晚期胃癌術(shù)后放化療楊林

晚期胃癌術(shù)后放化療楊林第1頁/共60頁

胃癌現(xiàn)狀(1)胃癌是世界范圍第2常見腫瘤，日本第1高發(fā)，其次哥斯達黎加、秘魯、巴西、中國、韓國、臺灣。2006年美國新診斷上消化道癌3.683萬例，胃癌

2.228萬例，死亡1.143萬例。大部分患者確診時為局部晚期，術(shù)后復發(fā)率40%-65%；在日本，D2手術(shù)切除為標準治療，5年生存率>50%，手術(shù)死亡率<2%；美國MSKCC報告—199例局部復發(fā):淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移48%，吻合口復發(fā)32%，胃床復發(fā)20%；188例遠地轉(zhuǎn)移：肝轉(zhuǎn)移37%，肺轉(zhuǎn)移16%，骨轉(zhuǎn)移16%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移14%，腦轉(zhuǎn)移6%。

(2007ASCOGI腫瘤會議)第2頁/共60頁

胃癌現(xiàn)狀(2)

近年來，北美報告胃癌的發(fā)病部位上移,位于食管-胃連接處的腺癌明顯增多；日本分析過去15年171.7萬例胃癌部位的變化：胃上1/3腫瘤明顯增加特別是老年男性；男女兩性均可見胃中1/3腫瘤增加；所有年齡組患者胃下1/3腫瘤減少；國內(nèi)（北京）分析24年來近10萬人次胃鏡檢查的結(jié)果，胃癌的檢出率1.02%~2.36%，平均為1.64%，24年來檢出率無明顯變化。第3頁/共60頁

胃癌現(xiàn)狀(3)北美SWOG的INT0116試驗證明胃癌術(shù)后輔助LV/5-FU聯(lián)合放療有存活益處，從而使之成為美國NCCN推薦可切除胃癌術(shù)后的標準治療之一；英國MAGIC研究提示術(shù)前術(shù)后輔助ECF方案化療可提高胃癌病人存活率，也被推薦為標準治療；第4頁/共60頁有研究表明胃癌根治術(shù)后，40%~65%患者出現(xiàn)腫瘤局部復發(fā)，復發(fā)部位包括瘤床、吻合口和局部淋巴結(jié)區(qū)域

InternationalJournalofRadiationOncology,Biology,Physics2002第5頁/共60頁

胃癌術(shù)后復發(fā)與存活(亞洲)早期胃癌復發(fā)率1.5%-13.7%，血源性播散多見，LNM其次，腹膜種植性轉(zhuǎn)移較少；進展期胃癌復發(fā)率50%-70%，腹膜種植性

轉(zhuǎn)移多見，LNM其次，血源性播散較少。進展期胃癌術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移后中位生存期：腹膜復發(fā)24.7月殘胃復發(fā)或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移34.8月肝臟等血行播散16.8月其他部位轉(zhuǎn)移26月。第6頁/共60頁7GayaSpolverato,etal,JAmCollSurg,

2014Oct;219(4):664-75美國多中心回顧性分析第7頁/共60頁

復發(fā)模式及比例8GayaSpolverato,etal,JAmCollSurg,

2014Oct;219(4):664-7517.3%13.8%11.3%第8頁/共60頁GayaSpolverato,etal,JAmCollSurg,

2014Oct;219(4):664-75復發(fā)時間與生存分析中位復發(fā)時間27.7月5yOS局部區(qū)域：14.7%腹膜種植：9.9%遠處轉(zhuǎn)移：4.7%第9頁/共60頁10作者（年代）病例數(shù)D1/D2局部區(qū)域復發(fā)(%)

遠地轉(zhuǎn)移(%)Macdonald(2001)556D118.17.2Lim（2004）291D2局部7，區(qū)域1220Kim（2005）990D28.1820.7

Tsang（2007）6354%D29.5238Kim（2012）90

D25.6

18.9Zhu

（2012）351D28.2612.8

D1/D2根治術(shù)+放療的復發(fā)模式20-40%<10%LRR10-20%D1D1+RT/D2D2+RT第10頁/共60頁提高胃癌治療水平的途徑外科技術(shù)的進步人群普查流行病學資料預防教育改進現(xiàn)有治療新藥研究與開發(fā)了解腫瘤細胞生物學行為癌細胞基因研究方面的進展第11頁/共60頁

