神經(jīng)毒劑的作用機理

（1）受體的概念受體是蛋白質(zhì)，糖蛋白、脂蛋白、糖脂蛋白等。受體-配體是生命活動中的一種偶合，受體都有其內(nèi)源性配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物等。能激活受體的配體稱為激動劑(agonist)，能阻斷其活性的配體稱為拮抗劑(antagonist)。根據(jù)受體與配體結(jié)合的高度特異性，受體被分為若干亞型，其分布及功能都有區(qū)別。受體與配體有高度親和力，多數(shù)配體在1pmol～1nmol/L的濃度時即可引起細胞的藥理效應(yīng)。1.受體概述現(xiàn)在是1頁\一共有75頁\編輯于星期三（2）受體的分類根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信息傳導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點，受體大致可分為下列4類：①含離子通道的受體（配體門控通道型受體）。②G-蛋白（鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白

）偶聯(lián)受體。③具有酪氨酸激酶活性的受體。④細胞內(nèi)受體。現(xiàn)在是2頁\一共有75頁\編輯于星期三（3）第二信使受體在識別相應(yīng)配體并與之結(jié)合后需要細胞內(nèi)第二信使(secondmessenger)將獲得信息增強、分化、整合并傳遞給效應(yīng)機制才能發(fā)揮其特定的生理功能或藥理效應(yīng)。①G-蛋白②環(huán)磷腺苷（cAMP）③環(huán)磷鳥苷（cGMP）④肌醇磷脂(phosphatidylinositol)⑤鈣離子現(xiàn)在是3頁\一共有75頁\編輯于星期三（4）受體的調(diào)節(jié)受體雖是遺傳獲得的固有蛋白，但并不是固定不變的，而經(jīng)常代謝轉(zhuǎn)換處于動態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量，親和力及效應(yīng)力經(jīng)常受到各種生理及藥理因素的影響。連續(xù)用藥后藥效遞減是常見的現(xiàn)象，一般稱為耐受性(tolerance)、不應(yīng)性(refractoriness)、快速耐受性(tachyphylaxis)等。由于受體原因而產(chǎn)生的耐受性稱為受體脫敏(receptordesensitization)?，F(xiàn)在是4頁\一共有75頁\編輯于星期三（5）神經(jīng)遞質(zhì)的受體

在神經(jīng)生化領(lǐng)域內(nèi)把對神經(jīng)遞質(zhì)起應(yīng)答作用的生物活性物質(zhì)稱為神經(jīng)遞質(zhì)的受體，它們是存在于突觸膜上的蛋白質(zhì)分子，其分子鏈鑲嵌在膜內(nèi)，而與配體（遞質(zhì)）結(jié)合的位點露在膜外。神經(jīng)遞質(zhì)必須通過與受體結(jié)合后才能發(fā)揮作用?，F(xiàn)在是5頁\一共有75頁\編輯于星期三神經(jīng)遞質(zhì)的受體，兩類：

配體門控離子通道：

N-型乙酰膽堿受體（nAChR）、γ-氨基丁酸受體（GABAR）甘氨酸受體（GlyR）；

與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白相偶聯(lián)的受體：當遞質(zhì)與受體結(jié)合后，經(jīng)G蛋白將信號傳給腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生CAMP，調(diào)節(jié)細胞代謝，最后引起各種生理效應(yīng)，

腎上腺素受體、M-型乙酰膽堿受體（mAChR）、單胺類受體和視紫紅質(zhì)（Rh）等。將化學(xué)信號重新轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘柆F(xiàn)在是6頁\一共有75頁\編輯于星期三現(xiàn)在是7頁\一共有75頁\編輯于星期三以昆蟲神經(jīng)系統(tǒng)的受體為作用靶標的一類藥劑稱為受體毒劑。昆蟲體內(nèi)作為殺蟲靶標的有乙酰膽堿受體、GABA受體、章魚胺受體這三類主要的神經(jīng)受體，另外還有多巴胺受體、5-羥色胺受體、谷氨酸受體等。（三）乙酰膽堿受體及其毒劑1.概述現(xiàn)在是8頁\一共有75頁\編輯于星期三

