèi)原有的物質(zhì)，在全身一切組織和細(xì)胞中進(jìn)行多種多樣化學(xué)變化的過(guò)程。新陳代謝消化吸收中間代謝排泄物質(zhì)代謝能量代謝同化作用：吸能過(guò)程異化作用：釋能過(guò)程合成代謝：吸能過(guò)程、多為同化作用分解代謝：釋能過(guò)程、多為異化作用代謝過(guò)程中能量的變化食物的卡價(jià)與呼吸商基礎(chǔ)代謝2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿一、整體性

糖類

脂類蛋白質(zhì)水

無(wú)機(jī)鹽維生素各種物質(zhì)代謝之間互有聯(lián)系，相互依存。

消化吸收中間代謝廢物排泄2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿二、代謝調(diào)節(jié)機(jī)體有精細(xì)的調(diào)節(jié)機(jī)制，調(diào)節(jié)代謝的強(qiáng)度、方向和速度內(nèi)外環(huán)境不斷變化影響機(jī)體代謝適應(yīng)環(huán)境的變化2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿三、各組織、器官物質(zhì)代謝各具特色結(jié)構(gòu)不同酶系的種類、含量不同不同的組織、器官代謝途徑不同、功能各異2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿五、ATP是機(jī)體能量利用的共同形式營(yíng)養(yǎng)物分解釋放能量ADP+PiATP直接供能2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿六、NADPH是合成代謝所需的還原當(dāng)量例如乙酰CoANADPH+H+脂酸、膽固醇磷酸戊糖途徑2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿物質(zhì)代謝的研究方法利用指出機(jī)體的方法使用病變動(dòng)物切除器官法臟器灌注法組織切片或勻漿法純酶法及酶抑制劑法同位素示蹤法使用亞細(xì)胞成分的方法致突變法轉(zhuǎn)基因和基因敲除法2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿一、在能量代謝上的相互聯(lián)系三大營(yíng)養(yǎng)素共同中間產(chǎn)物共同最終代謝通路糖脂肪蛋白質(zhì)乙酰CoATAC2H氧化磷酸化ATPCO2三大營(yíng)養(yǎng)素可在體內(nèi)氧化供能。2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿從能量供應(yīng)的角度看，三大營(yíng)養(yǎng)素可以互相代替，并互相制約。一般情況下，供能以糖、脂為主，并盡量節(jié)約蛋白質(zhì)的消耗。2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿脂肪分解增強(qiáng)ATP增多ATP/ADP比值增高任一供能物質(zhì)的代謝占優(yōu)勢(shì)，常能抑制和節(jié)約其他物質(zhì)的降解。糖分解被抑制

6-磷酸果糖激酶-1被抑制（糖分解代謝限速酶之一）例如2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿（一）糖代謝與脂代謝的相互聯(lián)系1.攝入的糖量超過(guò)能量消耗時(shí)

二、糖、脂、蛋白質(zhì)及核酸之間的相互聯(lián)系葡萄糖乙酰CoA合成脂肪（脂肪組織）合成糖原儲(chǔ)存（肝、肌肉）2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿2.脂肪的甘油部分能在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樘侵嵋阴oA葡萄糖脂肪甘油甘油激酶肝、腎、腸磷酸-甘油葡萄糖2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿3.脂肪的分解代謝受糖代謝的影響?zhàn)囸I、糖供應(yīng)不足或糖代謝障礙時(shí)高酮血癥草酰乙酸相對(duì)不足糖不足脂肪大量動(dòng)員酮體生成增加氧化受阻2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿2.糖代謝的中間產(chǎn)物可氨基化生成某些非必需氨基酸糖丙酮酸草酰乙酸乙酰CoA檸檬酸α-酮戊二酸丙氨酸天冬氨酸谷氨酸2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿氨基酸乙酰CoA脂肪