2004年美國臨床腫瘤年會將進展期胃癌術(shù)后輔助放、化療作為胃癌術(shù)后治療的“金標準”第12頁/共60頁INT-0116:隨機分組單純手術(shù)手術(shù)+化放療隨機分組胃癌根治術(shù)后同步化放療(RCT)MacdonaldJS,etal.NEJM,345:725,2001第13頁/共60頁INT-0116:總生存率手術(shù)化放療P中位27月36月0.0053年OS41%51%0.005中位(2004)26月35月0.006胃癌根治術(shù)后同步化放療(RCT)MacdonaldJS,etal.NEJM,345:725,2001第14頁/共60頁INT-0116:無復發(fā)生存率手術(shù)化放療P中位19月30月0.0013年OS31%48%0.001胃癌根治術(shù)后同步化放療(RCT)MacdonaldJS,etal.NEJM,345:725,2001第15頁/共60頁16

INT-0116556例

IB-IV期MO胃癌賁門癌

90%<D2根治性切除術(shù)

韓國回顧性多中心研究

990例

II-IV期M0胃癌

D2根治性切除術(shù)

ARTIST研究

458例

D2根治性切除術(shù)2001200520122014

ARTIST研究更新腸型，LN（+）胃癌術(shù)后放療適應癥第16頁/共60頁胃癌術(shù)后放療的循證

INT-0116

556例

IB-IV期MO胃癌賁門腺癌

R0切除術(shù)

D0:54% D1:36%

D2:10%MacdonaldJS,etal.NEJM,345:725,2001第17頁/共60頁胃癌術(shù)后放療的循證

INT-0116

556例

IB-IV期MO胃癌賁門腺癌

R0切除術(shù)

MacdonaldJS,etal.NEJM,345:725,2001入組D0/1/2隨機CRTD0/1/2第18頁/共60頁胃癌術(shù)后放療的循證

INT-0116

病例資料(1991-1998)

MacdonaldJS,etal.NEJM,345:725,2001第19頁/共60頁INT-0116

無復發(fā)生存

MacdonaldJS,etal.NEJM,345:725,2001單純手術(shù)手術(shù)+術(shù)后化放療P中位19月30月0.0013-yDFS31%48%0.001胃癌術(shù)后放療的循證

D0:54%D1:36%D2:10%第20頁/共60頁INT-0116總生存

MacdonaldJS,etal.NEJM,345:725,2001單純手術(shù)手術(shù)+術(shù)后化放療P中位27月36月0.0053-yOS41%51%胃癌術(shù)后放療的循證D0:54%D1:36%D2:10%第21頁/共60頁INT-0116

失敗模式

MacdonaldJS,etal.NEJM,345:725,2001胃癌術(shù)后放療的循證D0:54%D1:36%D2:10%單純手術(shù)手術(shù)+術(shù)后化放療局部29%19%區(qū)域72%65%遠地18%33%第22頁/共60頁INT-0116

術(shù)后同步放化療提高生存率推薦為T3、4/N+胃癌/賁門癌術(shù)后輔助治療MacdonaldJS,etal.NEJM,345:725,2001胃癌術(shù)后放療的循證

D0:54%D1:36%D2:10%第23頁/共60頁

2006年07至2009年01月在安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院就診的胃癌術(shù)后患者資料，按照患者接受的治療措施分為術(shù)后同步放化療組（33例）和單純化療組（33例）。第24頁/共60頁

66例進展期胃癌術(shù)后患者分組資料比較(例)