乙酰膽堿受體（AcetylcholineReceptor,AChR）

生理功能：在膽堿能突觸的重要作用在于識別和轉(zhuǎn)導(dǎo)化學(xué)信號ACh。類別：煙堿樣受體（nAChR）

蕈毒堿樣受體(mAChR)蕈毒酮樣受體(muscaronicreceptor)。2.乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與功能現(xiàn)在是9頁\一共有75頁\編輯于星期三煙堿樣受體：一種能被煙堿激活的寡聚糖蛋白，位于細胞膜上，由4種不同的亞單位（α、β、γ、δ）構(gòu)成的五聚體糖蛋白，α2βγδ。5個亞單位貫穿細胞膜，圍繞成圓筒狀，中間形成離子孔洞。在兩個α亞單位上各有一個Ach的結(jié)合位點，ACh與這兩個位點結(jié)合后，nAChR通道的構(gòu)象發(fā)生改變，從關(guān)閉狀態(tài)變?yōu)殚_放狀態(tài)，產(chǎn)生Na＋內(nèi)流，K＋外流，使細胞膜去極化，在突觸后產(chǎn)生一個快興奮性突觸后電位（fepsp）。現(xiàn)在是10頁\一共有75頁\編輯于星期三蕈毒堿樣受體(mAChR)膜受體家族的成員，通過與異三聚體鳥苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)偶聯(lián)介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，因此又稱G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。mAChR蛋白分子量約51-66kD，由460～590個氨基酸殘基組成，N端在胞膜外，C端在胞質(zhì)內(nèi)，七次跨過細胞膜，七個跨膜區(qū)(TMI-Ⅶ)由三個胞外環(huán)(01-3)和三個胞內(nèi)環(huán)(i1-3)連接而成。mAChR可以被蕈毒堿（muscarine）激活，被阿托品阻斷，主要分布在哺乳動物的平滑肌和各種腺體內(nèi)?，F(xiàn)在是11頁\一共有75頁\編輯于星期三現(xiàn)在是12頁\一共有75頁\編輯于星期三mAChR與遞質(zhì)結(jié)合后激活腺苷酸環(huán)化酶，使腺苷三磷酸（ATP分解出一個焦磷酸鹽，并同時形成一個環(huán)腺苷酸（CAMP），從而使CAMP的濃度升高，CAMP又激活蛋白激酶，蛋白激酶使離子通道蛋白磷酸化，實際上是激活了后突觸膜上的離子通道，在突觸后膜上產(chǎn)生一個慢興奮性突觸后電位（slowexcitatorypost-synapticpotential,sepsp）。蕈毒堿樣受體(mAChR)現(xiàn)在是13頁\一共有75頁\編輯于星期三蕈毒酮樣受體(muscaronicreceptor)第三類AChR。蕈毒酮是一種特殊的激活劑，它對M–型、N-型受體同樣有效，但對第三類受體有更大的親和力。研究證明，對于蕈毒酮樣受體，三類藥物的作用部位相同，他們之間有競爭性抑制作用。昆蟲體內(nèi)這三種AChR都存在，在中樞神經(jīng)中主要是nAChR?，F(xiàn)在是14頁\一共有75頁\編輯于星期三

現(xiàn)在是15頁\一共有75頁\編輯于星期三3.作用于乙酰膽堿受體的殺蟲劑及其機理乙酰膽堿受體作用靶標煙堿新煙堿類殺蟲藥劑巴丹等沙蠶毒素類。現(xiàn)在是16頁\一共有75頁\編輯于星期三（1）煙堿的作用機理煙堿，觸殺、熏蒸、胃毒及生長發(fā)育抑制等活性。1893年皮納，其活性基團為3－吡啶甲胺基。純煙堿。其水溶液為堿性，鹽溶于水。在植物體內(nèi)常以檸檬酸鹽、蘋果酸鹽和草酸鹽的形式存在。煙堿具有旋光性，其游離煙堿為左旋性，而其鹽為右旋性。右旋性煙堿的殺蟲效果低于左旋性的。防治蚜蟲、介殼蟲、潛葉蠅、薊馬、菜粉蝶幼蟲、潛葉蠅、稻飛虱、紅蜘蛛等害蟲?，F(xiàn)在是17頁\一共有75頁\編輯于星期三（1）煙堿的作用機理中毒癥狀為：顫抖、痙攣、麻痹，通常在1h內(nèi)即死亡。Mclndo（1945）最早描述煙堿對蜜蜂的中毒癥狀為：麻木，后足、翅麻痹，接著前中足麻痹，舌、觸角、上顎麻痹，偶爾附節(jié)、觸角、腹部發(fā)生痙攣等，死亡由麻痹作用引起。

