激素類藥物心得

激素類藥物心得第1頁/共77頁知識回顧前列腺素的命名；米索前列醇的結構及藥理作用；甾體激素的結構特征：雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷；立體化學和命名。呋塞米、氫氯噻嗪、乙酰唑胺的結構第2頁/共77頁雌性激素甾類雌性激素非甾類雌激素雌激素孕激素雄性激素性激素雄激素蛋白質(zhì)同化性激素抗雌激素抗雄激素抗孕激素甾體避孕藥腎上腺皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素第3頁/共77頁一、甾體雌激素雌激素：能引起哺乳動物動情、促進雌性性器官的發(fā)育和成熟及維持雌性副性征的一類物質(zhì)。天然雌激素雌二醇雌酮雌三醇第4頁/共77頁1923年，發(fā)現(xiàn)卵巢提取物能引起動物動情；不久，在孕婦尿中分離得到第一個雌激素結晶——雌酮；后又分離得到了雌二醇和雌三醇。發(fā)展概況第5頁/共77頁在酶的作用下，三者相互轉(zhuǎn)化生物活性強度：雌二醇：雌酮：雌三醇=100:10:3，雌三醇是代謝產(chǎn)物?；钚宰顝姷膬?nèi)源性雌激素、口服活性低。第6頁/共77頁（一）雌二醇Estradiol

化學名：雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇1、結構與命名第7頁/共77頁2、性質(zhì)C3上酚-OH顯酸性，可溶于堿性溶液--NaOH溶液；與硫酸作用顯黃綠色熒光，加三氯化鐵呈草綠色，加水稀釋，變?yōu)榧t色。第8頁/共77頁3、結構特征A環(huán)為芳香環(huán)；C-3的酚羥基與C-17的β羥基保持同平面及0.855nm的距離。第9頁/共77頁雌激素與受體的結合模式對核的親合力增加第10頁/共77頁4、體內(nèi)代謝第11頁/共77頁口服無效，在肝臟迅速代謝失活：氧化、羥基成酯、甲羥化再成酯；做成霜劑、透皮貼劑、栓劑；主要貯存在脂肪組織，或與性激素球蛋白或白蛋白結合后再釋放起作用。第12頁/共77頁5、藥理作用激素替補療法--治療女性性功能疾病、更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松口服避孕藥預防放射線損傷對脂質(zhì)代謝有作用第13頁/共77頁6、雌二醇的結構改造不穩(wěn)定，不能口服、作用廣泛改造目的不為提高藥效使用方便藥效持久作用專一副作用少第14頁/共77頁可口服、脂溶性大—長效我國開發(fā)的長效口服雌激素：婦女更年期可口服：避孕第15頁/共77頁雌二醇酯—前藥長效針劑第16頁/共77頁由睪酮經(jīng)芳構化酶將A環(huán)芳構化形成7、生物合成第17頁/共77頁全合成6-甲氧萘滿酮麥克爾加成環(huán)合氫化第18頁/共77頁（二）結合雌激素-貝美麗主要成分從孕母馬尿中提取、用于更年期婦女骨質(zhì)疏松，已收入美國藥典第19頁/共77頁在體內(nèi)再釋放出雌酮和馬烯雌酮發(fā)揮作用—弱雌激素。第20頁/共77頁非甾體雌激素—雌激素來源困難，尋找結構簡化、制備方便的合成代用品；選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑：在雌激素的一些靶組織中具有雌激素激動效應而在另一些雌激素靶組織中具有拮抗效應的一類藥物。二、非甾體雌激素及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（抗雌激素）第21頁/共77頁甾體母核兩端的富電子基團之間的距離應在0.855nm；分子寬度應為0.388nm。雌激素活性結構的基本要求第22頁/共77頁己烯雌酚Diethylstilbestrol化學名（E）-4，4′-（1，2二乙基-1，2-亞乙烯基）雙苯酚1、結構與命名（一）非甾體雌激素-二苯乙烯類第23頁/共77頁反式有效，順式無效；2、性質(zhì)含兩個酚羥基，稀乙醇溶液加三氯化鐵溶液，生成綠色配合物