內(nèi)容單純化療組同步放化療組2 P值

N 33 33 性別

男 26 20 2.58 0.108

女 7 13 部位

近1/3端 20 18 0.25 0.618

遠2/3端 13 15分期

II 9 9 2.12 0.347

IIIA 16 11 IIIB 8 13 手術(shù)方式

D1術(shù)式 12 9 0.629 0.428D2術(shù)式 21 24 病理類型 中分化及低分化腺癌 22 28 2.97 0.085

粘液腺癌及印戒細胞癌11 5 第25頁/共60頁研究對象與方法同步放化療組術(shù)后2周FOLFOX4方案奧沙利鉑85mg/m2d1+亞葉酸鈣200mg/m2d1d2+氟尿嘧啶400mg/m2d1d2+氟尿嘧啶600mg/m2持續(xù)泵入22小時d1d2休息2周同步放化療放療第1天開始行FOLFOX4方案同步化療每3~4周重復FOLFOX4方案化療2~3個周期結(jié)束后注意：放化療期間預防性應用止吐、抑酸藥物、胃粘膜保護劑及營養(yǎng)支持治療。第26頁/共60頁研究對象與方法單純化療組術(shù)后2周FOLFOX4方案奧沙利鉑85mg/m2d1+亞葉酸鈣200mg/m2d1d2+氟尿嘧啶400mg/m2d1d2+氟尿嘧啶600mg/m2持續(xù)泵入22小時d1d2。每三周一次，共6—8個周期。注意：化療期間預防性應用止吐、抑酸藥物、胃粘膜保護劑等治療。第27頁/共60頁研究對象與方法靶區(qū)與劑量靶區(qū)劑量CTV主要包括瘤床(根據(jù)術(shù)前上消化道造影、CT、術(shù)中銀夾確定)、吻合口、部分殘胃、區(qū)域淋巴結(jié)等。PTV在CTV的基礎上外放0.5~1cm。95%PTV劑量為DT45~50.4GY，常規(guī)分割，1.8Gy一次，每周5次。危及器官限制劑量：脊髓<45Gy、2/3單腎<20Gy、60%肝臟<30Gy、心臟V30≤40%、盡量減少小腸的照射劑量。第28頁/共60頁放療靶區(qū)部分殘余的胃瘤床（治療前腫瘤所在的范圍）區(qū)域淋巴結(jié)第29頁/共60頁胃癌術(shù)后放射治療靶區(qū)－殘胃平衡殘胃復發(fā)風險和正常組織放射治療并發(fā)癥（一側(cè)腎2/3必須在照射野外）N+:需照射殘胃T3/T4N0：病理證實切緣＜5cm，需照射殘胃第30頁/共60頁中1/3胃：殘胃＋相鄰胰體下1/3胃：殘胃＋胰頭＋胰體＋十二指腸第1、2部上1/3胃：左半橫膈胃癌術(shù)后放射治療靶區(qū)－瘤床第31頁/共60頁

隨訪患者術(shù)后2年內(nèi)每3個月返院隨訪1次，后每6個月1次。如未按時返院隨訪則采用電話，信件方式隨訪。隨訪至2014年1月31日，隨訪時間8個月~86個月(中位隨訪月數(shù)47個月)。

共有4例失訪，單純化療組和同步放化療組各2例，隨訪率為93.9%。第32頁/共60頁同步放化療組和單純化療組總生存時間的Kaplan-Meier法生存曲線同步放化療組1、3、5年生存率分別為97%、87.9%、48.5%，單純化療組分別為90.9%、60.6%和33.3%，2=5.92，P=0.015，差異有統(tǒng)計學意義OS第33頁/共60頁同步放化療組1、3、5年無瘤生存率分別為78.8%、66.7%、48.5%，單純化療組分別為69.7%、45.5%、33.3%，2=7.41，P=0.006，差異有統(tǒng)計學意義。PFSDFS第34頁/共60頁結(jié)果COX模型分析

因素回歸系數(shù)標準誤風險度（95%CI)P值治療方法-1.321

0.160

1.781（1.483~2.102）<0.001部位0.5970.0970.543（0.231~0.858）0.012分期0.4010.1051.407（1.236~1.764）0.004選擇年齡、性別、部位、分期、手術(shù)方式、治療方法指標進行COX模型分析，發(fā)現(xiàn)治療方法、腫瘤部位、腫瘤分期對生存時間有顯著影響。第35頁/共60頁胃癌的放療：以同步放化療為主放療同時加用化療可起到放療增敏和協(xié)同殺傷作用術(shù)前、術(shù)后或姑息性放療是胃癌治療的一部分術(shù)前放療可改善局控率和生存率術(shù)后放療降低局部復發(fā)率對于局部無法切除的胃癌，放療聯(lián)合5-FU可提高生存率NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:Gastriccancerv2;2013第36頁/共60頁適用對象第一診斷為胃癌，符合以下情形：1.無法切除的局部晚期胃癌；2.手術(shù)困難的局部晚期胃癌推薦術(shù)前放化療；3.D1術(shù)后或局部復發(fā)高?；颊?應推薦術(shù)后放化療；4.或符合姑息性放療指征，無放療禁忌。NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:Gastriccancerv2;2013.第37頁/共60頁NCCN指南建議：建議采用CT模擬定位及三維適形放療；使用固定裝置部分患者適用IMRT推薦劑量：45－50.4Gy，每日分割劑量為1.8Gy照射范圍及對重要臟器的保護聯(lián)合化放療（術(shù)前/術(shù)后聯(lián)合化放療）：宜采用以5-氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他濱為基礎方案的同步化放療SiewertⅠ型和Ⅱ型腫瘤應該與食管癌放療指南相對照使用，SiewertⅢ型則需要根據(jù)臨床不同情況，考慮對照食管癌或者胃癌放療指南?？筛鶕?jù)腫瘤負荷的位置做相應更改。NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:Gastriccancerv2;2013第38頁/共60頁胃癌術(shù)后輔助治療建議切緣陰性低復發(fā)（局限于胃壁，淋巴結(jié)陰性）觀察高復發(fā)（穿透胃壁，淋巴結(jié)陽性）術(shù)后放化療預防復發(fā)切緣殘留放療加化療(ⅠⅡ期試驗)不可切除術(shù)前新輔助治療（放療＋化療）切除術(shù)/IORT術(shù)后姑息性化療第39頁/共60頁RANDOMISE入選標準:

ResectedStageIB-IVM0Gastricorgastroesophagealadenocarcinoma5FU/LVOBSERVATION5FU/LVRADIATION5FU/LV4,500cGy/28d5FU/LVx2

胃癌術(shù)后輔助放化療SWOG9008

（INT-0116研究）281例275例大部分腫瘤位于胃遠端20%為賁門癌69%為T3~4期85%有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移D0:54%D1:36%D2:10%主要研究終點:OS,RFS次要研究終點:安全性MacdonaldJS,etal.NEJM,345:725,20015FU/LV第40頁/共60頁INT-0116:病人特點T分期(%)單純手術(shù)(n=275)同步化放療(n=281)T1-231%31%T361%62%T48%6%胃癌根治術(shù)后同步化放療(RCT)MacdonaldJS,etal.NEJM,345:725,2001淋巴結(jié)陽性單純手術(shù)(n=275)同步化放療(n=281)016%14%1-341%42%443%43%原發(fā)部位手術(shù)(n=275)化放療組(n=281)胃竇56%53%胃體25%24%賁門18%21%多中心<1%2%INT-0116:部位第41頁/共60頁MacdonaldNEJM345:725-730;2001化放療僅手術(shù)(P<0.001)41%50%48%31%(P<0.001)INT-0116研究：術(shù)后同步放化療提高OS與RFS

觀察組

治療組

局部51（19%）21（7%）區(qū)域126（46%）76（27%）遠處32（12%）36（13%）

復發(fā)部位總生存率無復發(fā)生存率第42頁/共60頁15年長期隨訪，OS、RFS仍然獲益明顯Stephen

RSetal,JClinOncol,2012,30:2327-2333.第43頁/共60頁INT0116試驗毒性反應第44頁/共60頁

D2根治術(shù)后是否還需要做輔助性同步化放療？第45頁/共60頁Leeetal.JCO,30:268,2012胃癌D2術(shù)后放化療:ARTIST病理證實胃癌D2根治術(shù)，R0切除病理T2b-4N+M0>16歲,ECOG0-1耐受化療和放療入組條件D1根治術(shù)R1切除IA-IB(T2aN0)M1或遠轉(zhuǎn)排除條件第46頁/共60頁D2resectedGCN=4586周期XP化療

Xeloda1000mg/m2bidd1–14

Cisplatin60mg/m2day1q3wXeloda

1625mg/m2/day+RT45Gy

for5weeksXP

2cycles

XP

2cycles

R

A

N

D

OM

I

SA

T

I

O

N主要觀察目標:3-年DFS次要：OS,安全性

Leeetal.JCO,30:268,2012胃癌D2術(shù)后放化療:ARTIST第47頁/共60頁Leeetal.JCO,30:268,2012胃癌D2術(shù)后放化療:ARTISTXP(N=228)XP/CRT(N=230)方式No.%No.%年齡,中位5656男性153(67.1%)143(62.2%)ECOG0196(42.1%)132(57.9)99(43.0%)131(57.0%)原發(fā)部位近端中部胃竇多發(fā)/彌漫9(3.9%)112(49.1%)87(38.2%)20(8.8%)13(5.7%)107(46.5%)90(39.1%)20(8.7%)第48頁/共60頁Leeetal.JCO,30:268,2012胃癌D2術(shù)后放化療:ARTISTXPXP/CRT/XP臨床分期No.%No.%IBIIIIIAIIIBIV(M0)50(21.9)86(37.7)48(21.1)17(7.5)27(11.8)49(21.3)84(36.5)53(23.0)18(7.8)26(11.3)計劃227例事件發(fā)生，實際發(fā)生127例第49頁/共60頁Leeetal.JCO,30:268,2012胃癌D2術(shù)后放化療:ARTISTXPXP/CRT/XP區(qū)域淋巴結(jié)No.%No.%N0N1N2N335(15.4)123(53.9)52(22.8)18(7.9)27(11.7)130(56.5)49(21.3)24(10.4)第50頁/共60頁Leeetal.JCO,30:268,2012胃癌D2術(shù)后放化療:ARTIST全組病人淋巴結(jié)陽性組3年DFS78.2%3年DFS74.2%3年DFS77.5%3年DFS72.3%第51頁/共60頁Leeetal.JCO,30:268,2012胃癌D2術(shù)后放化療:ARTIST亞組分析結(jié)果第52頁/共60頁Leeetal.JCO,30:268,2012胃癌D2術(shù)后放化療:ARTISTXPXP/CRT/XP失敗部位No.%No.%P局部區(qū)域19(8.3)11(4.8)0.3533遠處轉(zhuǎn)移56(24.6)47(20.4)0.5568失敗部位第53頁/共60頁Leeetal.JCO,30:268,2012胃癌D2術(shù)后放化療:ARTIST