現(xiàn)在是18頁\一共有75頁\編輯于星期三圖11煙堿對家蠅和粘蟲的致毒癥狀A(yù)昏迷，示翅、足、產(chǎn)卵器異常；B抽搐；C昏迷；D對照；E死亡；ADEBC（1）煙堿的作用機理現(xiàn)在是19頁\一共有75頁\編輯于星期三（1）煙堿的作用機理煙堿分子進入突觸部位，在突觸間隙解離，產(chǎn)生的煙堿離子吡啶環(huán)上的氮原子與二氫吡咯烷環(huán)上的氮原子間的距離與乙酰膽堿分子上?；寂c氮原子上的距離相等。煙堿與乙酰膽堿受體有極強的親和力。二氫吡咯烷環(huán)上的氮原子與乙酰膽堿受體的陰離子部位緊密結(jié)合，干擾神經(jīng)沖動傳導(dǎo)。在低濃度時，煙堿作為乙酰膽堿受體的激活劑，刺激煙堿樣乙酰膽堿受體，引起興奮，而在高濃度時，它占領(lǐng)受體，使受體產(chǎn)生脫敏抑制，引起神經(jīng)突觸傳遞受阻，因而中毒的試蟲表現(xiàn)持續(xù)興奮、呼吸衰竭，直至死亡的癥狀。現(xiàn)在是20頁\一共有75頁\編輯于星期三（1）煙堿的作用機理煙堿類殺蟲劑離子化型十分有利于和煙堿型受體的結(jié)合，但是許多煙堿的類似物雖然對具有很強的親和力，但殺蟲活性并不高，主要原因在于：昆蟲中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的突觸是膽堿激性的，中樞神經(jīng)系統(tǒng)外存在的血腦屏障可阻止親水性及帶電荷分子到達靶標，故煙堿及其類似物的毒性并不決定于它們對乙酰膽堿受體的結(jié)合能力，而主要決定于它們能否進入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)。煙堿只對煙堿樣受體有作用，而對蕈毒堿樣受體沒有作用?，F(xiàn)在是21頁\一共有75頁\編輯于星期三（2）新煙堿類殺蟲藥劑及其作用機理氯化煙酰類殺蟲劑也叫新煙堿類殺蟲劑，主要指硝基甲撐雜環(huán)化合物及其它們的硝基亞胺類似物。代表性產(chǎn)品：咪蚜胺（Imidacloprid），即吡蟲啉。噻蟲嗪(thiamethoxam)、噻蟲胺(clothianidin)、噻蟲啉(thiacloprid)

現(xiàn)在是22頁\一共有75頁\編輯于星期三圖12吡蟲啉對家蠅和粘蟲的致毒癥狀A(yù)痙攣，示足異常；B昏迷，示足、翅異常；C死亡，示足、口器異常；D興奮；E昏迷ACBDE現(xiàn)在是23頁\一共有75頁\編輯于星期三對昆蟲的致毒癥狀與劑量密切相關(guān)：在低劑量下，試蟲的中毒癥狀可明顯分為興奮、痙攣、昏迷、死亡等四個時期。興奮期的特點為：昆蟲不斷爬行、嘔吐、體軀扭動等，此期時間很短。在痙攣期，昆蟲劇烈扭曲，足痙攣而難以運動，排泄異常，甚至可拉出直腸或生殖器外露，此期時間較長。在昏迷期，昆蟲的足、口器附肢等微微顫抖，并逐漸完全不動。死亡試蟲體軀皺縮，尤其是腹部幾乎縮在一起。部分試蟲昏迷后還會復(fù)蘇，恢復(fù)活動，但最終仍會死亡。在高劑量下，試蟲直接表現(xiàn)出痙攣狀態(tài)，并很快昏迷，死亡試蟲的狀態(tài)和以低劑量處理的一樣，個別試蟲在昏迷后也會復(fù)蘇。煙堿類藥劑的中毒癥狀現(xiàn)在是24頁\一共有75頁\編輯于星期三機理：1984年，首次報道，昆蟲中樞神經(jīng)系統(tǒng)，nAChR。

該類藥劑可作用于多種AChR，不但對m型受體和蕈毒酮樣受體有作用，還可作用于藥理學(xué)性質(zhì)不同的昆蟲煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR）亞型。靶標：nAChR是a亞基。吡蟲啉及其類似物的吡啶環(huán)上的氮原子和咪唑啉環(huán)上的1-位氮原子分別與nAChR上的供氫原子和電子密集的位點相互作用而緊密結(jié)合，刺激煙堿樣乙酰膽堿受體，增強突觸后電位。

（2）新煙堿類殺蟲藥劑及其作用機理現(xiàn)在是25頁\一共有75頁\編輯于星期三癥狀：

致死劑量下：典型神經(jīng)中毒癥狀，即行動失控、發(fā)抖、麻痹直至死亡；

亞致死劑量下：拒食作用，引起蚜蟲驚厥、蜜露排放減少，最終饑餓死亡。對害蟲生殖有顯著影響。

（2）新煙堿類殺蟲藥劑及其作用機理現(xiàn)在是26頁\一共有75頁\編輯于星期三選擇性：對昆蟲比對哺乳動物有更強的毒性作用。由于吡蟲啉對昆蟲nAChR的結(jié)合能力要比脊椎動物的高1000倍以上。這類殺蟲劑所作用的nAChR的位點不同，其N位未被取代的亞胺基作用于哺乳動物nAChR的α2β4亞單位，而殺蟲劑分子中帶負電荷的部分則作用于昆蟲的nAChR的陽離子亞單位。田間試驗已驗證了這類殺蟲劑的毒性具有選擇性。（2）新煙堿類殺蟲藥劑及其作用機理現(xiàn)在是27頁\一共有75頁\編輯于星期三（3）沙蠶毒素類殺蟲藥劑的作用機理20世紀60年代開發(fā)興起的一種新型仿生殺蟲劑。1941年，沙蠶毒素（nereistoxin，NTX）1965年日本武田藥品工業(yè)株式會社，第一個NTX類殺蟲劑----巴丹，第一次利用動物毒素仿生合成的殺蟲劑。

