2022《藥品注冊管理辦法》學習心得

2022《藥品注冊管理辦法》學習心得自2022年以來，在《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2022〕44號）、《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2022〕42號）等重要綱領(lǐng)性文件指引下，至今藥品審評審批改革取得了重大進展，2022年12月1日新版《藥品管理法》正式實施，2022年3月30日發(fā)布了新版《藥品注冊管理辦法》，將于2022年7月1日正式實施。新版《藥品注冊管理辦法》是繼新版《藥品管理法》實施后發(fā)布的首批配套法規(guī)之一，屬于藥品研發(fā)和注冊方面的綱領(lǐng)性文件。新版《藥品注冊管理辦法》首次在藥品注冊法規(guī)方面與國際接軌，將藥品上市許可持有人制度、藥物臨床試驗?zāi)驹S可、優(yōu)先審評審批、關(guān)聯(lián)審評審批、藥品全生命周期監(jiān)管、藥品上市后分類變更管理等近年來藥品審評審批改革取得的成果及規(guī)范性措施上升為法律，為保護和促進公眾健康提供堅實的立法保障。近日，新版《藥品注冊管理辦法》是廣大業(yè)界同仁學習討論的熱點文件，官方的解讀文件不斷更新，筆者學習借鑒了各位同仁的真知灼見，在以下方面進行了重點學習。新版《藥品注冊管理辦法》在落實MAH方面，明確申請人條件，申請人應(yīng)當為能夠承擔相應(yīng)法律責任的或者藥品研制機構(gòu)等;申請人取得藥品注冊證書后，為藥品上市許可持有人。明確境外申請人的代理人：申請人應(yīng)當指定中國境內(nèi)的法人辦理相關(guān)藥品注冊事項。該注冊代理人并不一定與持有人的境內(nèi)代理人是相同的實體。明確了上市前和上市后的申請或許可轉(zhuǎn)讓通道：允許臨床試驗申辦者變更和上市許可持有人轉(zhuǎn)讓上市許可。關(guān)于上市許可持有人轉(zhuǎn)讓上市許可，期待相關(guān)指導原則早日出臺。新版《藥品注冊管理辦法》對藥物臨床試驗的許可備案以及藥物臨床試驗過程的管理進行細化和優(yōu)化：藥物臨床試驗申請自受理之日起六十日內(nèi)決定是否同意開展，并通過藥品審評中心網(wǎng)站通知申請人審批結(jié)果;逾期未通知的，視為同意，申請人可以按照提交的方案開展藥物臨床試驗。申請人擬開展生物等效性試驗的，在完成生物等效性試驗備案后，按照備案的方案開展相關(guān)研究工作。強化了藥物臨床試驗的過程管理：在藥物臨床試驗期間，申辦者應(yīng)當定期提交研發(fā)期間安全性更新報告、報告藥物臨床試驗期間出現(xiàn)的可疑且非預期嚴重不良反應(yīng)和其他潛在的嚴重安全性風險信息。根據(jù)安全性風險嚴重程度，可以要求申辦者采取調(diào)整藥物臨床試驗方案、知情同意書、研究者手冊等加強風險控制的措施，必要時可以要求申辦者暫?；蛘呓K止藥物臨床試驗。新增了藥物臨床試驗變更的路徑：藥物臨床試驗期間發(fā)生的變更，根據(jù)對受試者安全的影響進行相應(yīng)的申報或者報告。明確了藥物臨床試驗實施的標準。明確了藥物臨床試驗申請自獲準之日起，三年內(nèi)未有受試者簽署知情同意書的，該藥物臨床試驗許可自行失效。提出了藥物臨床試驗登記的要求。新版《藥品注冊管理辦法》在加快具有明顯臨床價值的藥品上市方面，規(guī)定了優(yōu)先審評審批具體要求：（一）臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見病等疾病的創(chuàng)新藥和改良型新藥；（二）符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格；（三）疾病預防、控制急需的疫苗和創(chuàng)新疫苗；（四）納入突破性治療藥物程序的藥品；（五）符合附條件批準的藥品；（六）國家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定其他優(yōu)先審評審批的情形。對符合條件的藥品注冊申請，申請人可以申請適用突破性治療藥物、附條件批準、優(yōu)先審評審批及特別審批程序。在發(fā)生突發(fā)公共衛(wèi)生事件的威脅時以及突發(fā)公共衛(wèi)生事件發(fā)生后，國家藥品監(jiān)督管理局可以依法決定對突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急所需防治藥品實行特別審批。