1.蛋白質(zhì)可以轉(zhuǎn)變?yōu)橹?/p>

2.氨基酸可作為合成磷脂的原料絲氨酸磷脂酰絲氨酸膽胺腦磷脂膽堿卵磷脂（三）脂類與氨基酸代謝的相互聯(lián)系2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿——但不能說(shuō)，脂類可轉(zhuǎn)變?yōu)榘被?。脂肪甘油磷酸甘油醛糖酵解途徑丙酮酸其他?酮酸某些非必需氨基酸3.脂肪的甘油部分可轉(zhuǎn)變?yōu)榉潜匦璋被?008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿葡萄糖、糖原丙酮酸乙酰CoA脂肪Leu、Lys草酰乙酸α-酮戊二酸琥珀酸延胡索酸TyrProVal,Ile,Met,ThrAspGluArgHisPro膽固醇、酮體AlaTrpSerGlyThrCys甘油脂酸2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿高等生物——三級(jí)水平代謝調(diào)節(jié)細(xì)胞水平代謝調(diào)節(jié)激素水平代謝調(diào)節(jié)高等生物在進(jìn)化過(guò)程中，出現(xiàn)了專司調(diào)節(jié)功能的內(nèi)分泌細(xì)胞及內(nèi)分泌器官，其分泌的激素可對(duì)其他細(xì)胞發(fā)揮代謝調(diào)節(jié)作用。整體水平代謝調(diào)節(jié)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的控制下，或通過(guò)神經(jīng)纖維及神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)靶細(xì)胞直接發(fā)生影響，或通過(guò)某些激素的分泌來(lái)調(diào)節(jié)某些細(xì)胞的代謝及功能，并通過(guò)各種激素的互相協(xié)調(diào)而對(duì)機(jī)體代謝進(jìn)行綜合調(diào)節(jié)。2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿?細(xì)胞水平的代謝調(diào)節(jié)主要是酶水平的調(diào)節(jié)。?細(xì)胞內(nèi)酶呈隔離分布。?代謝途徑的速度、方向由其中的關(guān)鍵酶(keyenzyme)的活性決定。?關(guān)鍵酶調(diào)節(jié)

一、細(xì)胞水平的代謝調(diào)節(jié)酶活性調(diào)節(jié)酶量調(diào)節(jié)共價(jià)修飾調(diào)節(jié)變構(gòu)調(diào)節(jié)合成調(diào)節(jié)降解調(diào)節(jié)（快速調(diào)節(jié)）（緩慢調(diào)節(jié)）2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿（一）細(xì)胞內(nèi)酶的隔離分布代謝途徑有關(guān)酶類常常組成多酶體系，分布于細(xì)胞的某一區(qū)域。2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿多酶體系在細(xì)胞內(nèi)的分布2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿

酶的隔離分布的意義

——避免了各種代謝途徑互相干擾。2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿①速度最慢，它的速度決定整個(gè)代謝途徑的總速度，故又稱其為限速酶(limitingvelocityenzymes)。②催化單向反應(yīng)不可逆或非平衡反應(yīng)，它的活性決定整個(gè)代謝途徑的方向。③這類酶活性除受底物控制外，還受多種代謝物或效應(yīng)劑的調(diào)節(jié)。關(guān)鍵酶催化的反應(yīng)具有以下特點(diǎn)：代謝途徑是一系列酶促反應(yīng)組成的，其速度及方向由其中的關(guān)鍵酶決定。2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿例：糖代謝的關(guān)鍵酶2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿快速代謝

遲緩代謝數(shù)秒、數(shù)分鐘通過(guò)改變酶的活性數(shù)小時(shí)、幾天通過(guò)改變酶的含量變構(gòu)調(diào)節(jié)(allostericregulation)化學(xué)修飾調(diào)節(jié)(chemicalmodification)?代謝調(diào)節(jié)主要是通過(guò)對(duì)關(guān)鍵酶活性的調(diào)節(jié)而實(shí)現(xiàn)的。2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿1.變構(gòu)調(diào)節(jié)的概念小分子化合物與酶分子活性中心以外的某一部位特異結(jié)合，引起酶蛋白分子構(gòu)象變化，從而改變酶的活性，這種調(diào)節(jié)稱為酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)或別構(gòu)調(diào)節(jié)。（二）關(guān)鍵酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿被調(diào)節(jié)的酶稱為變構(gòu)酶或別構(gòu)酶(allostericenzyme)使酶發(fā)生變構(gòu)效應(yīng)的物質(zhì)，稱為變構(gòu)效應(yīng)劑(allosteric

effector)