3.作用于乙酰膽堿受體的殺蟲劑及其機理現(xiàn)在是28頁\一共有75頁\編輯于星期三圖13巴丹對家蠅和粘蟲的致毒癥狀A(yù)微弱痙攣，示嘔吐、足異常；B麻痹，示足、翅異常；C麻痹；D對照；E死亡；F殺蟲雙對家蠅致死狀死亡，喙伸出，足翅異常ABCDEF現(xiàn)在是29頁\一共有75頁\編輯于星期三分為麻痹和死亡兩個階段。試蟲在受藥后，運動逐漸遲緩，至麻痹時，體軀極度癱軟。死亡試蟲的體軀明顯較對照長（鱗翅目幼蟲），體色不變。在麻痹過程中，試蟲會復(fù)蘇，在恢復(fù)活動片刻后又麻痹。中毒癥狀：癱瘓、麻痹，蟲體軟化、癱瘓死亡。

沙蠶毒素類殺蟲藥劑的致毒癥狀現(xiàn)在是30頁\一共有75頁\編輯于星期三巴丹及沙蠶毒素是乙酰膽堿受體的拮抗劑。大多數(shù)nAChR亞型的a亞基相鄰半胱氨酸殘基之間存在二硫鍵，這個二硫鍵對維持nAChR的空間結(jié)構(gòu)和正常功能很重要。在昆蟲體內(nèi)NTX降解為1，4-二硫酥糖醇(DTT)的類似物，以其巰基進攻受體陰離子部位及附近的二硫鍵，占領(lǐng)受體，使二硫鍵還原為巰基，受體即失活，影響離子通道，降低突觸后膜對乙酰膽堿的敏感性，降低了興奮性突觸后電位，使不能產(chǎn)生動作電位，結(jié)果去極化現(xiàn)象不再產(chǎn)生，突觸傳遞受到阻斷。（3）沙蠶毒素類殺蟲藥劑的作用機理現(xiàn)在是31頁\一共有75頁\編輯于星期三

巴丹：顯著地抑制了神經(jīng)節(jié)的突觸后膜電位(EPSP)，使其閾值增加，同時使突觸前膜放出的神經(jīng)遞質(zhì)減少，另外還降低了突觸后膜對乙酰膽堿Ach的敏感性，從而阻斷了正常的突觸傳遞。

殺蟲環(huán)：占領(lǐng)了AChR以后，中斷了突觸后膜的去極化，神經(jīng)遞質(zhì)被阻。NTX類殺蟲劑主要是通過競爭性對煙堿型AChR的占領(lǐng)而使ACh不能與AChR結(jié)合，當它占領(lǐng)nAChR后使其失活，影響了離子通道，從而降低突觸后膜對ACh的敏感性，不能引起動作電位，去極化現(xiàn)象不再產(chǎn)生，突觸傳遞被阻斷。（3）沙蠶毒素類殺蟲藥劑的作用機理現(xiàn)在是32頁\一共有75頁\編輯于星期三該類藥劑還可對mAChR起作用，這與對nAChR的作用相反，這兩種相反的作用可能在不同劑量水平時分別表現(xiàn)出來。

沙蠶毒素可與ACh競爭性作用于nAChR，當它占領(lǐng)nAChR后使其失活，影響了離子通道，從而降低突觸后膜對ACh的敏感性，不能引起動作電位，去極化現(xiàn)象不再產(chǎn)生，突觸傳遞被阻斷（高）。對mAChR起作用，引起興奮，產(chǎn)生去極化而阻斷（低）。最近，Keiichi等采用單通道記錄膜片鉗法進一步證明了巴丹是作用于nAChR的通道開放抑制劑。