眾所周知的瑞德西韋臨床試驗審批、法匹拉韋上市審批等均屬于上述情形。新版《藥品注冊管理辦法》引入藥品全生命周期管理理念，從藥品研制到上市后管理等各環(huán)節(jié)加強監(jiān)管：增加GLP機構(gòu)、GCP機構(gòu)監(jiān)督檢查相關(guān)內(nèi)容，強化省級藥品監(jiān)督管理部門的日常監(jiān)管事權(quán)，充分發(fā)揮省級藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)管作用，保障GLP、GCP持續(xù)合規(guī)和工作質(zhì)量。明確附條件批準藥品上市后必須完成相應(yīng)工作的時限要求，對未按時限要求完成的，明確相應(yīng)處理措施，直至撤銷藥品注冊證書。增設(shè)藥品上市后變更和再注冊內(nèi)容，強化藥品上市后研究和變更管理相關(guān)要求，要求持有人主動開展藥品上市后研究，對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進行進一步確證，加強對已上市藥品的持續(xù)管理，明確藥品上市后變更分類及申報、備案和報告途徑，體現(xiàn)藥品全生命周期管理。采用信息化手段強化藥品注冊管理，建立藥品品種檔案，為實現(xiàn)藥品全生命周期的日常監(jiān)管和各監(jiān)管環(huán)節(jié)信息無縫銜接奠定基礎(chǔ)。增加對GLP機構(gòu)、GCP機構(gòu)的監(jiān)管以及藥品安全信用檔案的相關(guān)要求。增加信息公開內(nèi)容，公開審評結(jié)論和依據(jù)，接受社會監(jiān)督，促進社會共治;將藥品說明書公開并適時更新，方便公眾查詢使用。（一）有關(guān)政府證明文件根據(jù)注冊法規(guī)的要求，申報單位需報送符合WhO格式的證明文件、公證文件及其中文譯本，如為其他格式,應(yīng)提供經(jīng)所在國公證及駐所在國中國使領(lǐng)館認證。對照辦法中附件二的有關(guān)說明，經(jīng)認真領(lǐng)會后認為:如提供的是符合WhO格式（語種為英文）的證明文件原件，則可不要求公證文件和認證文件；如為復印件或不符合WhO格式或非英文語種，則必須提供公證文件和認證文件。其中公證文件應(yīng)證明該復印件與原件的內(nèi)容一致或中譯文與原文內(nèi)容一致,使館的認證文件則應(yīng)證明原件的簽發(fā)人確為所在國政府官員。這樣才能確保政府文件的真實可靠性。從實際的可操作性角度考慮，可分為以下兩種情況進行不同的要求:（五）質(zhì)量標準（六）輔料和包裝材料自1998年國家藥品監(jiān)督管理局成立以來，對于注冊法規(guī)修訂較大，1999月22日頒布《新藥審批辦法》、《新生物制品審批辦法》、《新藥保護和技術(shù)轉(zhuǎn)讓的規(guī)定》、《仿制藥品審批辦法》和《進口藥品管理辦法》，啟動了對藥品注冊審評模式的改革，逐步與國際接軌。隨著我國2001年加AWTO和新修訂的《藥品管理法》及其《實施條例》的頒布實施，原國家藥品監(jiān)督管理局對上述辦法進行了修訂，于2002年12月1日頒布實施《藥品注冊管理辦法》（試行），以適應(yīng)WTO關(guān)于知識產(chǎn)權(quán)的相關(guān)原則，適應(yīng)《藥品管理法實施條例》后對“新藥”定義修改的新形勢。由于近幾年注冊規(guī)章的頻繁修訂，對于藥品注冊相關(guān)規(guī)章的理解發(fā)生偏差，使在藥品注冊申請過程中出現(xiàn)了許多問題，如新藥類別、新藥保護期、過渡期、監(jiān)測期的理解等。而實際上，當我們把目光不單單局限在《藥品注冊管理辦法》上，回頭看看老的注冊法規(guī)、看看藥品監(jiān)管的"基本法"《藥品管理法》，許多問題實際上并不難理解。《藥品管理法》作為藥品監(jiān)管行政執(zhí)法的法律依據(jù)，對藥品監(jiān)管中許多問題都做出了原則性規(guī)定。例如在第一章總則中對藥品監(jiān)管的目的、適用范圍、執(zhí)法部門等均做出了原則性規(guī)定，尤其是第一條“為加強藥品監(jiān)督管理，保證藥品質(zhì)量，保障人體用藥安全，維護人民身體健康和用藥的合法權(quán)益，特制定本法”，更是整個藥品監(jiān)管的核心一一確保人民用藥安全有效。