腫瘤抑制劑產(chǎn)業(yè)工作報(bào)告

腫瘤抑制劑產(chǎn)業(yè)工作報(bào)告

強(qiáng)化企業(yè)質(zhì)量主體責(zé)任，推動(dòng)企業(yè)嚴(yán)格執(zhí)行GMP要求，采用先進(jìn)的質(zhì)量管理方法和質(zhì)量控制技術(shù)，貫徹質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念（QbD），建立覆蓋產(chǎn)品全生命周期的質(zhì)量管理體系和全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量追溯體系，提升全過程質(zhì)量管理水平。引導(dǎo)企業(yè)提升藥學(xué)服務(wù)能力，加強(qiáng)不良反應(yīng)、不良事件監(jiān)測。支持有條件的企業(yè)建立與國際先進(jìn)水平接軌的生產(chǎn)質(zhì)量體系。ChK1抑制劑市場分析細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶1（ChK1，Checkpointkinase1）屬絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員，在DNA損傷反應(yīng)（DNAdamageresponse，DDR）中是細(xì)胞周期檢測點(diǎn)的核心蛋白。研究表明，Chk1蛋白激酶具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的功能，它的缺乏能使腫瘤細(xì)胞對放療或化療更加敏感，且其抑制劑與其它分子靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用具有合成致死的效應(yīng)。細(xì)胞Chk1和Chk2是細(xì)胞周期檢測點(diǎn)中非常重要的蛋白激酶，它們通過信號傳導(dǎo)和放大，調(diào)節(jié)下游靶蛋白活性與表達(dá)，使細(xì)胞周期出現(xiàn)阻滯。ATM/ChK2和ATR/ChK1通路可以分別被DNA雙鏈、單鏈斷裂和復(fù)制應(yīng)激激活，繼而通過磷酸化ATM激活下游能激活細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的蛋白，主要包括P53、Chk2、Chk1和p38/MK2。腫瘤抑制劑非小細(xì)胞肺癌市場在世界范圍內(nèi)，肺癌是發(fā)病率和病死率均排名前列的惡性腫瘤，多數(shù)病人確診時(shí)已屬晚期，預(yù)后常不佳。肺癌作為中國新發(fā)病例數(shù)最多的癌種，擁有龐大的患者基數(shù)，卻缺少有效的治療，并且同時(shí)有著早期檢測難、化療不敏感、預(yù)后差等特點(diǎn)。中國肺癌患者在初次診斷中就已經(jīng)達(dá)到晚期（III/IV期）的比例較高，肺癌的五年生存率僅有19．7%。根據(jù)在顯微鏡下的外觀，肺癌可以分為兩大類：小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。非小細(xì)胞肺癌更為常見，約占肺癌總數(shù)的85%，主要分為鱗狀非小細(xì)胞肺癌和非鱗狀非小細(xì)胞肺癌。非小細(xì)胞肺癌常見的驅(qū)動(dòng)基因包括EGFR、KRAS、c-MET、HER2基因突變和ALK/ROS1、RET基因重排。其中，EGFR的突變比例最高，中國EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者比例高于西方國家和地區(qū)，達(dá)到40%。在攜帶EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者中，最常見的突變亞型是19號外顯子的缺失突變（19del），其次是21號外顯子的L858R點(diǎn)突變，二者被認(rèn)為是EGFR敏感突變類型，占據(jù)了EGFR基因突變非小細(xì)胞肺癌的80%-90%。而20外顯子插入突變（exon20insertionmutation）的數(shù)量僅次于以上兩種敏感突變，占EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者約10%左右的比例。而且攜帶EGFR基因20外顯子插入突變的患者是EGFR基因突變?nèi)后w中的特殊人群，往往對EGFR敏感突變的治療藥物EGFR-TKIs無效。根據(jù)2020年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南，對肺癌進(jìn)行治療時(shí)，目前采用的標(biāo)準(zhǔn)療法為基于病理類型、分期和分子分型的綜合治療。