（3）沙蠶毒素類殺蟲藥劑的作用機理現(xiàn)在是33頁\一共有75頁\編輯于星期三

致毒癥狀與機理之間的關(guān)系為：沙蠶毒素類殺蟲藥劑可和昆蟲體內(nèi)乙酰膽堿受體的α-亞基結(jié)合，阻斷了接納乙酰膽堿的功能，并作為nAChR的通道開放抑制劑，阻斷神經(jīng)節(jié)膽堿能突觸的傳遞。因ACh不能正常傳遞，使反射弧對刺激不產(chǎn)生反應(yīng)，使試蟲表現(xiàn)為活動降低，麻痹癱瘓致死。巴丹和殺蟲雙均可使部分試蟲在麻痹后又復(fù)蘇，可能是由于由于沙蠶毒素的主要代謝物二磺酸可反過來促使其解毒而致昆蟲復(fù)蘇。（3）沙蠶毒素類殺蟲藥劑的作用機理現(xiàn)在是34頁\一共有75頁\編輯于星期三（4）多殺菌素及其殺蟲機理3.作用于乙酰膽堿受體的殺蟲劑及其機理多殺菌素(spinosad)，又名刺糖菌素，是由Saccharopolyspora屬放線菌刺糖多孢菌(Saccharopolysporaspinosa)的胞內(nèi)次級代謝產(chǎn)物，其主要活性成分是多殺菌素組分A(spinosynA)和組分D(spinosynD)。大環(huán)內(nèi)酯類化合物，包含1個獨特的四環(huán)結(jié)構(gòu)，連接著2個不同的六元糖。多殺菌素:鱗翅目及雙翅目?，F(xiàn)在是35頁\一共有75頁\編輯于星期三（4）多殺菌素及其殺蟲機理3.作用于乙酰膽堿受體的殺蟲劑及其機理觸殺和胃毒。多殺菌素在環(huán)境中易降解，光解和微生物降解。獲得美國“總統(tǒng)綠色化學(xué)品挑戰(zhàn)獎”。美國陶氏益農(nóng)公司(DowAgrosciencesCompany)生產(chǎn)的菜喜(多殺菌素2.5%懸浮劑)和催殺(多殺菌素48%懸浮劑)?，F(xiàn)在是36頁\一共有75頁\編輯于星期三（4）多殺菌素及其殺蟲機理3.作用于乙酰膽堿受體的殺蟲劑及其機理殺蟲機制與其他各類殺蟲劑不同，它可作用于昆蟲的CNS，增加其自發(fā)活性，導(dǎo)致非自主性肌肉收縮、顫抖、衰竭和麻痹，顯示出nAChR被持續(xù)激活引起ACh延長釋放反應(yīng)。多殺菌素對nAChR的作用與吡蟲啉不同。多殺菌素并不直接與nAChR的乙酰膽堿結(jié)合部位作用，其對nAChR的具體作用部位目前尚不清楚。還可作用于昆蟲的GABA受體，改變GABA門控氯通道的功能。現(xiàn)在是37頁\一共有75頁\編輯于星期三三、γ-氨基丁酸和谷氨酸門控氯離子通道及其毒劑1.GABA受體的結(jié)構(gòu)與功能γ-氨基丁酸（GABA）是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，它引致后突觸膜的超極化作用，因而抑制動作電位的產(chǎn)生。GABAR是一個配體門控的離子通道。類型：

GABAAR：分布于突觸后膜及樹突上的的對荷包牡丹堿敏感,抑制性受體，與突觸傳遞有關(guān)

GABABR：分布于突觸前膜的，對氯苯胺丁酸敏感的GABABR，與腺苷酸環(huán)化酶活化有關(guān)，它刺激前突觸膜上鈣的大量進入，由此使更多的小泡釋放出GABA?，F(xiàn)在是38頁\一共有75頁\編輯于星期三GABAC受體：在哺乳動物視網(wǎng)膜的平行雙極神經(jīng)元上，它對荷包牡丹堿和氯苯胺丁酸不敏感，能被GABA類似物和4-氨基巴豆酸激活。在昆蟲的神經(jīng)-肌肉接頭處，GABAR也有兩個亞型，在突觸前膜，既有GABAAR也有GABABBR，而在突觸后膜則只有GABAAR。占領(lǐng)GABA受體或破壞GABA受體，均會影響正常的突觸傳遞，造成神經(jīng)功能的失常。1.GABA受體的結(jié)構(gòu)與功能現(xiàn)在是39頁\一共有75頁\編輯于星期三現(xiàn)在是40頁\一共有75頁\編輯于星期三GABAAR是一種多肽類寡聚體（heterooligomer）。脊椎動物的GABAAR是由兩條α鏈和β鏈構(gòu)成（α2β2）。而昆蟲的GABAR具有多樣性，GABAAR有α、β、γ、δ、ρ5個亞基組成，每個亞基又包括4個疏水區(qū)（M1～M4），都是跨膜的α螺旋，他們相互作用共同形成氯離子進入細胞膜的孔道—氯離子通道，因此，GABAAR也被叫做γ-氨基丁酸門控的氯通道（GABA-gatedchloridechannel）。1.GABA受體的結(jié)構(gòu)與功能現(xiàn)在是41頁\一共有75頁\編輯于星期三現(xiàn)在是42頁\一共有75頁\編輯于星期三ThisdiagramshowstheGABA-AreceptorandtheputativebindingsiteforanumberofagentsthataffectGABAfunction.現(xiàn)在是43頁\一共有75頁\編輯于星期三GABAAR的結(jié)構(gòu):具有作用部位和吸收部位。其中，吸收部位主要是吸收GABA分子；而作用部位包括：GABA及其抑制劑荷包牡丹堿位點；苯并二氮雜卓位點；巴比妥鹽位點和抑制劑苦毒寧、TBPS（二環(huán)磷酸酯化合物）位點。荷包牡丹堿結(jié)合于GABA識別位點，競爭性地抑制GABA誘導(dǎo)的氯離子流；苯并二氮雜卓、巴比妥鹽結(jié)合于變構(gòu)部位，增加受體與GABA及其協(xié)同劑的親和力，延長氯通道開放時間或開放頻率；苦毒寧部位與氯離子通道相連，對這個部位起作用的化合物可使氯離子通道關(guān)閉（如拮抗劑苦毒寧、六六六、環(huán)戊二烯類等），也可使氯離子通道開放（如激活劑avermectin）,拮抗劑和激活劑的作用是對立的，可以彼此抵消?，F(xiàn)在是44頁\一共有75頁\編輯于星期三ThisdiagramshowstheGABA-AreceptorandtheputativebindingsiteforanumberofagentsthataffectGABAfunction.現(xiàn)在是45頁\一共有75頁\編輯于星期三生理意義：突觸前膜釋放的GABA和后膜GABAAR位點結(jié)合，誘導(dǎo)受體的構(gòu)象改變，使通道開放，Cl-迅速涌入膜內(nèi)，使膜超級化，產(chǎn)生抑制性突觸后電位。