在第四章第25條規(guī)定了配制醫(yī)療機構(gòu)制劑“應(yīng)當是本單位臨床需要而市場上沒有供應(yīng)的品種，并須經(jīng)所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門批準后方可配制。配制的制劑必須按照規(guī)定進行質(zhì)量檢驗;合格的，憑醫(yī)師處方在本醫(yī)療機構(gòu)使用。特殊情況下，經(jīng)國務(wù)院或者省、自治區(qū)、直轄市人民政府的藥品監(jiān)督管理部門批準，醫(yī)療機構(gòu)配制的制劑可以在指定的醫(yī)療機構(gòu)之間調(diào)劑使用”，從這一條我們可以知道如果要申請醫(yī)療機構(gòu)制劑，需要得到省級藥品監(jiān)督管理局的批準方可以配制。一、《藥品生產(chǎn)許可證》與《藥品注冊批件》的“雞與蛋”的問題現(xiàn)行《藥品管理法》規(guī)定“……無《藥品生產(chǎn)許可證》的，不得生產(chǎn)藥品”（第7條）；還規(guī)定“……藥品生產(chǎn)企業(yè)在取得藥品批準文號后，方可生產(chǎn)該藥品”。也就說一個藥物需要滿足兩個條件才能在成為藥品：具備《藥品生產(chǎn)許可證》并取得藥品批準文號。但是，此時就出現(xiàn)了麻煩，到底是先取得《藥品生產(chǎn)許可證》還是先取得藥品批準文號。由于我國按照“研發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用”四個環(huán)節(jié)對藥品進行監(jiān)管，職能的分割造成了扯皮。安監(jiān)要先有品種后發(fā)許可證，注冊要具備生產(chǎn)條件后才能發(fā)給藥品批準文號，成了到底是先有雞還是先有蛋的問題。幸好，在《藥品管理法實施條例》第6條對“雞與蛋”的問題做出了明確答復：“新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型的，應(yīng)當自取得藥品生產(chǎn)證明文件或者經(jīng)批準正式生產(chǎn)之日起30日內(nèi)，按照規(guī)定向藥品監(jiān)督管理部門申請《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證。受理申請的藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當自收到企業(yè)申請之日起6個月內(nèi)，組織對申請企業(yè)是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》進行認證;認證合格的，發(fā)給認證證書?！币簿褪钦f，要先就擬生產(chǎn)的品種到安監(jiān)取得《藥品生產(chǎn)許可證》，然后申報品種，拿到批準文號后在一個月內(nèi)申請GMP認證，6個月內(nèi)通過就可以了。解決了“雞與蛋”的問題，類似內(nèi)容的條款還出現(xiàn)在《藥品注冊管理辦法》第81條中。不過《藥品注冊管理辦法》中對于未能在規(guī)定期限內(nèi)通過GMP認證的批準文號明確“自行廢止，并由國家藥品監(jiān)督管理局予以注銷”。二、新舊法規(guī)交替引起的注冊分類變化及臨床研究問題《藥品管理法實施條例》中將新藥的定義表述為未曾在國內(nèi)上市的品種，縮小了新藥的范圍，這樣原來屬于四類新藥中仿制進口藥品的一部分就成為已有國家標準藥品。新舊法規(guī)交替期間內(nèi)，產(chǎn)生了上述問題。這一類的問題可以參考一下國藥監(jiān)注[2002]437號《關(guān)于實施〈藥品注冊管理辦法〉（試行）有關(guān)事項的通知》中的有關(guān)條款結(jié)合自己品種的具體情況，確定到底按照那一類來申報，以及相應(yīng)的臨床要求。請注意兩個日期：2002年9月15日，《藥品管理法實施條例》實施日;2002年12月1日，《藥品注冊管理辦法》實施日；三、新藥保護期、監(jiān)測期、過渡期的問題新藥保護期：新藥經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準頒發(fā)新藥證書后即獲得保護。各類新藥的保護期分別為：第一類新藥12年;第二、三類新藥8年;第四、五類新藥6年。