。第24頁/共77頁3、衍生物己烯雌酚丙酸酯-長效油劑第25頁/共77頁磷酸己烯雌酚（鈉鹽）-前列腺癌

--癌細胞磷酸酯酶的活性高，提高藥物的選擇性。

--鈉鹽，水溶性增加，可制成靜脈注射劑。第26頁/共77頁4、合成脫甲基還原、乙基化脫水安息香縮合第27頁/共77頁路線詳解2第28頁/共77頁其它非甾體雌激素結構類型（二）選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑SERMs：拮抗乳腺和卵巢的雌激素受體，激動骨雌激素受體。三苯乙烯類

芳構酶抑制劑第30頁/共77頁枸櫞酸他莫昔芬TamoxifenCitrate

1、結構與命名化學名：（Z）-N，N-二甲基-2-[4-（1，2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基]-乙胺枸櫞酸鹽。214第31頁/共77頁2、結構特征分子中具有二苯乙烯的基本結構，雙鍵一端碳上增加二甲氨基乙氧苯基；藥用品為順式體，反式活性小于順式。第32頁/共77頁3、作用機制與雌激素競爭受體，阻斷雌激素的負反饋與卵巢雌激素受體結合，可促進排卵，治療不孕癥；與乳腺雌激素受體結合，可治雌激素依賴型乳腺癌。第33頁/共77頁有活性，是完全的雌激素拮抗劑，對人體乳腺癌的抑制作用是他莫昔芬的100倍。4、代謝4-羥基他莫西芬增加與受體的親和力第34頁/共77頁5、合成以脫氧安息香為原料，成醇，消除得第35頁/共77頁6、類似物選擇性對卵巢的雌激素受體具有親和力，與受體競爭性結合，阻斷雌激素的負反饋促進排卵，治療不孕對乳腺的雌激素受體的親和力很小。氯米芬—第一個發(fā)現(xiàn)第36頁/共77頁他莫昔芬以己烯雌酚類雌激素為先導化合物發(fā)展來的抗雌激素類藥物作用乳腺的雌激素受體，用于治療乳腺癌第37頁/共77頁其它藥物托瑞米芬米普昔芬艾多昔芬屈多昔芬第38頁/共77頁雷洛昔芬80s研究，90s上市，本意用于心血管疾病現(xiàn)用于治療骨質(zhì)疏松,可降低冠心病的發(fā)病率。第39頁/共77頁對雌激素受體的親和力強

--有兩個酚羥基取代銷售排行在第二十位阿佐昔芬：防治骨質(zhì)疏松，可降低乳腺癌的發(fā)生率第40頁/共77頁比較選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑

類藥物的作用藥物作用靶器官藥理作用氯米芬生殖系統(tǒng)不孕癥他莫昔芬乳腺乳腺癌雷洛昔芬骨骼骨質(zhì)疏松第41頁/共77頁7、構效關系

第42頁/共77頁三、雄性激素和蛋白同化激素雄性激素：能促進雄性性器官及第二性征發(fā)育、成熟，能對抗雌激素的功能的一類物質(zhì)；具有蛋白同化作用促使蛋白質(zhì)的合成，使肌肉發(fā)達，體重增加。第43頁/共77頁雄性激素多用于替補療法；蛋白同化激素用于病后虛弱或營養(yǎng)不良的治療。雄性與蛋白同化活性互為副作用至今不能完全分開。第44頁/共77頁1889年，法國生理學家服用睪丸提取物，并報道精力充沛，工作效率提高；后來有人發(fā)現(xiàn)睪丸提取物能促進閹雞雞冠的生長。雄性激素發(fā)展概況第45頁/共77頁1931年，布特南特從15噸男性尿中提取到15mg雄素酮。第46頁/共77頁1934年，布特南特和他的同事又分離得到第2個結晶去氫表雄酮。第47頁/共77頁1935年，David從1000kg雄性仔牛睪丸中分離出270mg睪丸素（睪酮），活性為去氫表雄酮的6~10倍。第48頁/共77頁（一）雄性激素--丙酸睪酮化學名：17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯1、結構與命名第49頁/共77頁2、生物轉(zhuǎn)化活性比：二氫睪酮：睪丸素：△4-雄烯二酮=150：100：10活性產(chǎn)物睪丸素第50頁/共77頁3、結構改造產(chǎn)物目的：使用方便、長效17位羥基成酯：戊酸酯和十一烯酸酯為長效藥物--每月一次。第51頁/共77頁17位引入甲基，口服吸收快，生物利用度好，不易在肝臟內(nèi)被破壞，不易代謝；舌下給藥更有效。甲睪酮第52頁/共77頁4、合成