1.GABA受體的結(jié)構(gòu)與功能現(xiàn)在是46頁\一共有75頁\編輯于星期三GABA受體與氯離子通道的關(guān)系

當GABA受體被激活劑激活后，不論在哪個部位，總是使氯離子通道開放，氯離子大量進入突觸后膜，造成超極化，使另一個興奮性的沖動到達該突觸時達不到閾值電位，亦不會引起興奮，而拮抗劑的作用則相反?，F(xiàn)在是47頁\一共有75頁\編輯于星期三現(xiàn)在是48頁\一共有75頁\編輯于星期三

脊椎動物的GABA受體和昆蟲的GABA受體在遺傳上的差別決定了其藥理性質(zhì)的差異。

盡管兩類受體均對GABA產(chǎn)生反應(yīng)，但來自家蠅、果蠅的GABA受體相對哺乳動物受體對GABA的敏感性至少降低至1／30;

昆蟲GABA受體對許多殺蟲劑卻表現(xiàn)極強的敏感性。家蠅GABA受體對多氯環(huán)烷烴類殺蟲劑中的林丹、毒殺酚、硫丹的敏感性程度，與哺乳動物相比分別增加了130倍、62倍和3.6倍；對阿維菌素類殺蟲劑增加了615-714倍。哺乳動物和昆蟲GABA受體對上述殺蟲劑的敏感性差異，使殺蟲劑具有了高度的選擇性。

現(xiàn)在是49頁\一共有75頁\編輯于星期三2.Glu受體的結(jié)構(gòu)與功能谷氨酸對神經(jīng)和肌肉組織的電生理反應(yīng)呈抑制性反應(yīng)。在脊椎動物體內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)有Glu受體，在昆蟲和其他無脊椎動物的CNS中和骨骼肌上有該通道。Glu受體在結(jié)構(gòu)上類似于GABA受體。Glu除介導(dǎo)氯離子內(nèi)流外，還可引發(fā)快速的鉀離子滲透，產(chǎn)生的鉀電流可介導(dǎo)快速抑制性突觸后電位（IPSP）。這種類型的鉀離子導(dǎo)電性與快速的氯離子導(dǎo)電性在同一細胞內(nèi)是不可分開的，是協(xié)同介導(dǎo)同一快速IPSP?，F(xiàn)在是50頁\一共有75頁\編輯于星期三A類殺蟲劑包括多氯環(huán)烷烴類化合物、苦毒寧、芳基取代的雜環(huán)化合物及某些小取代基的雜環(huán)化合物，這些殺蟲劑誘發(fā)典型的極度興奮癥狀，表現(xiàn)為正溫度系數(shù)，并與狄氏劑有交互抗性；

B類殺蟲劑為其他小取代基的雜環(huán)化合物，表現(xiàn)為負溫度系數(shù)，中毒癥狀不固定；C類殺蟲劑為芳基吡唑類；如銳勁特D類殺蟲劑為阿維菌素類，該類殺蟲劑引起鎮(zhèn)靜、多尿中毒癥狀，與狄氏劑無交互抗性。3.作用于GABA受體的殺蟲劑及其機理現(xiàn)在是51頁\一共有75頁\編輯于星期三（1）多氯環(huán)烷烴類是GABA受體的拮抗劑，與受體的阻斷劑位點（blockersite）結(jié)合,關(guān)閉氯通道，抑制GABA誘導(dǎo)的氯離子內(nèi)流，產(chǎn)生急性毒性，中毒試蟲表現(xiàn)出興奮、痙攣、麻痹、死亡四個階段的癥狀。