?變構(gòu)激活劑allostericeffector——引起酶活性增加的變構(gòu)效應(yīng)劑。?變構(gòu)抑制劑allostericeffector

——引起酶活性降低的變構(gòu)效應(yīng)劑。2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿2.變構(gòu)調(diào)節(jié)的機(jī)制變構(gòu)酶催化亞基調(diào)節(jié)亞基變構(gòu)效應(yīng)劑：底物、終產(chǎn)物其他小分子代謝物2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿變構(gòu)效應(yīng)劑+酶的調(diào)節(jié)亞基酶的構(gòu)象改變酶的活性改變（激活或抑制）疏松亞基聚合緊密亞基解聚酶分子多聚化2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿3.變構(gòu)調(diào)節(jié)的生理意義①

代謝終產(chǎn)物反饋抑制(feedbackinhibition)反應(yīng)途徑中的酶，使代謝物不致生成過(guò)多。乙酰CoA乙酰CoA羧化酶丙二酰CoA長(zhǎng)鏈脂酰CoA2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMGCoAMVA鯊烯膽固醇HMGCoA還原酶（－）肝膽固醇生物合成的反饋抑制天冬氨酸＋氨基甲酰磷酸氨甲酰天冬氨酸UMPUTPCTPATC酶（－）大腸桿菌CTP生物合成的反饋調(diào)控天冬氨酸天冬氨酸磷酸天冬氨酸半醛高絲氨酸蘇氨酸α-酮丁酸異亮氨酸甲硫氨酸賴氨酸天冬氨酸激酶高絲氨酸脫氫酶天冬氨酸在大腸桿菌代謝中的協(xié)同反饋與順序反饋2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿

②變構(gòu)調(diào)節(jié)使能量得以有效利用，不致浪費(fèi)。G-6-P–+糖原磷酸化酶抑制糖的氧化糖原合酶促進(jìn)糖的儲(chǔ)存2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿③變構(gòu)調(diào)節(jié)使不同的代謝途徑相互協(xié)調(diào)。檸檬酸–+6-磷酸果糖激酶-1抑制糖的氧化乙酰輔酶A羧化酶促進(jìn)脂酸的合成2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿（三）酶的化學(xué)修飾調(diào)節(jié)1.化學(xué)修飾的概念酶蛋白肽鏈上某些殘基在酶的催化下發(fā)生可逆的共價(jià)修飾(covalentmodification)，從而引起酶活性改變，這種調(diào)節(jié)稱為酶的化學(xué)修飾。2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿2.化學(xué)修飾的主要方式磷酸化---去磷酸乙?；?--脫乙酰甲基化---去甲基腺苷化---脫腺苷SH與–S—S–互變2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿酶的磷酸化與脫磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的酶蛋白2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿3.化學(xué)修飾的特點(diǎn)①酶蛋白的共價(jià)修飾是可逆的酶促反應(yīng)，在不同酶的作用下，酶蛋白的活性狀態(tài)可互相轉(zhuǎn)變。催化互變反應(yīng)的酶在體內(nèi)可受調(diào)節(jié)因素如激素的調(diào)控。②具有放大效應(yīng)，效率較變構(gòu)調(diào)節(jié)高。③磷酸化與脫磷酸是最常見(jiàn)的方式。

同一個(gè)酶可以同時(shí)受變構(gòu)調(diào)節(jié)和化學(xué)修飾調(diào)節(jié)。2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿（四）酶量的調(diào)節(jié)1.酶蛋白合成的誘導(dǎo)與阻遏加速酶合成的化合物稱為誘導(dǎo)劑(inducer)減少酶合成的化合物稱為阻遏劑(repressor)2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿

常見(jiàn)的誘導(dǎo)或阻遏方式Ⅰ底物對(duì)酶合成的誘導(dǎo)和阻遏Ⅱ產(chǎn)物對(duì)酶合成的阻遏Ⅲ激素對(duì)酶合成的誘導(dǎo)Ⅳ藥物對(duì)酶合成的誘導(dǎo)2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿2.酶蛋白降解溶酶體蛋白酶體——釋放蛋白水解酶，降解蛋白質(zhì)——泛素識(shí)別、結(jié)合蛋白質(zhì)；蛋白水解酶降解蛋白質(zhì)通過(guò)改變酶蛋白分子的降解速度，也能調(diào)節(jié)酶的含量。2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿內(nèi)、外環(huán)境改變機(jī)體相關(guān)組織分泌激素激素與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境改變激素作用機(jī)制二、激素水平的代謝調(diào)節(jié)2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿激素分類