早期腫瘤直徑小、不發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者可以通過手術(shù)切除，提高生存率，達(dá)到較好的治療效果；針對不可手術(shù)切除的患者，一線療法多用化療。晚期的腫瘤直徑大，有轉(zhuǎn)移，治療一般綜合應(yīng)用化療、靶向用藥、免疫治療。隨著人們對分子遺傳學(xué)認(rèn)識的不斷增強(qiáng)及肺癌系列致癌驅(qū)動(dòng)基因的相繼確定，基于驅(qū)動(dòng)基因?qū)Ψ伟┻M(jìn)行分子亞型的分型方法已在臨床實(shí)踐中得到充分證實(shí)?；诜肿臃中偷姆椒?，非小細(xì)胞肺癌被細(xì)分為各種不同的分子亞型，并由此誕生了各類分子靶向治療藥物。由于靶向藥相較于傳統(tǒng)抗腫瘤藥具有能夠?qū)崿F(xiàn)個(gè)性化治療、副作用小的特點(diǎn)，可以明顯改善非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后，靶向抗腫瘤藥在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中起著越來越重要的作用。對于EGFR20外顯子插入突變類型的患者，現(xiàn)有的EGFR-TKI治療及免疫治療方式均缺乏明顯效果，患者缺乏有效的治療手段，通常只能按照無驅(qū)動(dòng)基因的非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行化療等方式的治療，預(yù)后較差。中國肺癌新發(fā)患者數(shù)量呈穩(wěn)步增長趨勢。NSCLC擁有龐大的患者群體，2021年中國非小細(xì)胞肺癌新發(fā)患者人數(shù)達(dá)到81．1萬人，2017年-2021年復(fù)合年增長率為3．2%。預(yù)計(jì)2025年將進(jìn)一步增加至92．0萬人，較2021年的復(fù)合年增長率為3．2%?？紤]到不健康的生活方式和目前有吸煙習(xí)慣的人群，預(yù)計(jì)到2030年NSCLC患者將達(dá)到105．7萬人，2025年-2030年的復(fù)合年增長率為2．8%。從2017年到2021年間，中國EGFRex20ins的非小細(xì)胞肺癌新發(fā)患者的數(shù)量從2．8萬人增加到3．1萬人，復(fù)合年增長率為3．2％。由于衰老、吸煙、空氣污染等風(fēng)險(xiǎn)因素的持續(xù)惡化，非小細(xì)胞肺癌新發(fā)患者的人群將繼續(xù)擴(kuò)大。預(yù)計(jì)到2025年，中國的EGFRex20ins非小細(xì)胞肺癌新發(fā)患者人數(shù)將達(dá)到3．6萬人。到2030年，新發(fā)患者人數(shù)預(yù)計(jì)將達(dá)到4．1萬人。2017年至2021年，中國NSCLC藥物市場總額從197億元增長至534億元，復(fù)合年增長率為28．3%，并將在未來繼續(xù)保持快速增長。預(yù)計(jì)到2025年和2030年，中國NSCLC藥物市場將分別達(dá)到1，110億元和1，764億元，2021年-2025年的復(fù)合年增長率為20．1%，2025年-2030年的復(fù)合年增長率為9．7%。加強(qiáng)研發(fā)支撐支持建設(shè)臨床前藥效評價(jià)平臺(tái)，規(guī)范藥品醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)基地（GCP基地）的建設(shè)和管理，優(yōu)化國家級科技創(chuàng)新基地布局，統(tǒng)籌國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心建設(shè)，提高臨床研究質(zhì)量，滿足新產(chǎn)品開發(fā)和藥品、醫(yī)療器械上市后質(zhì)量評價(jià)的需要，促進(jìn)科技成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用。支持創(chuàng)業(yè)孵化、開放實(shí)驗(yàn)室等小企業(yè)服務(wù)平臺(tái)建設(shè)，支撐研發(fā)型小企業(yè)發(fā)展。加強(qiáng)醫(yī)藥研發(fā)公共數(shù)據(jù)和資源平臺(tái)建設(shè)，提高開放共享水平和專業(yè)化服務(wù)能力。發(fā)揮金融創(chuàng)新對技術(shù)創(chuàng)新的助推作用，引導(dǎo)社會(huì)資本設(shè)立醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)業(yè)投資基金、股權(quán)投資基金，支持早期研發(fā)項(xiàng)目實(shí)施和創(chuàng)新型企業(yè)成長。