凡有試產(chǎn)期的新藥，其保護期包含試產(chǎn)期。新藥的保護期自國家藥品監(jiān)督管理局批準頒發(fā)的第一個新藥證書之日算起。新藥保護期滿，新藥保護自行終止。在保護期內(nèi)的新藥，未得到新藥證書（正本）擁有者的技術(shù)轉(zhuǎn)讓，任何單位和個人不得仿制生產(chǎn)，藥品監(jiān)督管理部門也不得受理審批。新藥監(jiān)測期：《藥品管理法實施條例》第34條“國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)保護公眾健康的要求，可以對藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的新藥品種設(shè)立不超過5年的監(jiān)測期;在監(jiān)測期內(nèi)，不得批準其他企業(yè)生產(chǎn)和進口”，取消了新藥保護期?！端幤纷怨芾磙k法》適時的做出了調(diào)整，廢止了原《新藥保護和技術(shù)轉(zhuǎn)讓的規(guī)定》。過渡期：為妥善處理新舊法規(guī)的銜接問題，國家局擬定了《實施條例》實施前已批準生產(chǎn)和臨床研究的新藥的保護期的過渡辦法，其中對于過渡期的表述為"對于2002年9月15日以前我局已經(jīng)批準臨床研究但未批準生產(chǎn)的新藥，仍按照原藥品注冊管理的有關(guān)規(guī)定審批。批準生產(chǎn)后，按照原《新藥審批辦法》屬于一類新藥的，給予5年的過渡期;屬于二類新藥的，給予4年的過渡期;屬于三類至五類新藥的，給予3年的過渡期。在過渡期內(nèi)，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)不得生產(chǎn)相同品種的藥品”。因此，過渡期只是一個特殊時期內(nèi)特定品種才出現(xiàn)的名字，某些意義上和監(jiān)測期等同。實際上，新藥監(jiān)測期相當于國家為了同町。接軌，為國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)設(shè)定的一個緩沖期，以免國際制藥巨頭對民族企業(yè)造成巨大的沖擊。四、地方標準與地方批準文號以及現(xiàn)有批準文號格式老的《藥品管理法》中規(guī)定，藥品審批為國家與省級兩級審批，國家負責新藥的審批，省級衛(wèi)生行政部門負責移植（仿制）的審批，這是地方標準及地方批準文號的根源。原衛(wèi)生部自1987年開展地方標準升國家標準工作，歷經(jīng)10年，完成了20冊的《中藥成方制劑》部頒標準和部頒標準二部共6冊，這也是為什么大部分地方批準文號執(zhí)行國家標準的原因。1998年國家藥品監(jiān)督管理局組建后，先后頒布多項注冊法規(guī)，將二級審批改為實際上的一級審批，并著手進行地方標準藥品再評價的工作。但是即便如此，仍然有大量的地方標準存在。2001年2月28日通過了修訂后的《藥品管理法》，取消了地方標準，并于2001年12月1日開始執(zhí)行。由于時間的緊迫性，全部取消地方標準不符合國情現(xiàn)狀，因此國家局就有關(guān)藥品標準問題向國務(wù)院辦公廳申請延期執(zhí)行藥品管理法，國務(wù)院辦公廳以復函形式批準延期一年，這也就是為什么地方標準升國家標準的執(zhí)行時間為2002年12月1日的原因。上面是我在實際藥品注冊過程中就所遇到的問題談的一點學習心得，共大家參考。建議：學習藥品注冊法規(guī)首先從基本法學起，對藥品監(jiān)管法規(guī)的整個過程有一個大體上的認識，然后根據(jù)實際工作需要學習相關(guān)的衍生法規(guī)。再學習條文的同時最好能夠再了解一下立法背景。例如，對于《藥品管理法》的修訂背景及修訂過程，對《藥品管理法》各個條文的解釋，在國家局的網(wǎng)站都有，大家可以自己去看一下，了解一個條文出臺的最初背景以及最終確定下來的條文的內(nèi)容，這樣可以幫助我們更深刻的理解相關(guān)內(nèi)容。這里我再舉兩個例子：第一個，在《藥品管理法》中第四十八條第二項第二款“依照本法必須批準而未經(jīng)批準生產(chǎn)、進口，或者依照本法必須檢驗而未經(jīng)檢驗即銷售的”，在基層藥監(jiān)局實際執(zhí)法中被簡單的理解為“未經(jīng)檢驗出廠銷售的即按假藥論處”，而在相第二個，關(guān)于新藥的定義。在藥品管理法負責