Ι膜受體激素Ⅱ胞內(nèi)受體激素按激素受體在細(xì)胞的部位不同，分為：2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿1.膜受體激素的作用方式激素作用方式2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿2.胞內(nèi)受體激素的作用方式2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿（一）饑餓糖原消耗血糖趨于降低胰島素分泌減少胰高血糖素分泌增加引起一系列的代謝變化1.短期饑餓（1～3天）三、整體水平的代謝調(diào)節(jié)2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿（1）蛋白質(zhì)代謝變化分解加強(qiáng)，氨基酸異生成糖（2）糖代謝變化糖異生加強(qiáng)，組織對(duì)葡萄糖利用降低（3）脂代謝變化脂肪動(dòng)員加強(qiáng)，酮體生成增多2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿2.長(zhǎng)期饑餓（1）蛋白質(zhì)代謝變化蛋白質(zhì)分解減少（2）糖代謝變化肝腎糖異生增強(qiáng)肝糖異生的主要原料為乳酸、丙酮酸（3）脂代謝變化脂肪動(dòng)員進(jìn)一步加強(qiáng)腦組織利用酮體增加2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿（二）應(yīng)激1.概念應(yīng)激(stress)指人體受到一些異乎尋常的刺激，如創(chuàng)傷、劇痛、凍傷、缺氧、中毒、感染及劇烈情緒波動(dòng)等所作出一系列反應(yīng)的“緊張狀態(tài)”。2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿2.機(jī)體整體反應(yīng)交感神經(jīng)興奮腎上腺髓質(zhì)及皮質(zhì)激素分泌增多胰高血糖素、生長(zhǎng)激素增加，胰島素分泌減少引起一系列的代謝變化2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿3.代謝改變（1）血糖升高（2）脂肪動(dòng)員增強(qiáng)（3）蛋白質(zhì)分解加強(qiáng)2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿下丘腦CRT垂體前葉ACTH腎上腺皮質(zhì)腎上腺皮質(zhì)激素靶細(xì)胞刺激作用反饋?zhàn)饔肅RT:促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素ACTH:促腎上腺皮質(zhì)激素大腦皮層寒冷刺激酶水平調(diào)節(jié)生物學(xué)效應(yīng)整體水平調(diào)節(jié)圖示（神經(jīng)激素調(diào)節(jié)）2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿第四節(jié)代謝抑制劑和抗代謝物Metabolicinhibitorandanti-metabolite2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿一、代謝抑制劑代謝抑制劑：是指能抑制機(jī)體代謝某一反應(yīng)或某一過(guò)程的物質(zhì)。常為酶抑制劑。治療用的酶抑制劑不但在闡明藥物作用機(jī)制而且在尋找新藥方面也具有重要意義，可以避免盲目篩選，提高命中率。（一）代謝抑制劑的概念和意義2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿1、作用于細(xì)胞壁或細(xì)胞膜的抑制劑2、核酸代謝和蛋白質(zhì)生物合成的抑制劑3、蛋白質(zhì)水解和氨基酸代謝的抑制劑4、糖代謝的抑制劑5、脂類代謝的抑制劑6、電子傳遞體和氧化磷酸化抑制劑（二）代謝（或酶）抑制劑的種類2008年5月藥學(xué)本科教材第六版講稿抗代謝物：是指化學(xué)結(jié)構(gòu)與代謝物類似，這些物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)與正常代謝物拮抗，從而影響正常代謝的進(jìn)行?？勾x物的種類：①維生素類似物。②氨基酸類似物。③嘌呤和嘧啶類似物。④糖代謝物類似物?？勾x物的重要意義：①抗代謝物與藥物作用機(jī)制的研究相關(guān)聯(lián)。②抗代謝物與新藥的設(shè)計(jì)相關(guān)聯(lián)。二、抗代謝物2008年5月