自身免疫抑制劑銀屑病市場銀屑?。≒soriasis，PS）是一種在多基因遺傳背景下，由多種致病因子刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，而引起的以T細(xì)胞介導(dǎo)為主的自身免疫性皮膚病，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，多認(rèn)為是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，除皮膚受累外，還可以侵犯其他系統(tǒng)而引起嚴(yán)重并發(fā)癥，其基本病理改變表現(xiàn)為角質(zhì)形成細(xì)胞過度角化和角化不全，真皮淺層毛細(xì)血管增生、炎性細(xì)胞浸潤等。根據(jù)發(fā)病特征不同又可分為斑塊狀銀屑病、膿皰型銀屑病、紅皮病型銀屑病、關(guān)節(jié)病型銀屑病等，其中斑塊狀銀屑病（PlaquePsoriasis）是銀屑病中最為常見的一種類型。目前，銀屑病無法痊愈，銀屑病治療只要是為了控制及穩(wěn)定病情，減緩發(fā)展進(jìn)程，減輕紅斑、鱗屑、斑塊增厚等皮損加重及瘙癢等癥狀，應(yīng)按照規(guī)范、安全和個(gè)性化的原則制定合理的治療方案。國內(nèi)銀屑病治療方式可分為局部治療與系統(tǒng)治療。目前常用的銀屑病局部治療方案包括卡泊三醇、倍他米松和他扎羅汀。目前常用的銀屑病系統(tǒng)治療方案包括甲胺喋呤、環(huán)孢素、阿維A、阿達(dá)木單抗、依納西普和英夫利西單抗。大多數(shù)銀屑病藥物都有嚴(yán)重的副作用，因此銀屑病的治療應(yīng)基于疾病狀況和副作用。隨著疾病的惡化程度，治療主要分為四個(gè)階段，其中在最嚴(yán)重的情況下應(yīng)使用生物制劑進(jìn)行治療。中國銀屑病的發(fā)病率相對穩(wěn)定。在2017至2021年間，銀屑病患者人數(shù)的復(fù)合年增長率為0．5%。預(yù)計(jì)中國銀屑病患病數(shù)2021-2025年和2025-2030年的年復(fù)合增長率分別為0．4%和0．2%。預(yù)計(jì)到2030年時(shí)，中國銀屑病患者人數(shù)將達(dá)到685．3萬人。腫瘤抑制劑乳腺癌市場乳腺癌是女性癌癥患者中最常見的一種癌癥，中國新發(fā)乳腺癌患者數(shù)量逐年增高。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，乳腺癌已經(jīng)在2020年成為了全球第一大新發(fā)癌癥。乳腺癌的發(fā)病常與遺傳有關(guān)，且40-60歲間、絕經(jīng)期前后的婦女發(fā)病率較高，通常發(fā)生在乳房腺上皮組織。其早期表現(xiàn)是患乳出現(xiàn)單發(fā)的、無痛性并呈進(jìn)行性生長的小腫塊，發(fā)展至晚期，表面皮膚受侵犯，可出現(xiàn)皮膚硬結(jié)，甚至皮膚破潰形成潰瘍。根據(jù)生物標(biāo)記物激素受體（HR）和人類表皮生長因子受體2（HER2）的表型，乳腺癌主要分為四種分子分型：HR+/HER2+、HR+/HER2-、HR-/HER2+和HR-/HER2-。根據(jù)中國抗癌協(xié)會(huì)2020年發(fā)布的《中國乳腺癌診療指南》，乳腺癌可按分子分型進(jìn)行術(shù)后的藥物治療。對于所有HR+的患者應(yīng)采用內(nèi)分泌治療2021年全國乳腺癌大會(huì)暨中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌年會(huì)發(fā)布了《中國臨床腫瘤協(xié)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南（2021版）》，該指南明確針對HR+的患者應(yīng)采用內(nèi)分泌治療。《中國臨床腫瘤協(xié)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南（2021版）》相較于2020版新增推薦氟維司群+CDK4/6抑制劑用于HR+/HER2-晚期乳腺癌一線治療，同時(shí)強(qiáng)調(diào)III期的FACLON研究42證實(shí)，未經(jīng)內(nèi)分泌治療（一線治療）的HR+、HER2-晚期患者，氟維司群較第三代AI延長無疾病進(jìn)展時(shí)間，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。