去氫表雄酮雙氫睪酮醋酸醋酸去氫表雄酮Oppenauer氧化Oppenauer氧化KBH4與丙酸成酯得丙酸睪酮第53頁/共77頁注：Oppenauer氧化仲醇在叔丁醇鋁或異丙醇鋁和丙酮作用下，氧化成為相應的酮，而丙酮則還原為異丙醇。第54頁/共77頁（二）蛋白同化激素對睪酮的結構稍加變動，均可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加：

--19去甲基

--A環(huán)取代

--A環(huán)并環(huán)第55頁/共77頁已得到一些睪酮的衍生物，雄性激素的作用很弱，在正常劑量下幾無雄性作用，被稱為蛋白同化激素。主要缺點：男性化副反應。第56頁/共77頁常見藥物

注：A—雄性活性M—蛋白同化活性*為蛋白同化激素第57頁/共77頁第58頁/共77頁****第59頁/共77頁睪丸酮及甲睪酮類；氫睪酮及氫甲睪酮類；19-去甲睪酮類；雄甾雜環(huán)、擴環(huán)類及其它類按結構分為四類第60頁/共77頁1、睪丸酮及甲睪酮類第61頁/共77頁2、氫睪酮及氫甲睪酮類第62頁/共77頁3、19-去甲睪酮類第63頁/共77頁4、雄甾雜環(huán)、擴環(huán)類及其它類司坦唑醇：同化活性為甲睪酮的30倍，并有升白作用。短跑的暴發(fā)力強，違禁藥品。第64頁/共77頁（三）抗雄性激素抗雄激素：阻斷或減弱雄激素在其敏感組織的效應。5α-還原酶抑制劑：是拮抗二氫睪酮對受體的作用，二氫睪酮使：前列腺增生和前列腺癌雄性激素源性脫發(fā)、瘡痤第65頁/共77頁藥理作用臨床上用于治療：痤瘡女子男性化前列腺增生前列腺腫瘤第66頁/共77頁4-氮雜甾體類藥物非那雄胺度他雄胺用于前列腺增生小劑量使頭發(fā)生長使前列腺體積縮小降低前列腺癌發(fā)病率第67頁/共77頁環(huán)丙孕酮抑制促性腺激素的釋放，與雄激素受體的親和力強。甾體類藥物第68頁/共77頁奧生多龍在受體的結合部位產(chǎn)生競爭拮抗。第69頁/共77頁苯胺衍生物本身無激素樣作用，能競爭性的拮抗人前列腺中的雄性激素受體對雙氫睪酮的利用，導致前列腺組織中雄激素依賴性的DNA和蛋白質(zhì)合成受阻，前列癌細胞消亡。與其它藥物合用，治療前列腺癌。第70頁/共77頁氟他胺口服給藥，經(jīng)肝臟代謝成活性產(chǎn)物2-羥基氟他胺，與受體結合，半衰期8小時。第71頁/共77頁尼魯米特口服吸收完全，半衰期50小時，代謝主要在乙內(nèi)酰脲環(huán)和甲基上。第72頁/共77頁比卡魯胺藥用為消旋體，R-異構體的活性強；活性為氟他胺的4倍，半衰期為6天。第73頁/共77頁（四）雄性激素生物合成抑制劑抗真菌藥物酮康唑，在高濃度時可抑制17α-羥化酶，顯示對轉(zhuǎn)移性前列腺癌的臨床活性。二甲去氫孕酮：可治療良性的前列腺癌。第74頁/共77頁小結一、甾體雌激素：雌二醇二、非甾體雌激素：已烯雌酚三、抗雌激素：枸櫞酸他莫昔芬四、雄性激素：