3.作用于GABA受體的殺蟲劑及其機理現(xiàn)在是52頁\一共有75頁\編輯于星期三（2）Avermectin類Avermectins是由土壤放線菌Sereptomycesavermeitilis產(chǎn)生一類16元環(huán)內(nèi)酯化合物的混合物，包括A1a、A2a、B1a、B2a4個主成分和4個次成分，其中AvermectinsB1是主成分。Avermectin以Abamectin（AvermectinsB1）為主。伊維菌素（Ivermectin）、?，斁兀╡mamectin）。哺乳動物對Avermectin類化合物中毒后顯示高度的興奮性、不協(xié)調(diào)以及顫抖等癥狀，而昆蟲和螨類中毒后，主要是麻痹，極少表現(xiàn)出極度興奮的癥狀。3.作用于GABA受體的殺蟲劑及其機理現(xiàn)在是53頁\一共有75頁\編輯于星期三圖14Avermectin對家蠅和粘蟲的致毒癥狀A(yù)麻痹，示喙管伸出、翅異常；B麻痹癱軟狀；C對照ABCAvermectins的致毒癥狀現(xiàn)在是54頁\一共有75頁\編輯于星期三昆蟲對Avermectin的中毒癥狀可分為麻痹期和死亡期，昆蟲在麻痹后癱軟死亡。鱗翅目死亡昆蟲的體軀極度柔軟，體長較對照長，體色不變。Avermectins的致毒癥狀現(xiàn)在是55頁\一共有75頁\編輯于星期三（2）Avermectin類Fritz等首次證明Avermectins是氯通道激動劑，可使氯通道開放。采用放射性標記的配體結(jié)合實驗和電生理實驗均表明對GABA受體正常Cl-流的抑制作用是Avermectins類殺蟲劑的主要作用機理。而Scott,蝗蟲足肌，Ivermectin激活Glu門控的Cl-通道。線蟲，avermectin,增強或直接打開Glu門控的Cl-通道。

總之，Avermectin使氯離子通道開放，氯離子大量涌入膜內(nèi)導(dǎo)致細胞功能喪失，使神經(jīng)系統(tǒng)的正常動作電位傳導(dǎo)受到破壞，其表現(xiàn)是導(dǎo)致中毒節(jié)肢動物無興奮表現(xiàn)，行動遲緩，麻痹，停止取食，繼而死亡。3.作用于GABA受體的殺蟲劑及其機理現(xiàn)在是56頁\一共有75頁\編輯于星期三

Avermectin類的選擇性。(1)在脊椎動物中，GABA受體位于CNS，而調(diào)節(jié)運動神經(jīng)的介質(zhì)是膽堿；在昆蟲和其他非脊椎動物體內(nèi)，運動神經(jīng)活性是由GABA和/或谷氨酸鹽來調(diào)節(jié)。(2)非脊椎動物具有一族谷氨酸門控的氯離子通道，而在哺乳動物中沒有。因而，阿維菌素不能穿透脊椎動物的CNS使其中毒，但可以通過Glu門控氯通道作用于昆蟲的GluR。此外，阿維菌素與哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)其他門控氯通道受體的結(jié)合率也比較低，又難以通過哺乳動物的血腦屏障，所以，這類殺蟲劑對哺乳動物相對安全?，F(xiàn)在是57頁\一共有75頁\編輯于星期三（3）苯并咪唑類及其類似物銳勁特（Fipronil），又叫氟蟲腈,其通用名為fipronil，商品名為Regent，化學(xué)名稱為5-氨基-3-氰基-1-（2，6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4-三氟甲基亞磺?；吝?。主要用于蚜蟲、葉蟬、飛虱、鱗翅目幼蟲、蠅類和鞘翅目等多種害蟲，而且那些對環(huán)戊二烯類、菊酯類或氨基甲酸酯類殺蟲劑已產(chǎn)生抗性的昆蟲對其多敏感。

3.作用于GABA受體的殺蟲劑及其機理現(xiàn)在是58頁\一共有75頁\編輯于星期三銳勁特作用方式多樣，對害蟲兼具胃毒、觸殺和一定的內(nèi)吸作用，另外它也有一定的趨避作用（對白蟻）。（3）苯并咪唑類及其類似物現(xiàn)在是59頁\一共有75頁\編輯于星期三（3）苯并咪唑類及其類似物作用特點：