據(jù)《中國臨床腫瘤協(xié)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南（2020版）》數(shù)據(jù)顯示，ER/PR陰性HER2陰性乳腺癌因沒有ER/PR和HER2作為靶點(diǎn)，因此不適合內(nèi)分泌治療和HER2靶向治療，主要通過化療和免疫進(jìn)行治療。中國乳腺癌新發(fā)病例數(shù)從2017年的31．5萬人增長到2021年的33．6萬人，期間復(fù)合增長率為1．6%。預(yù)計(jì)于2025年，乳腺癌的新發(fā)人數(shù)將增長至35．6萬人，并于2030年進(jìn)一步增長至37．2萬人。乳腺癌藥物市場也是中國癌癥治療藥物市場收入最大的癌癥適應(yīng)癥之一，2021年達(dá)到542億元，2017年至2021年的復(fù)合年增長率為11．9%，原因是患者規(guī)模大，醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋率不斷提高。2025年和2030年，該市場將分別攀升至811億元和1，236億元。CDK4/6抑制劑市場分析（一）CDK4/6抑制劑作用機(jī)制介紹CDK4/6即細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6，是人體細(xì)胞分裂增殖周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白，可觸發(fā)細(xì)胞周期從G1期向S期轉(zhuǎn)變。CDK4/6在很多惡性腫瘤尤其是激素受體（HR）陽性的乳腺癌中過度活躍，表現(xiàn)出高活性，促使癌細(xì)胞增殖擴(kuò)散，而CDK4/6抑制劑則可將細(xì)胞周期阻滯于G1期，從而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用，這些藥物的作用機(jī)制基于有選擇地關(guān)閉過度活化的CDK4和CDK6激酶。這些抑制劑藥物通過降低CDK4/6的活化而恢復(fù)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（Rb）抑制生長的功能，而Rb蛋白是細(xì)胞分裂的一個(gè)控制點(diǎn)（Controlpoint）。因此，癌細(xì)胞的分裂周期被抑制劑藥物所阻斷，從而限制了它們的增殖。在有些病例中，癌細(xì)胞不僅停止分裂，還進(jìn)入一種失去所有循環(huán)和生長能力的狀態(tài)，腫瘤能夠縮小。（二）CDK4/6抑制劑分析目前，國內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)的CDK4/6抑制劑共有3款，分別是哌柏西利、阿貝西利、達(dá)爾西利。HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌：與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用作為絕經(jīng)后女性患者的初始內(nèi)分泌治療；與氟維司群聯(lián)合用于既往曾接受內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌；聯(lián)合內(nèi)分泌治療（他莫昔芬或芳香化酶抑制劑）用于HR+/HER2-、淋巴結(jié)陽性，高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且Ki-67≥20%的早期乳腺癌成人患者的輔助治療。（三）CDK4/6抑制劑市場規(guī)模分析2018年7月，哌柏西利是國內(nèi)第一款CDK4/6抑制劑。從2018年到2021年，中國CDK4/6抑制劑市場總額從約1億元增加到約7億元，年復(fù)合增長率為96．6%。中國CDK4/6抑制劑市場未來將繼續(xù)保持快速增長，預(yù)計(jì)到2025年和2030年，中國CDK4/6抑制劑市場總額分別達(dá)到約44億元和157億元，2021年-2025年的年復(fù)合增長率為58．7%，2025年至2030年的年復(fù)合增長率為29．0%。推動(dòng)綠色改造升級（一）提升行業(yè)清潔生產(chǎn)水平嚴(yán)格強(qiáng)制性清潔生產(chǎn)審核，鼓勵(lì)自愿性清潔生產(chǎn)審核。引導(dǎo)企業(yè)轉(zhuǎn)變以污染物末端治理為主的管理理念，制定整體污染控制策略，研發(fā)和應(yīng)用全過程控污減排技術(shù)，采用循環(huán)型生產(chǎn)方式，淘汰落后工藝，規(guī)范生產(chǎn)和精細(xì)操作，減少污染物生成，提高資源綜合利用水平。（二）建設(shè)綠色工廠和綠色園區(qū)以廠房集約化、生產(chǎn)潔凈化、廢物資源化、