（1）殺蟲譜廣：銳勁特對半翅目、鱗翅目、纓翅目、鞘翅目害蟲都有很高的活性；

（2）生物活性高：銳勁特對家蠶的胃毒LD50為0.427μg/頭,毒力比殺蟲雙高370.30倍，比甲胺磷高8.06倍；

（3）毒性較低：5％的銳勁特懸浮劑100毫升對人和家禽的毒性僅相當于1毫升的甲胺磷；

（4）持效期長：在推薦劑量下，其持效期明顯長于其他常規(guī)殺蟲劑，對水稻二化螟在20天以上，對褐飛虱約5～7周；3.作用于GABA受體的殺蟲劑及其機理現(xiàn)在是60頁\一共有75頁\編輯于星期三（5）安全間隔期短：銳勁特對家蠶的安全間隔期為33天，比殺蟲雙短67天，比甲胺磷短11天；

（6）作用溫和：銳勁特對蚊蠅、蟑螂和茄科蔬菜如茄子、番茄、馬鈴薯上的茄二十八星瓢蟲的幼蟲的快速擊倒力較差，但對害蟲均有較好的防治效果；

（7）與當前常用的農(nóng)藥無交互抗性；

（8）能促進作物生長：能使作物葉色發(fā)綠、葉檗增加，根系發(fā)達；

（9）對人畜安全：對嚙齒類動物的研究表明它無三致（致癌、致突、致畸變）效應(yīng)；銳勁特的作用特點：現(xiàn)在是61頁\一共有75頁\編輯于星期三（10）對作物、環(huán)境和害蟲天敵影響較?。呵炎?、食用菌、捕食性天敵——蜘蛛、隱翅蟲、瓢蟲和步甲；它在稻田水和植株中的半衰期為3～4天，在土壤中的半衰期為15天；（11）對許多水生生物和稻田蜘蛛毒性較大：蝦蟹對銳勁特極為敏感，在水體中又極難降解，所以對蝦蟹危害較大；室內(nèi)測定銳勁特對稻田蜘蛛48h后的LC50為14.61mg/㎏，遠低于生產(chǎn)用量，所以對蜘蛛的安全性較差銳勁特的作用特點：現(xiàn)在是62頁\一共有75頁\編輯于星期三圖15銳勁特對家蠅和粘蟲的致毒癥狀A(yù)痙攣，示口器、足、翅異常；B死亡，示產(chǎn)卵器外伸、足異常；C痙攣；D死亡，示蟲體皺縮；E對照ABCDE現(xiàn)在是63頁\一共有75頁\編輯于星期三可以明顯地分為4個階段：興奮、痙攣、昏迷和死亡。興奮期的主要特征為：昆蟲爬行或飛行的頻率加快，運動量明顯增加；在痙攣期，昆蟲的行為不協(xié)調(diào)，難以爬行或飛行，嘔吐，翻滾扭動，劇烈抽搐，排泄異常；進入昏迷期后，試蟲失去運動能力，口器、足等器官微有顫抖，并逐漸死亡。銳勁特的致毒癥狀現(xiàn)在是64頁\一共有75頁\編輯于星期三（3）苯并咪唑類及其類似物電生理，銳勁特能有效地抑制GABA誘導(dǎo)的氯離子流，其IC50為13微摩爾／升，還可抑制了[3H]EBOB（GABA受體的非競爭性拮抗劑）與家蠅、大鼠腦GABAAR的結(jié)合。,對家蠅、大鼠腦GABA受體IC50分別為8.7和772納摩爾／升，高度選擇性。

氟蟲腈,動物活體內(nèi),氧化成砜，毒性稍高于氟蟲腈，對受體的活性，特別是在哺乳動物中可高2－6倍。

3.作用于GABA受體的殺蟲劑及其機理現(xiàn)在是65頁\一共有75頁\編輯于星期三章魚胺（octopamine,簡稱OA）脊椎動物去甲腎上腺素的一個同類物。在支配所有主要神經(jīng)纖維的神經(jīng)元中均含有一定濃度的OA，但在昆蟲的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量最高。四、章魚胺受體及其毒劑1.章魚胺受體的結(jié)構(gòu)與功能現(xiàn)在是66頁\一共有75頁\編輯于星期三四、章魚胺受體及其毒劑生理功能：（1）神經(jīng)遞質(zhì)，可控制內(nèi)分泌或光器官；神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)節(jié)咽側(cè)體離子通道和咽側(cè)體末端釋放JH；章魚胺對昆蟲體內(nèi)JH的合成具有明顯的調(diào)控作用；蛻皮激素含量也可能受OA的影響；螢甲神經(jīng)產(chǎn)生的發(fā)光效能也受到章魚胺的調(diào)控。1.章魚胺受體的結(jié)構(gòu)與功能現(xiàn)在是67頁\一共有75頁\編